2015 esmo 共識(shí)指南更新解讀

2015ESMO共識(shí)指南更新解讀黃鶴2016.1.27.聲明該資料僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用，不可復(fù)制，不可散發(fā)，不可作為臨床用藥指導(dǎo)愛必妥在中國(guó)的適應(yīng)癥為西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合用藥治療表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）、經(jīng)含伊立替康治療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌2014ESMO指南：目標(biāo)導(dǎo)向的治療策略VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;25(Suppl3):iii1–iii91組:起初不可切除的轉(zhuǎn)移性癌癥患者2組:不可切除的轉(zhuǎn)移性高腫瘤負(fù)荷或出現(xiàn)腫瘤相關(guān)癥狀的患者

3組:明確不可切除的轉(zhuǎn)移性，無(wú)癥狀性及較低侵襲性或合并癥癌癥患者轉(zhuǎn)化為可切除的癥狀控制生存時(shí)間

和QoL強(qiáng)化治療次強(qiáng)化治療0組:起初可切除的轉(zhuǎn)移性癌癥患者治愈QoL，生存質(zhì)量2015ESMO指南：改善mCRC生存的關(guān)鍵VanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableathttp://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf改善mCRC生存的關(guān)鍵提高一線治療的療效——個(gè)體化選擇最佳治療提高“治愈的機(jī)會(huì)”——轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除（和其他局部消融治療）采用“治療的延續(xù)”——在不同線數(shù)的治療中選擇最優(yōu)化的治療方案mCRC一線治療選擇中最重要的問題患者臨床上是否適合接受標(biāo)準(zhǔn)治療？

Fit/Unfit腫瘤特征患者特征患者偏好臨床表現(xiàn)腫瘤負(fù)擔(dān)腫瘤部位年齡毒性腫瘤生物學(xué)體力狀態(tài)靈活性RAS突變狀態(tài)器官功能社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素BRAF突變狀態(tài)合并癥生活質(zhì)量患者預(yù)期和偏好影響一線治療決策的重要因素2015ESMO指南建議

——基于3大考量因素制定治療目標(biāo)ClinicallyfitClinicallyunfitVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableathttp://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf2015ESMO指南治療——根據(jù)不同的治療目標(biāo)選擇方案患者的臨床分類適合目標(biāo)不適合(但可能適用)FP+/-貝伐珠單抗

減量雙聯(lián)化療，抗EGFR抗體不適合BSCNED單純手術(shù)手術(shù)伴圍手術(shù)期/術(shù)后CT轉(zhuǎn)移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進(jìn)展)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯(lián)化療+抗EGFR抗體三聯(lián)化療+貝伐珠單抗雙聯(lián)化療+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況目標(biāo)手術(shù)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進(jìn)展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停RASwtBRAFmtRASmtCT+抗EGFR抗體/貝伐珠單抗不常見參見文章CT+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2-3個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進(jìn)展二線二線mCRC一線治療選擇中最重要的問題患者的治療目標(biāo)？

必須由MDT討論決定：患者的分類，治療目標(biāo)和治療策略2015ESMO指南治療——根據(jù)不同的治療目標(biāo)選擇方案患者的臨床分類適合目標(biāo)不適合(但可能適用)FP+/-貝伐珠單抗

減量雙聯(lián)化療，抗EGFR抗體不適合BSCNED單純手術(shù)手術(shù)伴圍手術(shù)期/術(shù)后CT轉(zhuǎn)移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進(jìn)展)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯(lián)化療+抗EGFR抗體三聯(lián)化療+貝伐珠單抗雙聯(lián)化療+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況目標(biāo)手術(shù)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進(jìn)展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停RASwtBRAFmtRASmtCT+抗EGFR抗體/貝伐珠單抗不常見參見文章CT+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2-3個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進(jìn)展二線二線2015ESMO指南治療——初始可切除mCRC患者的臨床分類適合目標(biāo)不適合(但可能適用)FP+/-貝伐珠單抗

,減量雙聯(lián)化療，抗EGFR抗體不適合BSCNED單純手術(shù)手術(shù)伴圍手術(shù)期/術(shù)后CT轉(zhuǎn)移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進(jìn)展)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯(lián)化療+抗EGFR抗體三聯(lián)化療+貝伐珠單抗雙聯(lián)化療+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況目標(biāo)手術(shù)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進(jìn)展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停RASwtBRAFmtRASmtCT+抗EGFR抗體/貝伐珠單抗不常見參見文章CT+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2-3個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進(jìn)展二線二線患者的臨床分類適合目標(biāo)不適合(但可能適用)FP+/-貝伐珠單抗,減量雙聯(lián)化療，抗EGFR抗體不適合BSCNED單純手術(shù)手術(shù)伴圍手術(shù)期/術(shù)后CT轉(zhuǎn)移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進(jìn)展)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯(lián)化療+抗EGFR抗體三聯(lián)化療+貝伐珠單抗雙聯(lián)化療+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況目標(biāo)手術(shù)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進(jìn)展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停RASwtBRAFmtRASmtCT+抗EGFR抗體/貝伐珠單抗不常見參見文章CT+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2-3個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進(jìn)展二線二線2015ESMO指南治療——初始可切除mCRC可切除新輔助化療手術(shù)輔助化療手術(shù)輔助化療確定治療順序是關(guān)鍵：先新輔助化療VS先手術(shù)?圍手術(shù)期治療方案的選擇：毒性的控制VanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableathttp://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf

2015ESMO指南治療——初始可切除mCRC不做術(shù)前治療(輔助治療？)圍手術(shù)期FOLFOX術(shù)前FOLFOX(或最佳系統(tǒng)治療)？“最佳全身性”轉(zhuǎn)化治療預(yù)后信息差良優(yōu)“容易”“困難”技術(shù)可行性2015ESMO:初始可切除mCRCDArnold,etal.WCGIC2015注：術(shù)前新輔助尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)指證術(shù)后輔助有共識(shí)不推薦靶向藥物可切除mCRC的預(yù)后信息參考因素多個(gè)轉(zhuǎn)移灶最大徑≥5cm原發(fā)灶切除距離轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時(shí)間（同時(shí)性轉(zhuǎn)移為0）原發(fā)瘤淋巴結(jié)陽(yáng)性腫瘤標(biāo)記物（CEA）升高2015ESMO指南治療——以腫瘤縮小作為主要目標(biāo)患者的臨床分類適合目標(biāo)不適合(但可能適用)FP+/-貝伐珠單抗

,減量雙聯(lián)化療，抗EGFR抗體不適合BSCNED單純手術(shù)手術(shù)伴圍手術(shù)期/術(shù)后CT轉(zhuǎn)移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進(jìn)展)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯(lián)化療+抗EGFR抗體三聯(lián)化療+貝伐珠單抗雙聯(lián)化療+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況目標(biāo)手術(shù)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進(jìn)展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停RASwtBRAFmtRASmtCT+抗EGFR抗體/貝伐珠單抗不常見參見文章CT+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2-3個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進(jìn)展二線二線腫瘤縮小轉(zhuǎn)化為可切除減輕癥狀預(yù)防癥狀的出現(xiàn)ORR抗-EGFR

試驗(yàn)n治療組ORROR增加的緩解率CRYSTAL*1367FOLFIRI+西妥昔單抗FOLFIRI66%39%3.11(p<0.001)27%PRIME*2512FOLFOX+帕尼單抗FOLFOX60%47%NR(p=0.003)13%*RAS野生型（回顧性分析）?生物標(biāo)記物-未經(jīng)選擇的患者NR,未報(bào)告;ORR,總緩解率1.VanCutsemE,etal.JClinOncol2015;33:692–700;2.DouillardJ-Y,etal.EurJCancer2015;51:1231–1242;標(biāo)準(zhǔn)兩藥化療基礎(chǔ)上增加抗EGFR單抗能顯著提高RAS野生型患者的ORR1.XuJ,etal.ECC2015(AbstractNo.2117);

2.YeL-C,etal.JClinOncol2013;31:1931–1938;

3.ErbituxSmPCJune/2014

中國(guó)研究同樣證實(shí)西妥昔單抗在ORR上的巨大優(yōu)勢(shì)

CT+Cet

手術(shù)

CT+CetCT

手術(shù)

CT

RN=138主要終點(diǎn)=轉(zhuǎn)化為可切除的總計(jì)12周期CT+西妥昔單抗

(n=45)CT

(n=48)OR/HR(95%CI)

p-值ORR,%0

p=0.002R0切除率,%6

p=0.013PFS,月

2

p=0.002OS,月4

p=0.009在ITT人群中（KRAS外顯子2野生型mCRC患者），49%患者接受了mFOLFOX6治療;31%接受了FOLFIRI治療;20%接受了mFOLFOX6和FOLFIRI(一種治療方案結(jié)束后開始另一治療方案);2RAS野生型群體的上述信息未知RAS野生型(回顧性分析)貝伐珠單抗試驗(yàn)n對(duì)照的組別ORROR增加的緩解率NO16966?31401FOLFOX/XELOX+貝伐珠單抗FOLFOX/XELOX38%38%1.00

(p=0.99)0%ITACa?4376FOLFOX4/FOLFIRI+貝伐珠單抗FOLFOX4/FOLFIRI51%50%(p=0.87)1%*RAS野生型（回顧性分析）?生物標(biāo)記物-未經(jīng)選擇的患者NR,未報(bào)告;ORR,總緩解率3.SaltzLB,etal.JClinOncol2008;26:2013–2019;4.PassardiA,etal.AnnOncol2015;26:1201–1207標(biāo)準(zhǔn)兩藥化療基礎(chǔ)上增加貝伐珠單抗提高患者ORR有限試驗(yàn)n治療組ORR(%)增加的

緩解率(%)Falconeetal1244FOLFOXIRIFOLFIRI603426Souglakosetal2

283FOLFOXIRIFOLFIRI43349TRIBE3508FOLFOXIRI+BevFOLFIRI+Bev65

5312OLIVIA480FOLFOXIRI+BevFOLFIRI+Bev81

62191.FalconeA,etal.JClinOncol2007;25:1670-1676;2.SouglakosJ,etal.BrJCancer2006;94:798–805

3.LoupakisF,etal.NEnglJMed2014;371:1609–1618;4.GruenbergerT,etal.AnnOncol2015;26:702–708兩藥化療三藥化療，或者兩藥化療+貝伐珠單抗三藥化療+貝伐珠單抗能提高患者的ORR頭對(duì)頭研究：愛必妥聯(lián)合化療的ORR有優(yōu)勢(shì)1.StintzingS,etal._ESMO2014(Abstractno.LBA11).*回顧性分析p=Fisher’s確切檢驗(yàn)（雙側(cè)）；根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腫瘤緩解情況；獨(dú)立的、治療組別盲態(tài)的中心影像評(píng)估2.LenzHJ,etal.ESMO2014(Abstractno.501O),*n=319可評(píng)價(jià)緩解情況,回顧性分析KRASwt*RASwt*KRASwtRASwtP值0.0160.0030.02<0.01ORR（%）獨(dú)立未公布最終數(shù)據(jù)ETSdefinedas≥20%at6weeks,basedonindependentradiologicalreviewCetuximab+FOLFIRI(n=126)Bevacizumab+FOLFIRI(n=140)%mPFS(mo)HR,

(p-value)mOS

(mo)HR,

p-valueETS9(0.0037)38.30.520.0023NoETS31.85.820.5%mPFS(mo)HR

(p-value)mOS

(mo)HR,

p-valueETS1

(0.03)31.90.480.0001NoETS50.98.321.2ETS

(49.1%)ETS

(68.2%)ETS與更長(zhǎng)的生存顯著相關(guān)，與治療組無(wú)關(guān)CetuximabisapprovedinpatientswithRASwtmCRC.2CetuximabisnotindicatedforthetreatmentofpatientswithmCRCwhosetumorshaveRASmutationsorforwhomRAStumorstatusisunknown2;FIRE-3didnotmeetitsprimaryendpointofsignificantlyimprovingoverallresponserate(ORR)inpatientswithKRAS(exon2)wtmCRCbasedoninvestigators’read3;ThisfigurehasbeencreatedforillustrativepurposesonlyusingdatafromStintzingS,etal.ESMO2014(AbstractNo.LBA11)1.StintzingS,etal.ESMO2014(AbstractNo.LBA11),adaptedfromupdatedinformationpresentedatthemeeting:/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG

(accessedJune302015);

2.ErbituxSmPCJune/2014

3.HeinemannV,etal.LancetOncol2014;15:1065–1075FIRE-3:西妥昔單抗組達(dá)到ETS的患者多20%早FIRE-3:西妥昔單抗組患者有更深的DpR（多16.7%）*Two-sidedBravaisPearsontestCetuximab+FOLFIRI(n=157)Bevacizumab+FOLFIRI(n=173)p-valueMedianDpR48.932.2<0.0001MedianOS(95%CI)33.1(24.5–39.4)25.0(23.0–28.1)0.0056MedianPFS(95%CI)10.3(9.5–11.8)10.2(9.3–11.7)0.77

Mediantimetotumornadir:Cetuximab+FOLFIRI 15.0weeksBevacizumab+FOLFIRI 15.7weeks+20%-30%+100%-100%DpRcorrelated*significantlywithOSandPFSCetuximabisapprovedinpatientswithRASwtmCRC.2CetuximabisnotindicatedforthetreatmentofpatientswithmCRCwhosetumorshaveRASmutationsorforwhomRAStumorstatusisunknown2FIRE-3didnotmeetitsprimaryendpointofsignificantlyimprovingoverallresponserate(ORR)inpatientswithKRAS(exon2)wtmCRCbasedoninvestigators’read31.StintzingS,etal.ESMO2014(AbstractNo.LBA11),adaptedfromupdatedinformationpresentedatthemeeting:/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedJune302015);

2.ErbituxSmPCJune/2014

3.HeinemannV,etal.LancetOncol2014;15:1065–1075深2015ESMO指南推薦——以縮小腫瘤為目標(biāo)的RASwtmCRC患者推薦化療聯(lián)合抗EGFR單抗為治療首選對(duì)于潛在可切除患者……RAS野生型患者，應(yīng)采用細(xì)胞毒雙聯(lián)化療聯(lián)合EGFR抗體治療方案，對(duì)于RAS突變型，應(yīng)接受細(xì)胞毒三聯(lián)化療±貝伐珠單抗或細(xì)胞毒雙聯(lián)化療聯(lián)合貝伐珠單抗作為首選治療方案如果在第2個(gè)月進(jìn)行首次評(píng)估后有證據(jù)顯示腫瘤縮小，則應(yīng)推薦患者行潛在治愈性手術(shù)，旨在消除所有疾病征象(R0切除和/或消融策略)如果首次評(píng)估時(shí)無(wú)緩解征象，則建議更換細(xì)胞毒雙聯(lián)化療，以使切除幾率最大化VanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableathttp://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf2015ESMO指南治療——以疾病控制作為主要目標(biāo)患者的臨床分類適合目標(biāo)不適合(但可能適用)FP+/-貝伐珠單抗

,減量雙聯(lián)化療，抗EGFR抗體不適合BSCNED單純手術(shù)手術(shù)伴圍手術(shù)期/術(shù)后CT轉(zhuǎn)移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進(jìn)展)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯(lián)化療+抗EGFR抗體三聯(lián)化療+貝伐珠單抗雙聯(lián)化療+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況目標(biāo)手術(shù)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進(jìn)展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停RASwtBRAFmtRASmtCT+抗EGFR抗體/貝伐珠單抗不常見參見文章CT+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2-3個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進(jìn)展二線二線OS疾病控制安全性可靠，減少毒副作用生活質(zhì)量延長(zhǎng)OS抗EGFR單抗試驗(yàn)

n對(duì)照的組別OS,月HR延長(zhǎng)的生存期,

月CRYSTAL1*367FOLFIRI+愛必妥FOLFIRI28.420.20.69p=0.00248.2↑PRIME2*512FOLFOX+帕尼單抗FOLFOX26.020.20.78p=0.045.8↑*RAS野生型(回顧性分析)靶向藥物的出現(xiàn)，顯著提高了mCRC患者的生存貝伐珠單抗試驗(yàn)n對(duì)照的組別OS,月HR延長(zhǎng)的生存期,

月AVF21075815IFL+貝伐珠單抗IFL20.315.60.66P<0.0014.7↑NO16966?31401FOLFOX/XELOX+貝伐珠單抗FOLFOX/XELOX21.319.90.89p=0.0771.4ITACa?4376FOLFOX4/FOLFIRI+貝伐珠單抗FOLFOX4/FOLFIRI20.821.31.13p=0.317-0.5VanCutsemE,etal.JClinOncol2015;33:692–700;2.DouillardJ-Y,etal.EurJCancer2015;51:1231–1242;

3.SaltzLB,etal.JClinOncol2008;26:2013–2019;4.PassardiA,etal.AnnOncol2015;26:1201–12075.Hurwitzetal.NEJM20042015ESMO指南推薦——以疾病控制為目標(biāo)靶向藥物適用于大多數(shù)患者的一線治療，除非是存在禁忌患者應(yīng)接受化療(單藥/雙聯(lián))聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療，對(duì)于RAS野生型患者，也推薦EGFR抗體治療患者應(yīng)每2-3個(gè)月進(jìn)行一次評(píng)估。若存在疾病控制良好征象，患者應(yīng)繼續(xù)接受治療，如果2次重新評(píng)估后存在疾病控制良好征象，則應(yīng)考慮首選積極維持治療VanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableathttp://web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf抗EGFR

vs抗VEGF：頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)一線比較1.HeinemannV,etal.LancetOncol2014;15:1065–1075;

2.StintzingS,etal.ESMO2014(AbstractNo.LBA11),updatedinformationpresentedatmeeting:/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242015);

3.VenookAP,etal.ASCO2014(AbstractNo.LBA3),updatedinformationpresentedatmeeting:/content/94399?media=sl(accessedSept242015);

4.LenzH-J,etal.ESMO2014(AbstractNo.501O);updatedinformationpresentedatmeeting:/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242015);

5.SchwartzbergLS,etal.JClinOncol2014;32:2240–2247;6.ErbituxSmPCJune/2014FIRE-31,2未經(jīng)治療的KRAS(外顯子2)野生型mCRCN=592R西妥昔單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRIORR1o終點(diǎn)N=400CALGB/SWOG804053,4未經(jīng)治療的KRAS(外顯子2)野生型mCRCN=1137

(經(jīng)過(guò)試驗(yàn)改良后)西妥昔單抗

+FOLFOX/FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRIROSN=526RAS野生型西妥昔單抗獲準(zhǔn)用于RAS野生型mCRC患者的治療6；西妥昔單抗不允許用于攜帶RAS突變或RAS情況未知mCRC患者的治療6FIRE-3研究未達(dá)到其主要終點(diǎn)，即在KRAS（外顯子2）野生型患者中，顯著提高基于研究者評(píng)估的總緩解率(ORR)1CALGB/SWOG80405研究未達(dá)到其主要終點(diǎn)，即在KRAS（外顯子2）野生型mCRC患者中，與貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRI組相比，西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI能顯著延長(zhǎng)患者OS3III期PEAK5R帕尼單抗

+mFOLFOX6貝伐珠單抗+mFOLFOX6未經(jīng)治療的KRAS(外顯子2)野生型mCRCN=285PFSN=1701o終點(diǎn)RAS野生型II期Median,months95%CI―

Cet+FOLFIRI33.124.5–39.4―

Bev+FOLFIRI25.023.0–28.1Δ=8.1monthsHR0.697(0.54–0.90)

p=0.0059StintzingS,etal.2014ESMOAbstractLBA11.2.LenzHJ,etal.2014ESMOAbstract501O.31.RiveraF,etal.ECC2015(AbstractNo.2014)對(duì)于RAS野生型患者，CALGB研究的結(jié)果似乎與FIRE-3與PEAK研究不一致，如何看待這樣的差異？是否具有不同的臨床價(jià)值？RAS野生型OS抗EGFR單抗貝伐單抗?FIRE333.1m25.0m8.1mCALGB8040532.0m31.2m0.8mPEAK36.9m28.9m8.0月OS比較：頭對(duì)頭研究之間結(jié)果不一致2015年ESMO薈萃分析：與抗VEGF單抗比較，抗EGFR單抗一線治療RAS野生型mCRCOS顯著獲益KhattakMA,etal.ClinColorectalCancer2015;14:81–90RAS野生型分析*:接受抗-EGFR治療的患者中,475例患者接受了西妥昔單抗(43%)治療

，88例患者(8%)接受了帕尼單抗的治療*回顧性分析3項(xiàng)隨機(jī)研究的RAS野生型*患者的薈萃分析:1103例患者0.7511.50.5支持抗-EGFR支持抗-VEGF0.77(0.63–0.95)0.90(0.70–1.10)0.63(0.39–1.02)0.70(0.53–0.92)100.0047.1215.8737.01OSOverallp=0.016CALGB/SWOG80405PEAKFIRE-3研究HR(95%CI)%權(quán)重FIRE-3: 25.6vs33.1個(gè)月PEAK: 28.9vs41.3個(gè)月CALGB/SWOG80405:31.2vs32.0個(gè)月ESMO大會(huì)主席D.Arnold教授：FIRE-3/PEAK/80405連續(xù)三個(gè)頭對(duì)頭研究，OS的HR值均小于1，傾向于EGFR單抗，這其中一定存在故事，只是我們?cè)诓煌难芯恐锌吹降腛S差異不同。也許，F(xiàn)IRE-3將這種差異放大，而80405則對(duì)這種差異呈現(xiàn)不足，真實(shí)差異應(yīng)該兩者之間。mCRC一線治療選擇中最重要的問題應(yīng)該結(jié)合分子分型來(lái)決定最佳的全身治療方案2015ESMO指南治療——基于分子分型的個(gè)體化治療患者的臨床分類適合目標(biāo)不適合(但可能適用)FP+/-貝伐珠單抗

,減量雙聯(lián)化療，抗EGFR抗體不適合BSCNED單純手術(shù)手術(shù)伴圍手術(shù)期/術(shù)后CT轉(zhuǎn)移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進(jìn)展)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯(lián)化療+抗EGFR抗體三聯(lián)化療+貝伐珠單抗雙聯(lián)化療+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況目標(biāo)手術(shù)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進(jìn)展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停RASwtBRAFmtRASmtCT+抗EGFR抗體/貝伐珠單抗不常見參見文章CT+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2-3個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進(jìn)展二線二線2015ESMO指南治療——

抗EGFR單抗是RASwtmCRC患者一線治療的首選患者的臨床分類適合目標(biāo)不適合(但可能適用)FP+/-貝伐珠單抗

，減量雙聯(lián)化療，抗EGFR抗體不適合BSCNED單純手術(shù)手術(shù)伴圍手術(shù)期/術(shù)后CT轉(zhuǎn)移灶明顯可切除的患者疾病控制(控制進(jìn)展)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt雙聯(lián)化療+抗EGFR抗體三聯(lián)化療+貝伐珠單抗雙聯(lián)化療+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況目標(biāo)手術(shù)細(xì)胞數(shù)減少(腫瘤縮小)疾病控制疾病進(jìn)展繼續(xù)繼續(xù)維持治療或暫停RASwtBRAFmtRASmtCT+抗EGFR抗體/貝伐珠單抗不常見參見文章CT+貝伐珠單抗再評(píng)估/每2-3個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況繼續(xù)維持治療或暫停疾病進(jìn)展二線二線BRAF突變狀態(tài)療效分析：一項(xiàng)納入2530例患者的研究

BRAF突變型患者的OS更短，后續(xù)治療比例更低Seligmann,etal.ASCO20151L治療

BRAFMTvsBRAFWTOS1L治療BRAFMT患者中位OS明顯縮短；接受2L治療的BRAFMT僅有39%，而BRAFWT患者為60%OS預(yù)估時(shí)間(月)0612182430364200.250.500.751.00OS預(yù)估時(shí)間(月)03691215182400.250.500.751.00BRAFWT

BRAFMTHR=1.48

p<0.001BRAFWT

BRAFMTHR=1.17

p=0.33216.910.210.816.42L治療OSforBRAFMTvsBRAFWT低強(qiáng)度高強(qiáng)度預(yù)后差的患者應(yīng)給予最強(qiáng)的治療方案

BRAF突變型患者在一線應(yīng)給予最強(qiáng)的治療方案氟尿嘧啶類藥物+貝伐珠單抗雙藥化療

+貝伐珠單抗雙藥化療

+西妥昔單抗三藥化療（FOLFOXIRI）+貝伐珠單抗三藥化療（FOLFOXIRI）+西妥昔單抗？OPUS/CRYSTAL聯(lián)合分析：西妥昔單抗治療BRAF突變?nèi)匀挥行okemeyerC,etal.EuropeanJournalofCancer(2012)48,1466–1475BRAF突變型化療(n=38)BRAF突變型化療+西妥昔單抗(n=32)BRAF野生型化療(n=381)BRAF野生型化療+西妥昔單抗(n=349)中位PFS[95%