高血壓伴房顫防治并重

高血壓與心房顫動ARB“防”“治”并重內(nèi)容高血壓伴房顫流行病學(xué)和臨床預(yù)后ARB與高血壓伴房顫上游治療：預(yù)防房顫發(fā)生ARB與高血壓伴房顫下游治療：降低心腦血管事件Cardiovascularmedicineattheturnofthemillennium:Triumphs,concerns,andopportunitiesEugeneBraunwaldNEJMNov1997“Twonewepidemicsofcardiovasculardiseaseareemerging:heartfailureandatrialfibrillation.”心房顫動患者人數(shù)（百萬）年心房顫動的流行病學(xué)19901995200020052010201520202025203020352040204520502.082.262.442.662.943.804.784.345.165.423.335.610.016.02.012.04.010.06.08.014.015.912.1GoASetal.JAMA2001;285:2370-2375.MiyasakaYetal.Circulation2006;114:119-125.中國：房顫患病大國SinghBN.EurHeartJ.2008;10:H2-H3.USA>3,000,000patientswithNVAFTripleorquadruplenumberofpatientsfor2050WEUROPE>4,500,000patientswithNVAFCHINA>8,000,000patientswithNVAFJAPAN>1,500,000patientswithNVAF我國房顫的流行病學(xué)對中國14個省市29079人抽樣調(diào)查顯示，我國房顫患病率為0.77%，根據(jù)1990年標(biāo)準(zhǔn)人口構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)化后患病率為0.61%男性房顫總患病率高于女性(p=0.013)周自強(qiáng)等，《中華內(nèi)科雜志》

2004,43(7):491-494年齡分組(歲)房顫患病率房顫的病因

器質(zhì)性心臟病高血壓冠狀動脈疾病二尖瓣疾病心肌病先天性心臟病心包炎預(yù)激綜合征非器質(zhì)性心臟病肺病(COPD,肺炎,栓塞)

甲亢酗酒——“假日心臟綜合征”甲基黃嘌呤(茶堿,咖啡因)

全身性疾病(敗血癥,惡性腫瘤,

電解質(zhì)紊亂)

孤立性房顫約50%以上房顫患者合并高血壓1.HohnloserSH,etal.Lancet.2000;356:1789-942.CarlssonJ,etal.JAmColl

Cardiol.2003;41:1690-63.WyseDG,etal.NEnglJMed.2002;347:1825-334.VanGelderIC,etal.AmHeartJ.2006;152:420-65.OpolskiChest.2004;126;4766.RobbyN,etal.Eurheartj.2006;27:953-942

7.S.H.Hohnloseretal.NEnglJMed360;7feb122009(online)80高血壓患者(%)6040200495562.664.45171PIAFRACESTAFHOTCAFéAFFIRMpredominantAFFIRMoverallCHARMRECORDAFHeartSurveyACTIVEiATHENA51.86886.686.39063多項研究顯示

高血壓顯著增加房顫風(fēng)險

SavelievaI&CammAJ.JInternMed.

2001;250:369-372與無高血壓患者相比，高血壓患者房顫風(fēng)險顯著增加CH研究(全部房顫)CH研究(新發(fā)生房顫)Framingham研究Manitoba

隨訪研究Rotterdam/Goteborg研究房顫風(fēng)險增加比例(%)Q1:平均收縮壓84.0-122.6Q2:平均收縮壓122.7-131.3Q3:平均收縮壓131.4-140.7Q4:平均收縮壓140.7-191.7GregoryY.H.Lip.EuropeanHeartJournal.2007(28):752-759累積發(fā)生率(%/年)Q1Q2Q3Q4HR:1.8395%CI:1.22-2.74SPORTIFIII－V研究

高血壓顯著增加房顫患者腦血管事件年110510152025全因死亡心血管死亡心臟猝死卒中竇性心律心房顫動WachtellKetal.JAmColl

Cardiol2005;45:705-711.LIFE研究

房顫增加高血壓患者心腦血管事件％AF(n=98)無AF(n=4638)調(diào)整后HR隨訪4.7年全因死亡

21(21.43%)434(9.36%)3.44心血管死亡7(7.14%)195(4.20%)2.39隨訪14.3年全因死亡70(71.43%)1920(41.40%)2.33心血管死亡33(33.67%)935(20.16%)2.21Hypertension.2008;51:1552-1556

SHEP研究

房顫增加高血壓患者心血管死亡風(fēng)險

高血壓合并房顫患者心血管事件和死亡風(fēng)險危險比(n=3347)HR(95%CI)P-value總死亡1.9(1.4-2.6)＜0.001卒中1.7(0.9-3.1)0.076卒中死亡2.0(0.9-4.3)0.076心衰2.4(1.2-4.7)0.012心血管事件2.0(1.4-2.8)＜0.001心血管死亡2.3(1.5-3.4)＜0.001BeckettNS,etal.NEnglJMed2008;358.HYVET研究

房顫增加高血壓患者心腦血管死亡風(fēng)險房顫綜合防治面臨的挑戰(zhàn)如何更有效預(yù)防房顫發(fā)生？

房顫的上游治療一級預(yù)防-減少新發(fā)房顫；二級預(yù)防-減少房顫復(fù)發(fā)

如何更有效降低心腦血管事件？房顫的下游控制最大程度地降低腦卒中、心衰和死亡風(fēng)險抗心律失常藥物療效有限，致心律失常作用抗凝治療應(yīng)用比例<50％內(nèi)容高血壓伴房顫流行病學(xué)和臨床預(yù)后ARB與高血壓伴房顫上游治療：預(yù)防房顫發(fā)生ARB與高血壓伴房顫下游治療：降低心腦血管事件對房顫藥物治療的思考傳統(tǒng)治療在基礎(chǔ)疾病如高血壓/心衰/冠心病引起房顫時才開始治療，房顫一旦發(fā)生就會形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致更嚴(yán)重的臨床后果基礎(chǔ)疾病發(fā)生之前的炎癥和纖維化使心房結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,可能是作用于離子通道的抗心律失常藥物治療難以維持竇性節(jié)律的原因房顫治療的新觀點：上游治療一級預(yù)防－減少新發(fā)房顫二級預(yù)防－減少房顫復(fù)發(fā)MarcelleDSmit,et

al.ExpertRev.Cardiovasc.Ther.2009;7(7):763-778所用藥物可能機(jī)制ARB/ACEI高血壓、心衰、直接影響(抗肝纖維化，抗心律失常?)醛固酮拮抗劑高血壓、心衰、直接影響(抗肝纖維化，抗心律失常?)他汀類冠心病、全身動脈粥樣硬化直接影響(抗炎，抗氧化)皮質(zhì)類固醇抗炎作用魚油降脂、直接抗心律失常作用β-阻滯劑降低血壓，心衰，心梗、直接抗心律失常作用上游治療旨在控制高危因素

預(yù)防房顫發(fā)生SavelievaI&CammAJ.Clin

Cardiol.Inpress

高血壓左心室肥厚

左心房增大心房顫動腦卒中心衰

早期干預(yù)策略心房心動過速自律系統(tǒng)的影響氧化應(yīng)激高血壓老年心衰冠心病炎癥瓣膜疾病心房電生理重構(gòu)遺傳因素腎素-血管緊張素系統(tǒng)其它心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)房顫異位興奮點單一折返環(huán)路多叢折返環(huán)路觸發(fā)因素心房牽張收縮自律系統(tǒng)其它心房重構(gòu)是房顫發(fā)病的重要環(huán)節(jié)1.SavelievaI&CammAJ.JInternMed.2001;250:369-3722.JuliaKoebe,et

al.Europace(2008)10,433–4373.S.-I.Yamagishi,et

al.Horm

MetabRes.2008;40:640–6444.MadsD.M.Engelmann,et

al.EurHeartJ.2005;26:2083-2092高血壓左室舒張壓房顫左房壓過高左房增大：出現(xiàn)折返病理基礎(chǔ)左房及肺靜脈擴(kuò)張：電生理重構(gòu)(受牽張的活化離子通道開放發(fā)生改變)觸發(fā)心房活動交感興奮性過高：Ca2+釋放RAS過度激活炎癥、纖維化心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)Audris

Aidrius.CurrentPharmaceuticalDesign.2007;13:2545-2555高血壓導(dǎo)致房顫的發(fā)病機(jī)理醛固酮ACE緩激肽心房伸展AngII

蛋白激酶

成纖維細(xì)胞增殖膠原蛋白聚集肥厚凋亡傳導(dǎo)阻滯房顫Ca2+

超載AERP縮短電重構(gòu)延遲去極化自律增強(qiáng)心房擴(kuò)張SavelievaI&Camm,etal.AJ.Europace.2004;5Suppl1:S5-19RAS介導(dǎo)心房重構(gòu)引起房顫強(qiáng)效降壓和降低左房負(fù)荷

是控制房顫的關(guān)鍵IntHeart2009;50:445-456IntHeart2009;50:445-456血壓控制不佳P<0.05P<0.05*BeforeAfter 154±15 138±7 90±12 83±7理想血壓控制P<0.05240220200180160140120100806040200BeforeP<0.05*After 156±20 119±10 89±11 68±7mmHgComparisonofthesystolic()anddiastolic()bloodpressuresbetweentheIdeal-BPCandPoor-BPCcategoriesinstudy2(seethetext).Thevaluesarepresentedasthemean±SE.Aftertheantihypertensivetherapy(*).ThesystolicanddiastolicBPswere119±10mmHgand68±7mmHgincategoryIdeal-BPC.Whereastheywere138±7mmHgand83±7mmHgincategoryPoor-BPC(P<0.05inbothsystolicanddiastolicBPs).Respectively.兩組血壓控制水平比較IntHeart2009;50:445-456Comparisonofthemeanleftatrialdiameter(LAD)onechocar-diographybetweenbothcategories.Thevaluesarepresentedasthemean±SE.TheLADwas39±4mmincategoryIdeal-BPCwhereasitwas43±7mmincategoryPoor-BPC(P<0.05).P<0.05理想血壓控制血壓控制不佳39±443±76050403020100mm強(qiáng)化降壓顯著降低左房直徑左房直徑Comparisonofthe2-yeartimecourseoftheEvent-FR.ThedeclivityoftheEvent-FRcurvewasweakestincategoryIdeal-BPC,withanEvent-FRatthe2-yearfollow-upof83%.Ontheotherhand,theEvent-FRcurvewassteepestincategoryPoor-BPC,withanEvent-FRatthe2-yearfollow-upof23%(P<0.05versuscategoryIdeal-BPC).*P<0.05versusPoorBPC83%*23%03691215182124M1009080706050403020100理想血壓控制血壓控制不佳%房顫未發(fā)作患者比例強(qiáng)化降壓顯著降低房顫發(fā)作比例LIFE研究

逆轉(zhuǎn)左房擴(kuò)大和左室肥厚可預(yù)防新發(fā)房顫Hypertension2007;49;311-316;ARB預(yù)防房顫患者

的心房電重構(gòu)ControlARBAERP(%)A12011010090800306012018030RTime(min)InfusionPacing*****BAERP(%)InfusionTime(min)Pacing12011010090800306030RAngIIARB預(yù)防房顫患者

的心房電重構(gòu)Circulation.2000;101:2612-2617研究治療n/N對照n/NRR(95%CI，隨機(jī))比重%RR(95%CI)ARB

Madrid9/79

22/754.30.39[0.19,0.79]

ValHeFT

116/2209173/220011.80.67[0.53,0.84]Cham

179/2769216/2749

12.50.82[0.68,1.00]

LIFE179/4417

252/438712.60.71[0.59,0.85]合計(95%CI)483/9474663/941141.30.71[0.60,0.84]異質(zhì)性卡方檢驗值為5.25自由度=3p=0.15區(qū)組內(nèi)總效應(yīng)z=-4.12p=0.00004總計(95%CI)1517/270892002/29220100.00.72[0.60,0.85]異質(zhì)卡方檢驗值為48.50自由度=10p<0.00001總效應(yīng)z=-3.74p=0.0002

.1.21510ARB有效對照組有效薈萃分析:ARB顯著降低房顫發(fā)生風(fēng)險JAmColl

Cardiol.2005;45:1832-9UseofIrbesartantoMaintainSinusRhythminPatientsWithLong-LastingPersistentAtrialFibrillation:AProspectiveandRandomizedStudyCirculation2002;106;331-336長期持續(xù)性房顫患者使用厄貝沙坦可有效維持竇性節(jié)律安博維顯著增加

房顫未復(fù)發(fā)患者比例MadridAH,et

al.Circulation.

2002;106;331-336房顫未復(fù)發(fā)患者比例(%)胺碘酮+安博維(N=79)胺碘酮(N=75)兩組比較P=0.007隨訪時間(天)安博維有效逆轉(zhuǎn)左房前后徑的增加CAO

daojun,et

al.JCentsouthuniv(Med

Sci)2008;33(9):0871-04左房前后徑(mm)P<0.05N=43N=44LVMI下降比例(%)安博維氨氯地平

P<0.0001左室質(zhì)量指數(shù)變化(N=30)(N=30)GaudioC,etal.JCardiovasc

Pharmacol.2003;42:622-628安博維有效逆轉(zhuǎn)左室肥厚IK1(KCNJ2/Kir2.1)IKACh(CACNA1C/α1cCACNB1/β1)ICaLIKsIKrIKurItoINaIK1IKACH

IkurIkrIks坎地沙坦氯沙坦E3174厄貝沙坦安博維有效抑制鉀通道

ARB對不同鉀離子通道的多樣化作用2007ESH/ESC高血壓指南：高血壓伴房顫是ARB的強(qiáng)適應(yīng)證之一ARB適用范圍共8種心衰心梗后糖尿病腎病蛋白尿/微量蛋白尿左室肥大

房顫代謝綜合征

ACEI導(dǎo)致咳嗽內(nèi)容高血壓伴房顫流行病學(xué)和臨床預(yù)后ARB與高血壓伴房顫上游治療：預(yù)防房顫發(fā)生ARB與高血壓伴房顫下游治療：降低心腦血管事件大量證據(jù)表明ARB和ACEI有以下作用一級預(yù)防(新發(fā)房顫)高血壓伴充血性心力衰竭或高心血管風(fēng)險患者二級預(yù)防(房顫復(fù)發(fā))陣發(fā)性房顫、心臟電復(fù)律、導(dǎo)管消融后尚無研究評估ARB或ACEI對心腦血管事件和死亡風(fēng)險的療效，ACTIVE-I研究填補(bǔ)這一缺憾ARB/ACEI治療

高血壓伴房顫的研究現(xiàn)狀氯吡格雷和厄貝沙坦

預(yù)防心房顫動患者心血管事件研究

ACTIVE-I研究目的目的評估厄貝沙坦與安慰劑相比，降低心腦血管事件和死亡風(fēng)險的作用TheACTIVEInvestigators.

AHJ.2006;151(6):1187-93ACTIVE-I是一個房顫下游的治療研究

高血壓心房顫動卒中、心梗、心血管死亡ACTIVEI厄貝沙坦或安慰劑(n=9024)ACTIVEW氯吡格雷+ASA或OAC(n=6507)

ACTIVE研究計劃:3項試驗有記錄的AF+1危險因素:年齡75,高血壓,既往卒中/TIA,LVEF<45,PAD,年齡55-74+CAD或糖尿病有OAC的禁忌癥或不愿使用ACTIVEA氯吡格雷+ASA或ASA(n=7554)無ACTIVEI的排除標(biāo)準(zhǔn)部分析因設(shè)計ACTIVE-I入選標(biāo)準(zhǔn)

TheACTIVEInvestigators.

AHJ.2006;151(6):1187-93房顫:持續(xù)性、陣發(fā)性或永久性合并心血管高危因素（至少有以下一項）年齡≥75歲原發(fā)性高血壓腦卒中史、一過性腦缺血發(fā)作史、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)血栓左心室收縮功能異常伴左室射血分?jǐn)?shù)<45%外周血管疾病(外周動脈血運(yùn)重建史，截肢或間歇性跛行且踝臂收縮壓比值<0.9)55-74歲且有以下任一項需要藥物治療的糖尿病或心梗史或冠心病史41符合研究的標(biāo)準(zhǔn)入選：所有符合ACTIVEW或

ACTIVEA標(biāo)準(zhǔn)的患者收縮壓≥

110mmHg排除：已經(jīng)使用血管緊張素受體拮抗劑，強(qiáng)制適應(yīng)癥或既往不能耐受主要終點：首次出現(xiàn)卒中、心梗或心血管死亡首次出現(xiàn)卒中、心梗、心血管死亡或心衰住院ACTIVE-I研究結(jié)果9016例血壓獲得控制的房顫患者，厄貝沙坦與安慰劑相比降低卒中、心?；蛐难芩劳鲋饕獜?fù)合終點無顯著性差異降低心衰住院風(fēng)險達(dá)14%(P=0.018)降低卒中、TIA和非CNS栓塞復(fù)合終點達(dá)13%(P=0.024)降低心腦血管事件復(fù)發(fā)達(dá)11%(P=0.016)因心血管病住院次數(shù)(P=0.003)和天數(shù)減少(P<0.001)患者對厄貝沙坦耐受良好,與安慰劑相似TheACTIVESteeringCommittee.ESChotlineIII問題與討論(一)

◆

在ACTIVE-I研究中，主要終點未達(dá)到預(yù)期結(jié)果的原因是什么？

盡管主要終點中的心力衰竭事件顯著減少，但是主要終點中的重要組成部分卒中和心肌梗死沒有減少，稀釋了總的結(jié)果主要終點的組成

卒中

3802.14112.30.920.80-1.050.213

心梗1430.81350.71.050.83-1.330.675

心血管死亡6663.66463.51.020.92-1.140.674

心衰住院4822.75513.20.860.76-0.980.018厄貝沙坦(n=4518)n%/年安慰劑（n=4498)n%/年危險比95%CIP值問題與討論(二)

◆為什么卒中發(fā)生沒有減少？心房顫動患者發(fā)生的卒中，大部分(2/3以上)是由于心房內(nèi)血栓脫落導(dǎo)致的腦栓塞，不同于與高血壓有密切關(guān)系的其它類型卒中而且，ACTIVE-I的患者處在充分抗凝/抗血小板和良好血壓控制和RAS阻斷治療情況下01234累積危險比HR=0.72P=0.000020.00.050.100.15安慰劑+阿斯匹林氯吡格雷+阿斯匹林年ACTIVEA結(jié)果

TheACTIVEInvestigators.NEnglJMed2009;360:2066-78降低卒中ACTIVEW結(jié)果

累積危險比RR=1.40P=0.00012.39%/年1.40%/年氯吡格雷+阿司匹林TheACTIVEInvestigators.Lancet2006;367:1903–12年降低卒中房顫患者卒中發(fā)生與血壓水平00.51.01.52.02.53.03.54.0100110120130140150160平均收縮壓(mmHg)事件發(fā)生率(%/年)SPORTIFIII/V：高血壓與卒中及栓塞事件發(fā)生風(fēng)險LipGYetal.EurHeartJ.2007Mar;28(6):752-9.基線

收縮壓

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