腫瘤分子靶向治療進(jìn)展

腫瘤分子靶向治療進(jìn)展第一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一腫瘤內(nèi)科治療的新時(shí)代

化學(xué)治療靶向治療細(xì)胞毒性攻擊分子靶向性調(diào)節(jié)糾正病理過程劑量限制性最佳的生物效應(yīng)最大耐受量

第二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一

有趣的現(xiàn)象和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論不謀而合和腫瘤是慢性可控制性疾病的理念不謀而合第三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一中醫(yī)有：辯證論治，同病異治，異病同治。分子靶向：辯的不是虛實(shí)寒熱，而是基因突變，受體，關(guān)鍵酶。

同病異治：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

C225，AVASTIN

異病同治：慢性髓性白血病CML

胃腸間質(zhì)細(xì)胞瘤GIST

伊馬替尼Gleevec第四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一慢性病的治療目的

1良好的生活質(zhì)量

2長期存活分子靶向治療的兩大特點(diǎn)

1有效且非細(xì)胞毒性

2靶向性地調(diào)控糾正病理生理過程第五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一分子靶向藥物研究開發(fā)

與臨床迅速發(fā)展單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)多靶點(diǎn)到多通路新靶點(diǎn)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)原有靶向藥物擴(kuò)大適應(yīng)癥研究第六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一分類?信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)-小分子物質(zhì)抗腫瘤單克隆抗體抗腫瘤血管新生藥物第七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一部分分子靶向藥物進(jìn)展-----舉例優(yōu)勢(shì)人群的篩選愛必妥擴(kuò)大臨床適應(yīng)癥

赫賽汀維持治療的典范美羅華

第八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一

使用愛必妥如何篩選優(yōu)勢(shì)人群第九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一西妥昔單抗（cetuximab，愛必妥）

愛必妥在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的兩項(xiàng)研究CRYSTAL

III期臨床研究OPUS研究第十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一CRYSTAL

III期臨床研究:研究設(shè)計(jì)分層分析:

地區(qū)ECOG評(píng)分入組人群:隨機(jī)入組(n=1217)安全性分析(n=1202)ITT人群(n=1198)FOLFIRIIrinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)ERBITUX+FOLFIRIERBITUX(IV400mg/m2onday1,then250mg/m2weekly)

+irinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)

REGFR-expressingmCRCVanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000)第十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一CRYSTAL研究KRAS基因表達(dá)可評(píng)估人群587例患者進(jìn)行KRAS表達(dá)狀態(tài)檢測(cè)540(45%)例患者:KRAS檢測(cè)可評(píng)估348(64.4%)KRAS野生型192(35.6%)KRAS突變型GroupA:105(54.7%)GroupB:87(45.3%)1198例患者(ITT)GroupA:172(49.4%)GroupB:176(50.6%)FOLFIRIERBITUX+FOLFIRIVanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)第十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一CRYSTAL

III期研究：研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFS時(shí)間(盲法獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn)客觀有效率ORR(獨(dú)立評(píng)估)疾病控制DCR(CR+PR+SD)總生存OS生活質(zhì)量(EORTCQLQ-C30)安全性VanCutsemE,etal.ECCO2007(AbstractNo.3001)第十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820CRYSTAL研究主要終點(diǎn):PFS(ITT人群)PFSestimateVanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000)PFStime(months)1-yearPFSrate:

23%vs34%FOLFIRI(n=599)ERBITUX+FOLFIRI(n=599)PFSITT:HR=0.85;p=0.048mPFSERBITUX+FOLFIRI:8.9monthsmPFSFOLFIRI:8.0months第十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)的有效率評(píng)估結(jié)果

OutcomeFOLFIRI

(n=599)

(%)ERBITUX

+FOLFIRI

(n=599)

(%)CRPRSDPD0.338.446.79.00.546.437.48.8ORR

[95%CI]38.7

[34.8–42.8]46.9

[42.9–51.0]DCR85.484.3VanCutsemE,etal.ECCO2007(AbstractNo.3001)39%47%有效率(%)p=0.0038aaCochran–Mantel–Haenszeltest第十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一CRYSTAL研究KRAS表達(dá)狀態(tài)和療效的相關(guān)性

次要終點(diǎn):有效率p=0.0025aFOLFIRIERBITUX

+FOLFIRIaCochran-Mantel-Haenszel(CMH)testKRAS野生型(n=348)KRAS突變型(n=192)p=0.46aFOLFIRIERBITUX

+FOLFIRIVanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)第十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一CRYSTAL研究KRAS表達(dá)和治療結(jié)果的相關(guān)性:

常見的3/4度毒副反應(yīng)KRAS野生型KRAS突變型不良事件,%FOLFIRI

(n=176)

ERBITUX+FOLFIRI(n=173)

FOLFIRI

(n=87)

ERBITUX+FOLFIRI(n=105)

任何中性粒細(xì)胞減少50.616.578.025.455.223.072.421.9–粒缺性發(fā)熱腹瀉0.69.10.617.3012.63.813.3嘔吐2.84.66.92.9乏力4.52.32.39.5痤瘡樣皮疹a016.2017.1輸液相關(guān)性反應(yīng)01.703.8aTherewasnograde4acne-likerashVanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)第十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一結(jié)論:CRYSTAL研究在FOLFIRI的基礎(chǔ)上聯(lián)合ERBITUX的治療可以顯著延長患者的PFS(HR=0.85;p=0.048)愛必妥＋FOLFIRI對(duì)于KRAS基因表達(dá)野生型的患者獲益更顯著:PFS(HR=0.68;p=0.017)有效率59%vs43%(p=0.0025)KRAS表達(dá)野生型和突變型的患者在3/4度毒副反應(yīng)發(fā)生率相似第十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一OPUS:研究設(shè)計(jì)PrimaryendpointOverallconfirmedresponserate

(asassessedbyindependentreview)SecondaryendpointsPFStimeOStimeRateofcurativesurgeryformetastasesSafetyERBITUX+FOLFOX4a400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksFOLFOX4aOxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksEGFR-detectablemCRCRStratificationby:

ECOGPS0/1,2BokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)aTreatmentuntilprogression,symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicity第十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一OPUS研究:KRAS可評(píng)估人群233(69%)subjects:KRAS可評(píng)估患者134(58%)KRAS野生型99(42%)KRAS突變型GroupA:52(53%)GroupB:47(47%)337subjects(ITT)GroupA:61(46%)GroupB:73(54%)FOLFOXERBITUX+FOLFOXBokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)第二十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一KRAS野生型:n=134(58%)p=0.011OPUS研究:KRAS基因表達(dá)狀態(tài)對(duì)有效率的影響B(tài)okemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)3761第二十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一OPUS研究:常見的3/4度不良事件KRAS野生型KRAS突變型不良事件,%FOLFOX

(n=73)ERBITUX

+FOLFOX

(n=61)FOLFOX

(n=47)ERBITUX

+FOLFOX

(n=52)任何

中性粒細(xì)胞減少

–

粒缺性發(fā)熱63.0

32.91.483.6

41.0078.7

44.74.367.3

25.00腹瀉5.511.512.85.8外周感覺性神經(jīng)病變8.2

4.9

2.1

3.8

痤瘡樣皮疹a014.8011.5輸液相關(guān)性反應(yīng)0

1.4

0

7.7

aTherewasnograde4acne-likerashBokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)第二十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一愛必妥在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療總結(jié)KRAS基因的表達(dá)狀態(tài)可以做為愛必妥治療的療效預(yù)測(cè)因子；愛必妥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的化療方案對(duì)于一線治療的KRAS野生型結(jié)直腸癌患者能顯著提高有效率同時(shí)降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)；愛必妥聯(lián)合化療一線治療KRAS野生型的結(jié)直腸癌患者安全性良好。第二十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一KRAS與C-225EGFR單抗（CetuximabPanituzumab）僅對(duì)KRAS正常者有效。歐洲醫(yī)學(xué)會(huì)已禁止KRASmutation患者使用。所有CRC患者使用EGFR單抗前均應(yīng)先檢測(cè)KRAS狀態(tài)。第二十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一赫賽汀迅速擴(kuò)大臨床適應(yīng)癥第二十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一赫賽汀已成為HER2陽性乳腺癌的基礎(chǔ)治療1stlineHO648gM77001USOncologyBCIRG007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous

PhaseIIstudiesMBCProgressionHERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerousPhaseIIstudiesNeoEBCHER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2

EBC,earlybreastcancer;MBC,metastaticbreastcancer第二十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一>13,000患者入組的赫賽汀四大輔助臨床研究Piccart-Gebhartetal2005

Romondetal2005;Slamonetal2006NCCTGN9831(USA)HERA(ex-USA)BCIRG006(global)NSABPB-31(USA)IHC/FISH(n=5,090)Observation1year2yearsIHC/FISH(n=3,505)1year1yearFISH

(n=3,222)1year1yearIHC/FISH(n=2,030)1yearDocetaxelDocetaxel+carboplatinDoxorubicin+cyclophosphamideHerceptinStandardCTxPaclitaxelIHC,immunohistochemistry

FISH,fluorescenceinsituhybridisationCTx,chemotherapy第二十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一赫賽汀可減少三分之一的死亡風(fēng)險(xiǎn)012B-31/N9831ACPH

3HERACTxH1year2Medianfollow-up,yearsOverallsurvivalbenefitBCIRG006ACDH3BCIRG006DCarboH3Favours

HerceptinFavoursno

HerceptinHRSlamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007H,Herceptin;AC,doxorubicin,cyclophosphamide

P,paclitaxel;D,docetaxel;Carbo,carboplatin

HR,hazardratioSizeofsquarerepresentssamplesize;horizontalbarsindicate95%confidenceintervals第二十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一無論腫瘤大小，赫賽汀均顯示DFS獲益Slamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007>2-5cmBCIRG006>2-5cm>5cm0.00.52.51.01.52.00-2cmN9831/B-310-2cm>5cmACDH<2cmDCarboH<2cm≥2cm≥2cmFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRHERADFS,disease-freesurvival第二十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一無論淋巴結(jié)情況，赫賽汀均顯示DFS獲益N,node1-3+nodesFavoursHerceptinFavoursnoHerceptin0.00.52.51.01.52.01-3+nodes≥4+nodesNotassessedN9831/B-31N-4-9+nodes>10+nodesDCarboHN-N+N+BCIRG006N-ACDHN-HERAHRSlamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007第三十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一無論年齡大小，赫賽汀均顯示DFS獲益35-49years0.00.52.51.01.52.0HERA<35years50-59years≥60yearsN9831/B-31<40years≥60years40-49years50-59yearsFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRPerezetal2007;Smithetal2007第三十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一Slamonetal2006

Rastogietal2007

Suteretal2007

Perezetal2008赫賽汀輔助治療的心臟安全性aDatanotcomparableduetodifferentassessmentcriteria

CHF,congestiveheartfailure;cum,cumulativeincidence

LVEF,leftventricularejectionfraction;NR,notreported3.0NRNR18.08.6Asymptomatic

LVEFdecline,%aH1yearACPHACPHACDHDCarboHArmHERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG0061,6789475701,0681,056nSevereCHF,%0.63.8cum(5yr)3.3cum(3yr)1.90.4Cardiacdeath,n00000第三十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一aPatientsintheHER2-negativecohortreceivedsamescheduleofchemotherapybutnoHerceptin;epirubicin/cyclophosphamide,90/600mg/m2;docetaxel,100mg/m2

or75

mg/m2ifgivenwithXeloda;Herceptin,6mg/kg;Xeloda,1000mg/m2bidd1-14GeparQuattro研究:赫賽汀+化療的新輔助治療a

Epirubicin+cyclophosphamideq3wx4+Herceptinq3wx4手術(shù)赫賽汀每三周一次直到滿52周多西紫杉醇q3wx4+赫賽汀q3wx4多西紫杉醇q3wx4+希羅達(dá)d1-14

q3wx4+赫賽汀q3wx4希羅達(dá)d1-14q3wx4+赫賽汀q3wx4多西紫杉醇q3wx4+赫賽汀q3wx4Untchetal2008第三十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一在GeparQuattro試驗(yàn)中赫賽汀新輔助治療HER2陽性組pCR率顯著改善Untchetal2008pCR(%)45.5%20.6%N=452N=1057第三十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一赫賽汀輔助/新輔助治療復(fù)發(fā)后繼續(xù)赫賽汀治療:RHEA研究*Switchtoq3watinvestigator’sdiscretionafter6months赫賽汀4/2mg/kg

直至疾病進(jìn)展*赫賽汀直至疾病進(jìn)展*

+多西紫杉醇(100mg/m2q3wx6)

或紫杉醇(175mg/m2q3wx6;

或

75mg/m2qwx18)赫賽汀輔助/新輔助>10月+無復(fù)發(fā)時(shí)間>12月(n=80)R第三十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一中期結(jié)果顯示再使用赫賽汀治療依然有效PD(n=1)PR(n=5)SD(n=6)Belletal2007Interimanalysis(n=12);earlystoppingrulesurpassedPD,progressivedisease

PR,partialresponse;SD,stabledisease非隨機(jī)分組的非盲的試驗(yàn)（分成兩組：赫賽汀或赫賽汀+紫杉類n=80）既往接受赫賽汀輔助治療的HER2陽性MBC患者終報(bào)告將于2010年公布第三十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一同一靶點(diǎn)不同位點(diǎn):赫賽汀與帕妥珠單抗與HER2受體的細(xì)胞外Ⅳ區(qū)結(jié)合，二聚體的形成不涉及Ⅳ區(qū)有效的ADCC作用抑制HER2介導(dǎo)的信號(hào)傳遞抑制HER2胞外端脫落形成

p95抑制HER2介導(dǎo)的血管生成Hubbard2005帕妥珠單抗HER2受體胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)結(jié)合，抑制二聚體的形成可抑制HER2低表達(dá)腫瘤生長有效抑制HER2/HER2和HER2/HER3介導(dǎo)的信號(hào)傳遞

赫賽汀第三十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一PrimaryobjectivesSafetyandefficacy(responserate+stabilisationofdisease=CBR)Stage1(n=24)

赫賽汀+

帕妥珠單抗Stage2(n=66)StoptrialNoYesSimon-type2-stagedesignStage3(n=27a)

帕妥珠單抗DocumentedprogressionHerceptin+pertuzumaboralternativetherapyFollowingcompletionofrecruitmentintoStage2Baselgaetal2007aHerceptin:4mg/kgloadingdose2mg/kgqwor8mg/kgloadingdose6mg/kgq3w

Pertuzumab:840mgloadingdose420mgq3wIDSMB,InternationalDataandSafetyMonitoringBoardBO17929II期研究：帕妥珠單抗聯(lián)合赫賽汀治療HER2陽性赫賽汀治療進(jìn)展的患者≥2responsesor

1response+12SD

or13SDSafetyevaluation

forIDSMBResponserequired

第三十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一赫賽汀+帕妥珠單抗對(duì)進(jìn)展后的患者仍然臨床獲益良好Gelmonetal2008ResponseCRPRORRSDfor6months(≥Cycle8)CBRPDMedianPFSn(%)

n=665(7.6)11(16.7)16(24.2)17(25.8)33(50.0)33(50.0)24weeks第三十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一赫賽汀+帕妥珠單抗的耐受性良好Patients(%)Adverseevents,allgradesAdverseevents,grades3/4Gelmonetal2008第四十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一維持治療的典范美羅華第四十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一淋巴瘤治療現(xiàn)狀

免疫化療提高了治療效果努力進(jìn)一步提高患者緩解及生存情況維持治療為達(dá)到上述目的的主要途徑之一第四十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一美羅華維持治療的基礎(chǔ)CD20抗原的穩(wěn)定表達(dá)美羅華半衰期長，維持能使B細(xì)胞保持清除水平對(duì)美羅華的急性/累積毒性可耐受維持開始：誘導(dǎo)后半年內(nèi)開始維持方案：EORTC20981，ECOG1496，SAKK35/98

各種維持方案均有效維持中斷：粒細(xì)胞＜0.5×109/LG-CSF至粒細(xì)胞恢復(fù)重新開始第四十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一美羅華維持治療可以保持B細(xì)胞清除水平GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23

第四十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一EORTC20981研究:方案

CHOP±R后美羅華維持治療復(fù)發(fā)FL復(fù)發(fā)FLCHOP每21天1療程，最多6個(gè)療程美羅華+CHOP每21天1療程，最多6個(gè)療程隨機(jī)化觀察美羅華維持*美羅華*375mg/m2

每3個(gè)月1次持續(xù)2年或直至復(fù)發(fā)CR

PR

vanOers

al.Blood2006;108:3295–301第四十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一EORTC20981研究:中位PFS

CHOP±R后美羅華維持治療復(fù)發(fā)FL無進(jìn)展生存時(shí)間延長36月

Probability1.00.80.60.40.20年觀察

中位:14.9月美羅華維持

中位:51.5月

vanOers

al.Blood2006;108:3295–301012345p<0.0001第四十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一EORTC20981研究:OS

CHOP±R后美羅華維持治療復(fù)發(fā)FL0102030405060708090100美羅華維持3年85.1%觀察

3年77.1%p=0.011年0123456vanOers

al.Blood2006;108:3295–301Probability第四十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一EORTC20981研究

中位PFS:根據(jù)誘導(dǎo)治療分組分析p<0.00011.00.80.60.40.20CHOP誘導(dǎo)治療年

012345中位PFS:42.2月中位PFS11.6月ProbabilityR-CHOP誘導(dǎo)治療年中位PFS:23.0月中位PFS:51.8月

0123451.00.80.60.40.20Probability觀察美羅華維持

vanOers

al.Blood2006;108:3295–301p=0.004第四十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一EORTC20981研究:不良事件

CHOP±R后美羅華維持治療復(fù)發(fā)FL

vanOers

al.Blood2006;108:3295–301第四十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一EORTC20981研究:小結(jié)

CHOP±R后美羅華維持治療復(fù)發(fā)FL美羅華維持治療顯著延長PFS、總生存時(shí)間無論誘導(dǎo)治療獲得CR/PR，或誘導(dǎo)治療采用化療/免疫化療，美羅華維持治療均顯示明顯優(yōu)勢(shì)美羅華維持治療不會(huì)導(dǎo)致不良事件的增加歐盟依據(jù)此試驗(yàn)，批準(zhǔn)美羅華維持治療復(fù)發(fā)