膽汁淤積診斷與治療黃志華

嬰兒膽汁淤積性肝病的診斷與治療華中科技大學同濟醫(yī)院附屬同濟醫(yī)學院兒科學系黃志華當前第1頁\共有68頁\編于星期六\10點內(nèi)容提要嬰兒膽汁淤積的定義及病因分析肝內(nèi)膽汁淤積性肝病與膽道閉鎖的鑒別診斷低γ-GT膽汁淤積性肝病的診斷與鑒別診斷高γ-GT膽汁淤積性肝病的診斷與鑒別診斷治療小結當前第2頁\共有68頁\編于星期六\10點嬰兒膽汁淤積的定義一歲以內(nèi)包括新生兒期出現(xiàn)黃疸總膽紅素<85umol/L（5mg/dl）結合膽紅素>17umol/L（1mg/dl）總膽紅素>85umol/L

結合膽紅素>20%當前第3頁\共有68頁\編于星期六\10點嬰兒膽汁淤積性肝病發(fā)生于嬰兒期（包括新生兒期）由多種病因引起，如遺傳性、代謝性、感染性等具膽汁淤積和肝病兩部分臨床特征膽汁淤積：黃疸高直接膽紅素血癥糞便顏色變淺而尿色加深部分患兒伴瘙癢當前第4頁\共有68頁\編于星期六\10點

肝病征象：肝臟增大或/伴肝臟質(zhì)地改變

sALT和/或sAST值增高按疾病的發(fā)生和發(fā)展分為肝細胞源性：先有肝細胞損傷，繼而膽汁淤積，如PFIC。膽管性：先發(fā)生膽汁淤積，繼而發(fā)生肝病，如肝外膽道閉鎖。當前第5頁\共有68頁\編于星期六\10點嬰兒膽汁淤積性肝病

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院2003年7月至2011年7月8年間1028例嬰兒膽汁淤積性肝病病因分析。

1028例嬰兒膽汁淤積黃疸肝病，其中膽道結構異常占36%，由肝內(nèi)疾病引起占64%。當前第6頁\共有68頁\編于星期六\10點病因分析

診斷例數(shù)百分比結構或結構異常395

膽道閉鎖36835.79

膽總管囊腫222.1

膽總管自發(fā)破裂30.29Corolidisease20.19感染性25824.12Cytomegalovirus22822.17Bacterial242.33

梅毒60.058當前第7頁\共有68頁\編于星期六\10點

診斷例數(shù)百分比代謝性262.52

肝糖原累積癥60.058

酪氨酸血癥90.87

尼曼匹克病30.29Citrin缺陷NICCD80.77當前第8頁\共有68頁\編于星期六\10點

診斷例數(shù)百分比遺傳性8Alagille綜合征20.09PFICⅠ30.29PFICⅡ30.29中毒性27

藥物中毒30.29TPN相關性膽汁淤積242.33當前第9頁\共有68頁\編于星期六\10點

診斷例數(shù)百分比免疫性川崎病30.29特發(fā)性31217.92其他10

肝門處淋巴結腫大壓迫膽總管60.058

組織細胞增生癥40.38當前第10頁\共有68頁\編于星期六\10點內(nèi)容提要嬰兒膽汁淤積的定義及病因分析肝內(nèi)膽汁淤積性肝病與膽道閉鎖的鑒別診斷低γ-GT膽汁淤積性肝病的診斷與鑒別診斷高γ-GT膽汁淤積性肝病的診斷與鑒別診斷治療小結當前第11頁\共有68頁\編于星期六\10點肝內(nèi)膽汁淤積性肝病與膽道閉鎖

的鑒別診斷兩者鑒別診斷困難，具有以下共同特征：均可發(fā)生在新生兒期或嬰兒期高直接膽紅素血癥肝臟腫大和/或質(zhì)地改變sALT升高糞便顏色淺黃或白色當前第12頁\共有68頁\編于星期六\10點華中科技大學同濟醫(yī)院一周內(nèi)

鑒別診斷方法

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院自1987年以來建立了一周內(nèi)對IHS與EHBA兩者鑒別診斷方法，對600多名患兒進行應用，確診率為98%。當前第13頁\共有68頁\編于星期六\10點IHS與EHBA鑒別診斷七天檢查方案第1天病史、體檢、觀察記錄糞便顏色第2天①血生化檢查總膽紅素，一分鐘膽紅素、SALT、γ-GT、5′-NT、總膽汁酸、血糖、凝血酶原時間、血氣、血氨檢查

②TORCH血清學抗體檢查、尿CMV快速培養(yǎng)

③尿有機酸分析

④肝膽B(tài)超檢查

⑤嬰兒十二指腸引流術有膽汁除外EHB，無膽汁持續(xù)引流第3天分析化驗十二指腸液持續(xù)引流、核素肝膽顯像、血生化結果。第4天無膽汁十二指腸液引流持續(xù)引流、肝膽MRCP檢查第5天十二指腸液無膽汁、核素肝膽檢查腸道無顯像、B超無膽囊或膽囊收縮率﹤35%，MRCP肝總管、膽總管及左右肝管無顯像和小兒外科討論確定手術時間。第6天再次重新評價上述檢查結果，完善術前各項準備第7天手術探查，肝臟病理學檢查當前第14頁\共有68頁\編于星期六\10點嬰兒膽汁淤積診斷步驟高結合膽紅素血癥病史、體格檢查、糞便顏色、肝功能檢查、凝血酶原、尿分析膽總管擴張膽總管囊腫肝膽超聲檢查膽管無擴張肝門纖維塊正常膽囊、小膽囊、膽囊缺如結石、囊腫、狹窄外科治療動態(tài)十二指腸液引流膽汁成分檢查十二指腸液顏色觀察黃色膽汁生化檢查膽汁酸磷脂缺如降低正常PFIC1PFIC2PFIC3除外膽道閉鎖淺黃色白色核素肝膽顯像MRCPERCP無腸道顯像無膽總管、膽囊膽道閉鎖？肝活檢膽管缺如

Alagille綜合癥膽汁酸缺陷，a1-AT缺乏，其他內(nèi)科治療

肝細胞巨大細胞形成小葉結構紊亂，炎細胞浸潤

感染性、遺傳性疾病、其他

膽管增生、膽栓、門脈纖維化膽道閉鎖外科治療和/或和/或或腸道顯像膽道成像膽道成像當前第15頁\共有68頁\編于星期六\10點動態(tài)持續(xù)十二指腸液檢查嬰兒膽汁淤積十二指腸液膽汁檢查動態(tài)：對于無膽汁者治療后多次檢查持續(xù)：放置24～48～72h顏色觀察膽汁總膽紅素膽汁總膽汁酸膽汁γ-GT當前第16頁\共有68頁\編于星期六\10點當前第17頁\共有68頁\編于星期六\10點當前第18頁\共有68頁\編于星期六\10點當前第19頁\共有68頁\編于星期六\10點當前第20頁\共有68頁\編于星期六\10點當前第21頁\共有68頁\編于星期六\10點當前第22頁\共有68頁\編于星期六\10點

肝組織病理學檢查黃疸嬰兒高直接膽紅素血癥肝臟腫大質(zhì)地異常糞便顏色淺黃白色膽道閉鎖嬰兒肝炎肝組織病理學小葉結構排列不整齊肝細胞壞死巨大細胞形成門脈炎癥膽汁淤積肝內(nèi)膽小管增生管內(nèi)膽栓肝細胞及毛細膽管內(nèi)膽汁淤積少量巨大細胞形成門脈區(qū)大量纖維組織膽管病變當前第23頁\共有68頁\編于星期六\10點肝組織病理學檢查鑒別淤膽型嬰兒

肝炎與膽道閉鎖膽道閉鎖n=32嬰兒肝炎n=16（手術或尸檢診斷）（肝穿刺或手術活檢）病理表現(xiàn)肝臟巨大細胞樣變?nèi)∪~性中央小葉性局灶性膽汁淤積細胞內(nèi)細胞內(nèi)和膽管內(nèi)肝細胞壞死匯管區(qū)纖維化伴炎性細胞浸潤膽管增生16(50.0)6(18.7)10(31.3)11(34.4)21(65.6)28(87.5)30(93.8)30(93.8)4(25.0)11(68.8)1(6.3)6(37.5)10(62.5)16(100)2(12.5)3(18.8)吳薇，黃志華，董永綏，等。臨床兒科雜志，2009，27（10）：912~915當前第24頁\共有68頁\編于星期六\10點內(nèi)容提要嬰兒膽汁淤積的定義及病因分析肝內(nèi)膽汁淤積性肝病與膽道閉鎖的鑒別診斷低γ-GT膽汁淤積性肝病的診斷與鑒別診斷高γ-GT膽汁淤積性肝病的診斷與鑒別診斷治療小結當前第25頁\共有68頁\編于星期六\10點低γ-GT肝內(nèi)膽汁淤積性肝病診斷與鑒別診斷不同年齡兒童正常γ-GT值AgeMean（U/L）Range（U/L）

0-1m710-1511-2m480-1142-4m330-814-7m170-347m-2y110-242-5y111-205-10y123-2210-15y（f）123-2010-15y（m）133-24當前第26頁\共有68頁\編于星期六\10點低γ-GT肝內(nèi)膽汁淤積癥進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥1型

PFIC1：ATP8B1基因缺陷進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥2型

PFIC2：ABCB11基因缺陷良性復發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥

BRIC：ATP8B1基因缺陷膽汁酸合成缺陷

3β-羥基△5-C27類固醇脫氫酶（3-HSD）缺陷△4-3氧固醇-5β還原酶缺陷當前第27頁\共有68頁\編于星期六\10點進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥定義一組常染色體隱性遺傳性疾病肝細胞源性膽汁淤積新生兒或嬰兒期發(fā)病嬰兒期至青春期因肝功能衰竭而死亡當前第28頁\共有68頁\編于星期六\10點占兒童膽汁淤積的10%～15%占肝移植患者10%～15%其中PFIC1和PFIC2占2/3PFIC3占1/3發(fā)病率為1/5000～1/10000當前第29頁\共有68頁\編于星期六\10點

家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥分型PFIC1=Progressfamilialintrahepaticcholestasistype1=Bylerdisease=FIC1(ATP8B1)deficiencyBenignrecurrentintrahepaticcholestasis(BRIC)PFIC2=Progressfamilialintrahepaticcholestasistype2=Bylersyndrome=BSEPdeficiencyPFIC3=Progressfamilialintrahepaticcholestasistype3=MDR3deficiency當前第30頁\共有68頁\編于星期六\10點PFIC:Types,relatedgenes,andtransportdefects.DiseaseGeneTransportdefectPFIC1PFIC2PFIC3ATP8B118q21-22ABCB112q24ABCB47q21BAPCFIC1PtypeATPaseBAPCBSEPMDR3Hepatocyte

CanaliculusAminophospholipidsPhosphatidylserinePhosphatidylethanolamineBA:bileacid;PC:phosphatidylcholine.當前第31頁\共有68頁\編于星期六\10點PFIC臨床特征膽汁淤積PFIC1在出生后數(shù)個月之內(nèi)出現(xiàn)

PFIC2在出生后數(shù)個月之內(nèi)出現(xiàn)

PFIC3患兒1/3在出生后1年內(nèi)發(fā)生、兒童或成人期瘙癢黃疸肝脾腫大門脈高壓、肝功能衰竭當前第32頁\共有68頁\編于星期六\10點實驗室檢查PFIC1、PFIC2γ-GT正常PFIC3γ-GT升高膽固醇濃度正常膽汁酸濃度升高當前第33頁\共有68頁\編于星期六\10點生化和膽汁檢查

FIC1DeficiencyBSEPDeficiencyMDR3DeficiencyEarliestonsetofjaundicebirth（birth-9months）birth（birth-6months）1month（1month-20years）Earliestprogressiontocirrhosis3years6months5months

（2－7years）（6months－10years）（5months－20years）Extrahepaticsymptomsdiarrhea,pancreatitis,NoneNonehearingloss,pneumoniaCholelithiasisNoYesYesBiochemicaltests,serumGGTNormal/LowNormal/LowHighALTelevatedfivetimesnormalvaluesfivetimesnormalvaluesCholesterolOcc.elevatedFreq.elevatedNormalBileacidHighHighHighLipoproteinXPresentPresentAbsentAlbuminLowUsuallynormalNormalBiochemicaltests,bileBileacidLowLowNormalPhospholipidNormalNormalLowRaffaellaA.Morotti,M.D.,FrederickJ.Suchy,M.D.,andMargretS.Magid,M.D.ProgressivefamilialintrahepaticcholestasisPFIC)type1,2,and3:areviewoftheliverpathologyfindings.SEMINARSINLIVERDISEASE,2011,31(1):3-10.當前第34頁\共有68頁\編于星期六\10點肝組織學檢查FIC1DeficiencyBSEPDeficiencyMDR3DeficiencyPortalfindingsDuctpaucityWithdiseaseprogression?YesNoDuctularproliferation/reactionNoYes（late）YesPortalinflammationYes（late）Yes（late）YesCholestasisHepatocellular,diffuseYesYesYesCanalicularYesYesYesDuctularNoNoRareFibrosisLobular(before1y)NoYesNoPortalNotatpresentationYes,notalwaysatpresentationYes,atpresentationInterportalBridging(before1y)NoYesNoCirrhosis(before1y)NoYesNoLobularfindingsSmallhepatocytesYesNoNoGiantcell“hepatitis”NoYesNoHepatocellularnecrosisNoYes,focalNoLobularinflammationNoYes/NoNoRaffaellaA.Morotti,M.D.,FrederickJ.Suchy,M.D.,andMargretS.Magid,M.D.ProgressivefamilialintrahepaticcholestasisPFIC)type1,2,and3:areviewoftheliverpathologyfindings.SEMINARSINLIVERDISEASE,2011,31(1):3-10.當前第35頁\共有68頁\編于星期六\10點膽汁酸代謝障礙3β-羥基△5-C27類固醇脫氫酶（3-HSD）缺陷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Endoplasmicretriculum嚴重新生兒肝炎血清γ-GT正常血清總膽汁酸低無瘙癢，大便白色△4-3氧固醇5β還原酶缺陷細胞漿Cytoplasm嚴重膽汁淤積血清總膽紅素增加Coagulopathy凝血病24，25-Dihydroxy-cholanoiccleavageenzyme內(nèi)質(zhì)網(wǎng)巨大細胞性肝炎正常γ-GT血清膽固醇升高肝大，ALP升高血清膽汁酸濃度降低C27羥基酶缺陷Mitochondria當前第36頁\共有68頁\編于星期六\10點特征膽汁酸代謝障礙PFIC1andPFIC2

發(fā)病年齡發(fā)病較晚﹤1歲預后好PFIC2多在1年后死亡肝臟肝脾腫大肝脾腫大瘙癢無嚴重生長發(fā)育輕度障礙嚴重障礙黃疸有/無中度/嚴重

sALT升高升高

sγGT一般正常正常血清膽固醇正常正常膽汁酸無初級膽汁酸有初級膽汁酸治療膽汁酸膽汁引流、肝移植PFIC1,PFIC2與膽汁酸代謝障礙的鑒別診斷當前第37頁\共有68頁\編于星期六\10點

進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥的診斷與鑒別診斷PFIC1PFIC2PFIC3遺傳方式

常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳染色體部位

缺陷基因

蛋白部位基因功能18q21-222q247q21ATP8B1/FIC1ABCB11/BSEPABCB4/MDR3FIC1BSEPMDR3肝細胞、結腸、小腸胰腺：膜的頂端肝細胞毛細膽管膜肝細胞毛細膽管膜ATP依賴氨基磷脂轉運ATP依賴膽汁酸轉運ATP依賴磷脂酰膽堿轉運臨床特征

進行性膽汁淤積、腹瀉膽汁性腹瀉、生長遲緩嚴重瘙癢進行性膽汁淤積、巨大細胞肝炎、生長遲緩、瘙癢繼發(fā)膽汁淤積、門脈高壓、輕微瘙癢、膽管膽囊結石組織學特征

電鏡：肝細胞和膽小管膽汁淤積、膽小管周外質(zhì)顯著增生，微絨毛腫脹，膽小管內(nèi)充滿了非晶形粗顆粒物質(zhì)新生兒巨大細胞性肝炎、非晶形毛細膽管膽汁膽管增生、門脈周纖維化、膽汁性肝硬化生化特征

血清r-GT正常、血清膽汁酸增高、膽汁中膽汁酸降低血清r-GT正常、血清膽汁酸增高、膽汁中膽汁酸降低血清r-GT增高、膽汁中磷脂酰膽堿降低或缺如、血清低密度脂蛋白缺乏、膽汁中膽汁酸濃度正常治療

膽汁引流肝移植膽汁引流肝移植UDCA肝移植當前第38頁\共有68頁\編于星期六\10點病例介紹血清低γ-GT膽汁淤積癥的臨床病例黃陳雨欣，女，6個月

出生后3天出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，伴皮膚瘙癢，持續(xù)6個月肝右肋下3.5cm，質(zhì)中硬，脾肋下未及大便淺黃色，尿深黃實驗室檢查（見表1）當前第39頁\共有68頁\編于星期六\10點當前第40頁\共有68頁\編于星期六\10點當前第41頁\共有68頁\編于星期六\10點當前第42頁\共有68頁\編于星期六\10點當前第43頁\共有68頁\編于星期六\10點當前第44頁\共有68頁\編于星期六\10點血生化監(jiān)測表1

日期皮膚瘙癢TBDBBileSaltsCHOALTASTGGTALP

黃染（umol/L）（mmol/L）(IU/L)(U/L)

程度

25/7重++437.7245.2293.6—379321—15/8重++126.3793.35390—296424—25/8重++378.3189.7399.7—3010112—13/9重++222.2187.5141.15.72225320331

當前第45頁\共有68頁\編于星期六\10點影像學檢查：肝膽超聲檢查：肝臟切面形態(tài)正常，實質(zhì)光點分布不均勻，肝內(nèi)未見局限性異?；芈?，門靜脈主干內(nèi)徑0.5cm，膽囊切面內(nèi)徑5.0×1.7cm，內(nèi)未見異?；芈暎蝺?nèi)外膽管無擴張，肝外膽管內(nèi)徑約0.17cm。血氨基酸分析：血漿中組氨酸濃度高于正常，除異亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸濃度低于正常外，其他氨基酸濃度在正常范圍內(nèi)。尿有機酸氣相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用（GC/MS）檢查：除尿中有中等乳酸外，未檢出異常氨基酸代謝底物。當前第46頁\共有68頁\編于星期六\10點肝臟病理檢查：鏡下見肝細胞廣泛輕中度水樣變，部分肝細胞內(nèi)膽汁淤積，匯管區(qū)纖維組織輕度增生，少許慢性炎細胞浸潤。肝臟超微電鏡檢查：肝細胞廣泛腫脹，胞漿內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，線粒體結構模糊，糖原含量不同輕度增加，部分肝細胞胞漿內(nèi)可見數(shù)量不等的淤膽性色素顆粒，毛細膽管未見明顯擴張和淤膽，除枯否細胞散在分布外，其他炎性細胞少見。當前第47頁\共有68頁\編于星期六\10點基因檢測

ATP8B1基因熱點突變所在區(qū)域第2、3、4、7、10、12、13、15、16、17、18、19、22、23、25號外顯子及其鄰近序列檢查未見異常突變。

ABCB11基因突變所在區(qū)域第2、4、6～15、19、21～28號外顯子及其鄰近序列檢測：患兒ABCB11基因第13號外顯子存在1331T>C雜合突變導致氨基酸V444A?；純涸摶蚱渌稽c未見異常變異。患兒父親該位點為TT野生型，患兒母親該位點為CC純合突變型。當前第48頁\共有68頁\編于星期六\10點當前第49頁\共有68頁\編于星期六\10點內(nèi)容提要嬰兒膽汁淤積的定義及病因分析肝內(nèi)膽汁淤積性肝病與膽道閉鎖的鑒別診斷低γ-GT膽汁淤積性肝病的診斷與鑒別診斷高γ-GT膽汁淤積性肝病的診斷與鑒別診斷治療小結當前第50頁\共有68頁\編于星期六\10點高r-GT膽汁淤積性肝病進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥3型Alagille綜合征膽道閉鎖硬化性膽管炎α1－抗胰蛋白酶缺乏癥囊性纖維變其他：感染性中毒性代謝性當前第51頁\共有68頁\編于星期六\10點病例分析血清高γ

-GT膽汁淤積癥的臨床病例患兒，女，3個月20天。因“皮膚、鞏膜黃疸3個月，肝臟腫大”入院第一胎，第一產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生體重3.2kg，出生后一直母乳喂養(yǎng)。面部無畸形，耳有抓痕樣皮損，全身皮膚鞏膜中度黃。心界不大，心音有力，胸骨左緣第3肋間可聞及Ⅱ/6級收舒期雜音。

肝右鎖骨中線肋下4cm，質(zhì)中，脾未及。當前第52頁\共有68頁\編于星期六\10點血生化監(jiān)測表動態(tài)2

入院總蛋白白蛋白TBDB膽固醇TBAALTASTGGT5’NT

天數(shù)

（g/L）（umol/L)（mmol/L）(umol/L)(U/L)

（IU/L）

275.244.2146.6118.510.216076140

80262.8

1066.240.210987.6-

--72111692-3074.963.7134113.49.81180.3712396201866.3

4567.343.9183.0151.911.2198.555159103836.8

當前第53頁\共有68頁\編于星期六\10點肝膽超聲檢查：肝臟切面形態(tài)正常，實質(zhì)光點分布尚均勻肝內(nèi)未見局限性異?；芈?，門靜脈主干內(nèi)徑0.5cm，膽囊切面大小1.7×0.7cm，餐后膽囊切面大小1.7×0.6cm。肝膽MRCP檢查：肝臟增大，形態(tài)正常，肝內(nèi)可見膽管，膽囊較正常略小，約6×14mm，肝外膽管部分可見，脾臟增大。診斷意見：先天性膽道閉鎖不除外，請結合臨床診斷。當前第54頁\共有68頁\編于星期六\10點動態(tài)持續(xù)十二指腸液24h檢查：無膽汁成分。

99mEHIDA肝膽顯像檢查：肝攝取功能和排泄功能受損，腸道無放射性物質(zhì)。肝臟病理檢查：七八個匯管區(qū)內(nèi)未見膽管，其余匯管區(qū)雖有小膽管和膽管上皮變性。匯管區(qū)輕-中度纖維化散在慢性炎性細胞浸潤。當前第55頁\共有68頁\編于星期六\10點肝臟電子顯微鏡檢查：大部分肝細胞形態(tài)結構基本正常，細胞內(nèi)可見多少不等的膽色素顆粒沉淀物，肝巨噬細胞內(nèi)也可見膽色素顆粒。肝細胞間隙變寬，無膠原纖維增生。毛細膽管擴張膽管上皮微絨毛減少或缺失，膽管外膜增厚，部分管腔內(nèi)可見膽汁淤積。當前第56頁\共有68頁\編于星期六\10點基因檢測檢測內(nèi)容：JAG1基因熱點突變