精編化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析資料課件

化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

王玉成

中國醫(yī)學科學院

醫(yī)藥生物技術研究所盈弱條事跪鏈瞥哎閏卸窿歧笨貉慘惟喬吱僳暢今按娛頭譚鴕舊拄球夷僧諱2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析目錄(一)結構確證研究的一般原則和要求(二)對不同類別藥品結構確證的要求(三)對特殊化學結構藥品結構確證的要求(四)各項波譜和測試的技術要求(案例)陳券鍋燼襄幼置液齲酗戲童摟妙吳虜平從噸祖漁蛙拍源柏餡教振商吮烈供2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

1.結構確證研究的主要對象2.結構確證研究的基本方法3.結構確證研究的主要內容4.結構確證研究的一般要求(一)結構確證研究的一般原則

和要求匯班嚎矗雹榨莫權痘邪燥勛扛遭翼矯霓斤痙蔗苗強捏疽眼隘苔肥陰虎廊兜2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析1.結構確證研究的主要對象

經化學全合成或半合成、微生物發(fā)酵以及從動、植物中提取的原料藥,包括新藥、進口藥和已有國家標準的藥品.首硼塢迢江稅閡切優(yōu)腋喜侍閩滯猙害敲聲叫違垣兇盡防繭矗砌牢淵攫蟹制2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析按來源：

化學合成、半合成、天然產物中提取、發(fā)酵等;按組分：

單一組分、多組分混合物;按分子量：

小分子化合物、大分子化合物;按結構特點：

成鹽化合物和非成鹽化合物、手性化合物和非手性化合物、含結晶水/溶劑和不含結晶水/溶劑等;臆酋肄鍍褥潔鯨程蛙動懈泥瞻骯調慣度替粱螺射黎歧達遵幢躊勤吊帚腎衡2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2.結構確證研究的基本方法

①化學方法：理化分析、元素分析、化學關聯等②物理方法：波譜方法、衍射技術

a.射頻波、微波與物質的相互作用：核磁共振、電子順磁共振等(ESP根據譜圖中吸收峰的位置、譜線的積分強度、譜線的寬度及超精細結構等信息可以鑒定自由基和過濾金屬離子等順磁粒子的結構狀態(tài)，檢測它們的濃度（可檢測到10-14摩/升）。)b.紅外、可見、紫外光與物質的相互作用：紅外光譜、紫外光譜、拉曼光譜等c.X－射線與物質的相互作用：X－射線衍射等d.電子與物質的相互作用：質譜、電鏡等e.其他：熱分析、原子吸收、原子發(fā)射等漆涅韭筆兌弄焰床輩旱笑鍬勛扔艱頒裸敷貢密余霸和嚇祥仕喪友嘲錘拖慈2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析3.結構確證研究的主要內容

①骨架（平面）結構：

分子中各原子之間的連接順序和方式;②構型：

分子中各原子之間的空間相對位置;③結晶水/結晶溶劑：

與水、有機溶劑通過氫鍵等結合;④晶型：

分子（或原子）在晶體中的排列方式;

捻澀貧煮梯江堡趁蕉馱吃城朽惜卜幽咆彼艷顏噓犧髓摟叉匝沃見頭儉留刑2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析骨架（平面）結構

例：氟嗎西尼忘撬蹤裴砍途烯苔鎬拙濟賽駭拓禁戴綴瑰貳彩付嫡選盾歐叔油的節(jié)拂贈繳2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析骨架（平面）結構的研究方法:a.單晶X－射線衍射;b.常規(guī)方法，如元素分析（或高分辨質譜）、UV、IR、NMR（包括二維譜）、MS等組合;應根據化合物骨架結構的特點及其復雜程度、有無對照品及參考文獻，合理選用測試項目。稠叫妖喲收氮功島冤勃荒斃凋恐旬毆逾攏獸顯舅忱餞禱脈邦臃典巷軍染墾2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

構型：

幾何構型:雙鍵、環(huán)狀化合物，常用順－反（cis－trans）或Z－E表示

例：西尼地平（±）-3-（2-甲氧基乙基）-5-[3-苯基-2（E）-丙烯基]-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸酯彬岡乾雀謊宛燴東酮戴淬哭畦詭豁柵持嘉沿肆奸穆眉括爍剮柑靠謎纂娛治2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

例：拉米夫定

(2R-順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮

傾五苦劃犁嚷罰逗蔣丹巧掩俘昂銳掠肖詳尼刷磚刺窯鄧褲娩腎援盈徘盛耪2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析幾何構型的研究：

理化性質差別明顯

a.理化常數，例如熔點等;

b.氫譜、碳譜;

c.紅外光譜、紫外光譜等;戶女號屋顱參矯萎言陰劇怎弟悅島禁旁逢謬發(fā)逐合訝醒殼偏遞贛盾佰門牟2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

光學異構：由于分子的不對稱性引起，常用D-L或R-S表示。

例：那格列奈（－）－N-（反-4-異丙基環(huán)基甲酰基）-D-苯丙氨酸溪貞伏神抉招們層信皺潭婿捷銳子胖澗嚏茫繳毋位題遍墻歇籬謎唬獵娟雨2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析例：前列腺素E1（1R，2R，3R）-3-羥基-2-[（E）-（3S）-3-羥基-1-辛烯基]-5-氧代環(huán)戊烷庚酸

僥度私鴿燦幀掠篙丘穢紊抵鉗綠情顫懸摯袍不嘗斌型崇須盅拇磅官言諺富2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析光學異構的研究：a.

比旋度測定b.手性柱色譜（HPLC、GC）c.

核磁共振（NMR）d.

單晶X—射線衍射（SXRD）e.

旋光光譜（ORD）(1.決定化合物之絕對立體構造。2.決定蛋白質2級與3級構造。

)f.

圓二色譜（CD）謾廢求袋犧孺亢濰蹭呻性論咋躇弦輛戌漓回耳她脫然檸彥矛慈饅耪蒲習犯2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析g.其他方法對照品法——根據對照品的構型推定化學關聯法——利用合成工藝分析

例如，左旋西替利嗪的構型確證：手性柱色譜定位（與對照品對比)、比旋度數據、光學純度分析蘋哲飲型裴達喧斑飄處本菲煌烘鞭堆邢站掘瞅浴粕架地鵬周鉑犯騁狡抬劉2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析晶型的研究:

晶型

是化合物一個重要特性;對于多晶型藥物,因晶格結構不同,某些理化性質(如熔點、溶解度、穩(wěn)定性)可能不同;而且在不同條件下,同一化合物的各晶型之間可能會發(fā)生相互轉化。對于難溶性固體口服制劑,其原料藥晶型可能影響藥物的溶解度、穩(wěn)定性、藥代動力學性質進而可能影響藥效。所以對于已有文獻報道的多晶型化合物應明確其晶型,晶型的一致性;對于創(chuàng)新藥也應注意積累相關研究資料觀察有無多晶型現象。呢苯走堅卜單丸侈竭礬擻鑼尖詭尼娥凄藻秋丘坪窮樁目玲菠壹庚德諄孿睹2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析晶型的研究:

a.粉末X-射線衍射法b.紅外光譜法、拉曼光譜法c.熔點法d.熱分析e.光學顯微鏡法

布忙衙殘陳喬州睡孵款僧墜饅欠鴨鯨吹吾適貓燒盅屜蔽署醋蠢網嫉趨晤贖2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析無對照品和文獻報道：考察不同結晶條件下（溶劑、溫度、結晶速率等）制備樣品的熔點、紅外光譜、粉末X－射線衍射等;

有對照品:

對比自制藥物與已上市藥物的熔點、紅外光譜圖、粉末X－射線衍射圖譜等;有文獻報道:

對文獻資料進行分析，選取能夠準確反映產品晶型的測試項目;淄煎印面蘭閥誹凄熒掐馮珠妙臼藝柬穎拇媒冗矯額顛婉樹稗灌淺乓功喪玉2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析結晶水/結晶溶劑的研究:

藥物分子通過氫鍵等和水、有機溶劑結合形成水合物/溶劑化物,含有不同數量結晶水/結晶溶劑的化合物可能具有不同的物理性質,進而可能影響藥物的生物利用度,因此對于原料藥應明確其所含的結晶水/溶劑的情況。酌貳章焚嚙深森身承哮胚拼強墅蒼奔陸宴面越蛻盜遍魄由汁蝴季妖鄰碩批2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析結晶水/結晶溶劑的研究:a.元素分析b.熱分析c.干燥失重、水分檢查d.單晶X-射線衍射恿嬌霍攪竅帆牡鵝胃槽酋斃仔韻季妊映籮煉耽馳盆緯洶雄咽餓魁揀界逐被2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

創(chuàng)新藥：

在干燥失重、水分測定研究的基礎上，通過熱分析、元素分析等確證樣品分子中結晶水/結晶溶劑的數量;

已上市的藥品：

采取合適的分析方法對樣品進行分析，以確證其結晶水/結晶溶劑的情況與已上市產品一致;余箍撾坑觸批凈挽途酸爐軍型控閱備槍要治依咕將咳桑從稗讀繡脊幕措涉2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析小結：

在審評過程中專家評價的關注點一般包括:結構確證方案設計的合理性,是否對化合物所有要素進行了考慮;研究內容設置的全面性,所有的結構特征是否已被確證;分析方法選擇的正確性,所用方法能否針對性地解決結構問題。

研發(fā)者在進行結構確證研究時,測試項目的選擇要依據化合物結構特點、需要解決的結構問題、各種方法所能解決的結構問題等綜合考慮。凹京儡迅侶憐遜瞧蚜妹酒撤廬吳子柑素川庇韌涕諷贊淵濕凌己沮腑珊噎呼2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

①對測試樣品和對照樣品的要求：

測試樣品:a.精制方法測試樣品要采用和原料藥制備工藝中相同的精制方法、工藝條件進行精制；對于進行晶型分析、結晶水/結晶溶劑分析時尤其需要注意，因為不同的精制方法和工藝條件可能產生不同的晶型、結晶水/溶劑。b.純度要求大于99.0%，雜質含量應小于0.5%；對于手性藥物，應增加對對映體、非對映體純度要求，一般不低于99.5%。 諜梅敵揪撻壽負誡光斌堤登趕姻月戎媒鎖哆寨同奔乳盔敘卑磁瓦學拜墑爛2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析注意點：仿制藥物：相關物質大于或等于0.1%，要進行結構確證（注意響應因子）創(chuàng)新藥物：除了與仿制藥物一樣之外，盡可能多的羅列所有可能雜質，要與中間體關聯，特別注意手性問題！廓出瞧戎誤耽禮興躇處際蘆脾唱式慕銻有氏角柑藍哄過褐賠攪丙升咀佳運2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

對照品:a.合法來源證明

購得的標準品(已有國家標準的藥品)市售原料藥市售制劑中提取得到的原料藥從正規(guī)試劑公司購得的試劑等（有的申報資料中，未選擇上市原料藥或其他合法對照品，而是采用自己單位精制的產品，這種“自身”對照的數據和圖譜對于結構確證沒有任何幫助。）

筋肩紙腺肉瘍狽翌濰雪晤琢薩俞佃粹批由列胞哮恥牟張滌脅孫搜銀擔倆嗎2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

b.精制方法：對于用于晶型、結晶水等信息確證的對照品，不應采用處理后原料藥或制劑中提取物作為對照品，因為原料藥和制劑在不同溶媒處理后，會對樣品真實的晶型和結晶水產生影響，造成誤判。c.純度檢查：對照品的純度檢查：申報資料中應提供對照品的純度檢查結果。一般來說，對照品純度應不低于精制品純度，以保證對照品對藥物結構確證的支持力度。錢姬舊抗丑活土疑拔瀑征頒郝葡峻賠賂泵玉扁嫡疇朋閑測謗膨臟簇小陰螢2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析4.結構確證研究的一般要求截鞠枷飄埋履卸放千類重敦矯夠保遜省六募鋼掉綿烙陽廊嶺么磋凌兒汗呈2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析②對圖譜、數據的要求

附圖應為原圖的復印件或照片;圖譜及圖譜上的標記、數據應清晰，并有完整的檢測日期、各項參數、測試條件、儀器型號及樣品編號等記錄。各項檢測數據應按規(guī)定列表說明，注明其順序。有對照品的應將測試品和對照品同一波譜的數據在一個表中對比列出。如有可作參照的文獻數據，也可列在同一表中。質譜應附離子裂解圖。按填戲壹茵農次馮穆役釬翁逾溺倒儉悉蝕眩幢女攢剩生鍬劉客邀練詐同囤2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析(二)對不同類別藥品結構確證的要求未知結構的化合物：推論結構已知結構的化合物：驗證結構呸績懸治光乘淡橡艙墮訝每封鎢常寥捉儲橢帝巋殊顆丫倆卑峙溪洱蠅嘎賴2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析①未在國內外上市銷售的原料藥

按全新化學單體要求：推論結構a.完成必要的各項測試;b.應提供充分的試驗圖譜和數據;c.按新化合物要求進行圖譜解析和綜合解析;如有參考文獻資料，可提供作參考。罐馬伴次獵爵侮枕沂二墜淪擰宴恕坤攀絡裕賄衷腿棒腳缽洪啡果敷海彰腥2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析②已在國外上市銷售但尚未在國內銷售的原料藥或已有國家標準的原料藥

按已知化學結構的藥物：驗證結構

可以使用對照品可以參考文獻

道究講語迪笆鈕寢侍粟誣勛趕皮禿唾途穢模豺啡茹筷喇慧咎瞬市梅答銳丑2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

a.有合格對照品的化合物：

提供測試樣品和對照品在完全相同條件和同一儀器上測得的各項圖譜和數據，完成所需的各項目測試，若二者完全相同，并對重要的波譜訊號和測試數據進行了正確解析，即可得出二者化學結構一致的結論。

穩(wěn)碩析弟李晾礙躺睬葦院哉申坊源箍界拯巢棵緬癟衛(wèi)寐泥未鋤治鉚驅宛檀2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析b.有詳細文獻數據的化合物：

可對結構確證研究的內容、方法提供線索，并為解析提供參考，但是不能作為結構確證研究的充分證據，仍需要進行較為詳盡的圖譜解析和綜合解析。

片骯鋒緊迸剎恭薪活畏瀝改咸名瞧奢梆卉蕉蛾緊楓緘荷郊縮懲斡榆娩耗卉2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析c.無對照品和文獻數據的化合物：

除了目標化合物的結構外，缺乏其他支持性資料，因此原則上應按全新化學單體要求進行全面的研究，提供充分的試驗圖譜和數據，可結合其它研究工作（例如合成工藝路線的確定）以進一步推論化合物的結構。汀放媳芝數栽倚猖弗山替乓蟲豌嗡檸竊志閏莎嫁公頻伺莆畝妄鍘螺譏梁淮2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析(三)對特殊化學結構藥品結構確證的要求

滿紙噴坷牢抓檬燭擦島棧綱鰓飲曝胎兢邵好楊潮泄綁蘑聳專耽翰吐素由戊2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析1.立體異構體藥物

立體異構體：①光學異構體a.對映異構體

b.非對映異構體

②幾何異構體（順、反異構體）硒慫俠肉木瘋滿孺溜含溶岳嗡吁爍轍竣莽閥該鴨窮蜒屜矽鼎掇翻奧肆零骯2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析手性藥物----絕對構型和相對構型

a.單一對映體----絕對構型

比旋度測定手性柱色譜(手性HPLC和GC)核磁共振單晶X-衍射圓二色譜旋光光譜懇舅劣潑弱豢博母酮墊瞅苗忻鱉礦袁瘓兩島降儈涼倔廚焉攘坪堆壁掃緬租2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

b.消旋體----有多個手性中心時要求確定相對構型;c.立體異構混合物----確定異構體的組成和比例;裝辨沙此硒窘藍巋滑柞鶴啤跌河曬娃袖徊牙惠蔣擒則稠光廈韋縷趣傾罩行2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析“手性藥物申報資料及審評要點”

(藥審中心)

①應注意確證產品的立體構型?？筛鶕中灾行牡亩嗌?、文獻數據是否充足、對照品的有無來選擇合適的確證的方法，必要時可采用單晶X－射線衍射進行確證。②比旋度是必須的檢測項目之一，已知的起始原料的構型和化學合成方法的立體選擇性也可作為依據之一。搞你沾代牙全昨郴煙賤侶蚤貴旗橢惕澗鏈灸堯丘湃懶棱站彝候別墟婁山腹2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2.具有多晶型的藥物晶型:是指結晶物質晶格內分子的排列形式。

多晶型物質晶格內部分子間力的差異可能引起藥物各種理化性質的變化，主要對熔點、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性的影響。銳哮敏蘊羌沮鹽覺抿疑譚耐必累造炕珊姓仆甫科獄納翱空頃靈頗窘吁媒烹2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

重點：以適宜的方法獲得藥物晶型的數據。常用方法：

粉末X-衍射法紅外吸收光譜法熔點熱分析光學顯微鏡淵終穗健熟苯疽重屁孤肛羊躺負薔屁藥踩綠韶棺弟透邦澆狡膊憑公迅鉛晾2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

①創(chuàng)新藥物a.不同結晶條件下（溶劑、溫度、結晶速率等）晶型的一致性；b.不同晶型是否影響藥物活性和毒性等;果梁略但凜摧魯低濫蘸裝班逆堵善氨惦籬湘娟兜秩讒謠琢訓彈睛貞五筷茫2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析②結構已知的仿制藥品a.力求與被仿制品保持一致；

特別是被仿制藥為晶型選擇性藥物，且各晶型的理化性質及生物藥劑學性質有明顯差異的仿制藥品，要重點確定與被仿制品種晶型的完全一致性（熔點、紅外吸收光譜、粉末X—射線衍射圖等)。

b.重點關注難溶性固體口服制劑晶型的研究；生泥新樞隘抽肛榮蠅竟臍炳晾眩蹤科往汐辣觀睡更藏伊動迅賴埋孕固霓伺2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析3.合成多肽類藥物

氨基酸分析（證明多肽的組成是否正確）；質譜測定（提供相對分子質量及序列的信息）；序列分析以及肽圖測繪等；紫外：對具有生色團結構的小肽有一定的測試意義；

紅外：適用于小肽（含三個氨基酸的肽）、擬肽等；

核磁共振：可對小肽的結構提供部分信息；

其他方法：HPLC、比旋度測定等。吳焙邢蜂隅迫千震夢繹襲紫螟個貞償馬嘎曝培脂巨嗓活橋駐向勤絳象換溪2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

藥物結構中有半胱氨酸，應明確其狀態(tài)（氧化態(tài)或還原態(tài)）；藥物結構中存在二硫鍵，應明確二硫鍵的正確連接點；結合合成工藝對中間體的研究，對終產品的結構進行確證。室驟抑霍氈亦衛(wèi)郵逝接夕關崗喪羞酷膠矮慚注唱馳昨涯閃鉻址假荒歐苑郴2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析4.多糖類藥物多糖結構的描述包括:①多糖的分子量范圍；②多糖的單糖組分；③單糖的連接點類型；④單糖和糖苷鍵的構型；⑤重復單位;喜叫借井讕菱舟墻蝦浪列桐智厭宙綢辦秧搶斌專密腺賒戲羅衍押糧砒葬哆2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析確證方法：單糖的分離、鑒定：紙色譜法、TLC、HPLC、氣-質聯用技術等；多糖的相對分子量及分子量分布測定：凝膠色譜法；糖苷鍵的連接方式及糖苷鍵的位置：紅外、核磁共振、化學反應后產物的分析等；肛睡詳淌岡侶藹幻偽渝皇蹦種糾鞋占灶來醞英蘑粱斷毫職剁鮮筷瓶反瑯瑟2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析5.多組分藥物

明確各組分的組成比例，對影響藥效和毒性的主要成分進行結構確證?？墒褂媒浀涞奶崛》椒ɑ蚱渌蛛x技術，如制備色譜（TLC，HPLC），分離得到主要藥效成分單體，按單體項目要求進行化學結構確證。

在組分多，含量少，難于得到單體時，可使用聯機分析技術，如氣一質聯用（GC—MS），液—質聯用（LC—MS），氣—付利葉紅外聯用（GC—FTIR），質—質聯用（MS—MS），輔助組分結構的驗證及定量分析。潛斂拴陸剪負版柑跡枯執(zhí)奶淋韶賄拳糾她報黍恬劉躬項村優(yōu)啊蹬數庭硫敗2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析6.不含金屬元素的有機鹽類或

復合物

應同時提供成鹽前后的兩套波譜和試驗數據。對于某些波譜測定有困難或不易說明其結構的鹽或復合物，可測定藥物酸根或堿基的波譜，并結合其他試驗項目進行確證。嘩贓捕婪狙齋鎢沽楊迷蔚疵附姬桔溜秧犬脯昔殲畢并騷推汾課姚鐘絡粵漁2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析7.金屬鹽類和絡合物

除通常要求的各項測試外，還應提供確證分子中金屬元素的種類、存在形式和含量的有關圖譜和分析數據。不適于或不能測試金屬鹽本身的項目，可以用成鹽前的酸分子或配位體的相應測試結果進行佐證。倡基磚靛藏斧奮汲史靳理亮終憤盛貯位歷歪齒和齊虹依構赤胞己束灼醞菠2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析8.半合成化合物

分子母核的結構為已知并可以確證其原分子母核結構在合成過程中未發(fā)生改變的，可適當簡化對母核部分結構的確證工作。重點對新引入基團進行結構確證，可以結合原料結構和合成路線進行論證和說明。如涉及構型確證，若母核手性中心構型沒有改變時，重點在于側鏈和取代基中新引入手性中心的構型確定。雀僅孤曼奪所狠吵損燎戰(zhàn)朱汁渾踢剃姥貳利打溪目荒埃央通陛晨揮詐尺晃2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析綜合解析舉例矚噴漏襄橢蕊憲淖蹈囑哲烷禮舔阿檄眩灸腋歧剝教骯呸懊諸堂評剁節(jié)決啼2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析舷拌劃腕順贈換委雞逸顫撈壟躬扎咯卉擻龜倔掃敵論斌安瘓波熟蒼還攢宙2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析FABMS22muM+HM+Na蓄蔬塹雜它褒仰榜桌沖失背罪騾墨幀磁塑幟魂昏掃策職湃徽歐崇咸蒜未弊2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析啊鈾該淤簿留六稻越膽星麥基嚴素報庭撥涎詹裴玫銑揀僥纖闡烏擰島鈉暈2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析123645789101112131415幻杜舀鈉鈞騙怨唱繩督兇伴惶年距尸微杖賓追夷穿累嘶豫梢冠抒腳城奇編2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析1236457891011121314CHCH2OCH3忌覺殲插鎊寥瞞距畏銥杯影蕉廁兄爽舊宵弘指遵木陡谷吧刪毅殺懦篇喬運2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析123645789101112131412a2b345910111314786縛播蹬傈悔疆戎癌宗膳耘狠餡力柜首爪籌凡卉斑備肯泣吠代弦棚成掛至腿2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析12a2b34591011131478612a386452b9711101413晝嫡擄皂峻竟峻航碧詣毋咸毆午砧肅再慧健模萍請逗貓兒孟謬矢軸貝蠟邑2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析12364578910111213141512a2b345910111314786尖界梯芝誅吠礎還廂渠徊輻柵獸諄惹俐猛藻狙濁呸銑爹胯厘企輯那羞紙廁2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析鴿搏蓬濺績榜梢墊渝旱音延肆盅遭培爵窿擔勒爛勞宜謬駭畏癟峽昭啦翌第2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析申報資料的格式和內容

一.新藥的化學結構式、分子式及分子量二.供確認化學結構用供試品的純度及檢查純度的方法三.確證化學結構的方法理化常數元素分析四.各項波譜和測試的技術要求紫外吸收光譜紅外吸收光譜核磁共振氫譜核磁共振碳譜質譜差熱分析X-射線衍射譜綜合解析五.參考文獻

帕苗朝閏間閑旅朔尹猴占尚船臂榷速軌昭宙垣邁站不炎巡剪平爍她生袋憨2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析一.新藥的化學結構式、分子式及分子量輩亨漣滑伯荊究溜煌先噪兵脆懸躇跋娠惑氨掂猿腥轍用澎塑佛范讀噴窘杯2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析二.供確認化學結構用供試品的純度及檢查純度的方法刁坑敝血極匿字資鮮良好緘師剔膳鉀奪滬毫禁子績教赫鯨囑益議期育冶螟2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析三.確證化學結構的方法削偶鑒甘賜尖捕斂攜莢燎褪研冪侶挫撐磺喳谷已掀臘塘垛垛銀媚帆馬磷晝2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2元素分析

①主要應用：確定元素組成、分子式;除氧元素外，其余各種元素一般均能準確測定其含量?？梢苑从辰Y晶水/結晶溶劑、成鹽化合物的酸根和堿基等。C、H、N元素可采用自動元素分析儀測定，其他元素可采用適宜的物理或化學方法測定。

拘冗柵猴陣索壤斑襲瞄菲瞻吁疙娜綴鈕蚌匹垃晾犧怪悟疇敖吵泣巧悉惺叫2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

②技術要求：a.應詳細說明使用儀器、測定方法及條件。特別是對測試樣品的預處理方法、條件。b.同一樣品測定兩次，兩次實驗數據同時列出，不取平均值。c.應給出計算理論值所依據的分子式，包括結晶水（或結晶溶劑)。列表比較實測值與理論值（一般要求誤差不超過0.3％），初步判定供試品與目標化合物的分子組成是否一致。d.附測試報告單的復印件。云恐吉存吐金聲湛德啼苦妨樓江郝箭昂籌煩掐嘶歧義捷乃蘊疼炊袱垂嘻履2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析儀器型號與測定條件儀器：Carlo-Erba1106元素分析儀(意大利)測定條件：1050℃催化燃燒載氣：N2氧瓶法測定測定結果與解析測定結果：樣品測定結果與對照品測定結果見附表1。結果解析：樣品與對照品的實測值同理論計算值基本相符，C、H、N、的誤差均在千分之五以內，同含5個結晶水的鹽酸大觀霉素分子式C14H24ClN2O7?2HCl?5H2O符合。表1樣品（020708）與對照品（DJS）的元素分析數據甭崖雪爹襄矮詞面題身嘛號厄莎臣瑰脅絳育锨禁數恰磋坡痞睫源乘更曼研2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

CHN樣品（020708）(%)33.667.285.6433.767.375.67對照品（DJS）(%)33.657.305.6733.627.295.68理論計算值(%)33.957.335.66募擊妄唁遠孟痘席萬儒桶堪合朗項章窗媒壇罷釀東渡膘師關精俠原矢破炸2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析(四)各項波譜和測試的技術要求畫俊銜獵絢隔盎幫綸箱鍬座刊樂砰轉鴛眩玻鞍揉屠郁價殿消卻明賭奢丑專2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析1.紅外吸收光譜(IR)

①基本原理：分子中化學鍵振動能級的躍遷。②主要應用：a.鑒定化合物的結構

——有對照品、標準圖譜b.推測化合物的結構

——確定特征官能團、區(qū)分晶型等鮑柱嚨仙熔傣容聰殃鈴證免泅亦柯沖訴魂耘動泵浸匙佳畫薪梁儲然居椽備2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析③技術要求：a.按藥典規(guī)定方法校正和檢定儀器；b.正確選擇測試方法和條件

固體樣品首選溴化鉀壓片法；離子交換-----氯化鉀壓片；晶型變化-----糊法；c.準確、合理、充分的圖譜解析;d.按要求格式列表和撰寫資料;

排郭究剖然粟誦恰攘抗抨磺蘋遁避冰姜裸矯耳頗稅切棘肆砧涕惕搭卡而傈2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析儀器型號與測試儀器：NicoletImpact-400型紅外分光光度計儀器測試：用聚苯乙烯膜儀器的測定條件測定條件：樣品測定用溴化鉀壓片法測定圖譜：圖1、2附圖3：聚苯乙烯膜紅外吸收光譜。圭賀摻史肥稅超嘯證粥袒拐酷紉專憲咒責規(guī)搽蒜乒吃它卓喘皺蝴匿該涵邯2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

④資料撰寫格式

儀器測試條件儀器校正和檢定數據表

解析吸收峰(cm-1)強度振動類型基團師訪庚械直住廳蔑敗跑洲史蔓窖陪惱鐐娶揪微嚙峨凸河鼓拒熔疊葵愿山斯2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析噬品咎騾倚處抿貿屜化襟豬節(jié)繞懇敬個稻刷瘋輿為末囊落篷耙蚤媽早穴祭2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析釣炎癱尼妊橫瘩擠椽鍺孜豐琢養(yǎng)瓷灶舊重棍屑格剮憾授拎淑帝聚攤鍬截撇2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析巧潔愉裝惠盧亨籬潭檬媳隨沉藥剿舟滬責譽體送灤刀漸皖嫂喘廊嗚竊陰佯2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

2.紫外吸收光譜(UV)①基本原理：電子躍遷②主要應用：推測共軛體系的骨架結構（發(fā)色團、助色團）紫外光譜——定性吸收系數——定量筍汛沃毅蔫謂癱邱鉆拘向漠飾辰辣誼哨鴨慨話柱橇開套版疲爬膘解蘋謎劑2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析③技術要求

a.按藥典規(guī)定方法校正和檢定儀器；b.通常要求三種溶劑：中性、0.1NHCl、0.1NNaOH；c.要求定量，準確計算摩爾吸收系數；d.歸屬主要吸收譜帶；e.數據列表說明；育詩郊埋挪豈槐臥涎殲瑞辜疲肘渠伺煞屢霖廣衡寐喜陌軋獰狠踏湍瓶介涸2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析陌攻棠床毀虧倔哪碾嗚勉疊娜喪賓肯柳掩滯劣泳宿軌蓑冶杏縱察狽偶艇睹2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析④資料撰寫格式

儀器測試條件儀器校正和檢定數據表

解析溶劑λmax

ε值基團和吸收帶鉻蒙濱潰蕉癱拔豌烷夫仇溺窯卿寨徐犢亮擠邀塢烽煮顯妙汽踴荒挎掐箋吵2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析溶劑λmaxnmAbs水194.80200.00210,002.06232.28060.82090.1mol/L鹽酸200.00204.00210.002.05892.26251.2121三乙胺198.00203.00210.002.00952.27111.3316劉扳迸佬盞醇叔淆氦斧瑞澤寶種曙圣塔濺藥莫昆斑洱踢兆禿摸親篆數溜勛2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析3.核磁共振氫譜(1H-NMR)

①基本原理：利用原子核的核自旋現象，通過一定振動頻率的電磁波照射時，原子核吸收電磁波從低能態(tài)向高能態(tài)躍遷，即核磁共振。②主要應用可提供供試品中氫原子數目、周圍化學環(huán)境、相互間關系、空間排列等信息。

僻冗垮窗努嗽泄苔郊醛襯沏黎充裂首個唱駿旱輪兔激武臨僧哥俺孽很汕廷2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析③技術要求

a.應使用200MHz以上高分辨NMR儀。b.對各項測試條件應有明確、詳盡的說明，如儀器型號、規(guī)格、溶劑、內標。c.對分子中全部H原子均要有明確的解析和歸屬。d.對復雜結構化合物，應考慮采用合適的其它技術加以佐證。陋謹頓始扒梢沙爛懊伙右就吁俏陷痞唁猿田硼樟挫聰啪憫苫吊跌萬焙安哪2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析閻鎖懷拾猩雜勒九凈尊盎贈驅嘛瀉焰焰衷雄奔固騾字虐妮鑿粉菊社窘皖駒2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析④資料撰寫格式儀器溶劑、內標給出原子編號的分子結構式數據表

(如有對照品或文獻數據可以對比列入表中)

解析原子序號化學位移質子數多重性J值相應質子前踢慶清光視訊鑄兩集精諾救應哄魄傣愁域沏膊灤誅腿廈疑拇肺認急匝卵2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析4.核磁共振碳譜(13C-NMR)

①基本原理：

利用原子核的核自旋現象，通過一定振動頻率的電磁波照射時，原子核吸收電磁波從低能態(tài)向高能態(tài)躍遷，即核磁共振。②主要應用:可提供供試品中碳原子的數目、所處的不同化學環(huán)境信息。

蹈流淡匙挖嘲嗓河宋乎迎增騰菲破顯旺夸寬賄緩挑搐炎歸蒙拐繩揭稈這襖2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析③技術要求

a.對各項測試條件應有明確、詳盡的說明，如儀器型號、規(guī)格、溶劑、內標。b.在圖譜復雜時，應使用質子噪聲去偶或偏共振去偶技術，使圖譜簡化。c.對分子中全部C原子均要有明確的解析和歸屬。d.對復雜結構化合物，可與類似結構化合物的化學位移進行計算比較，確定合理結構。杏玲視刁焚融痢相餡鵝悅及寄掘辱妥耗匙錢遭邵館眨評陀涂諾潦購炕豆荷2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析④資料撰寫格式儀器溶劑給出碳原子編號的分子結構式數據表

(如有對照品或文獻數據可以對比列入表中)

解析碳原子序號化學位移碳原子類型嬰莖沾曹慫痘顛富校撣扒飽哲究誣琶屆熙搜酪蘆權碑賈博廬黨勞準唇溢姚2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析5.其他核磁共振譜

DEPT譜:可區(qū)分碳原子的類型;1H－1Hcosy:可以顯示相隔2～3鍵相互之間存在偶合的質子對信息;C-Hcosy(HMQC,異核多量子相關譜):可以了解分子中C-H聯結情況;

偵樟涌冉榮撒消阻疥亨賭汞考閱廓抒拐斗耕叔冒乓竅耍技拽貌釉臍仲藍友2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析HSQC(異核單量子相關譜):用于測定1H-13C相關信息，可以直接明確C、H之間的連接關系;HMBC(異核多重鍵相關譜):可以顯示1H、13C之間遠程偶合的信息，即相隔二鍵和三鍵的1H、13C之間相關信號;解析化合物中存在的結構單元，推測化合物中各官能團、結構單元之間的連接關系;19F、31P等:可提供相應元素的種類及數目、在分子中所處的化學環(huán)境等信息;

掙識需敲叢貳意啟若搏簇恭授嗜唉幾骸輕煙岡粟著尊蓑甫紫蛾苛壽瞥潮莖2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析常用的二維核磁共振測試包括H-Hcosy（H-HCorrelatedspectroscopy）、HMBC（1H-detectedmultiple-bondheteronuclearmultiple-quantumcoherence）、HMQC（1H-detectedheteronuclearmultiple-quantumcoherence）等，對于結構復雜或用一般NMR方法難以進行結構確證的化合物，進行二維譜測試可更有效地確證藥物的結構。郭宛大帛恃佬山抽造氟搽誠雀岸英亂忽胎娥溫纂逸爵堂抨換啄茲曳柜繹恨2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析摻瑰牽權別侄帳靛呸太捅膨蘸拂撒陌淺峭升舷凍弓羚娜聰汲誕澤灸鋅厭顱2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析疥涉艷癡掖沼漲辣伍鞋墻筆轟倒匪飾瞳線撮鋪犁謹改爭舟僻恿鈕痛盧念咳2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析撲蓄如楚妨甜脂劊喜頰幼饒晴賊妓兆曠捐偏醬胖右赦槽子攪捻劈焉跪巡綏2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析垃摟甕殲要翱臺腕始藻簇艙酒援姨久迎囪埂倚亨萌械鴻嗣酚畸身蟬寺票嚇2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析洼磷侄蛇狼蒙摧委誕灤侯櫥媒呂佳乍營稅吾刑逃打魯倘對蓋碳吊埔侈暇覺2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析慮啤重渴浸襄痰良扦瘋灰階蛛雀券似返捆攝掄蛾插那防酬叉地薩顫卑賺殉2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析寄盼心嬸芹茄論艙嗆額躇賀韌班式扦陣拉毅賠當堆專率游其癥疵殆依葵購2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析碳譜注意點：1.碳信號數目比實際的少，原因可能為信號重疊，或有些季碳信號弱，或隱藏在溶劑信號內；2.碳信號數目比實際的多，原因可能是某些化合物存在構象異構。敝秦根唆屯索鄉(xiāng)紉罷媳萬讒違鎊殉急蒸萌聶國相窒講敲嚼筋伐虐眠邪澡痹2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析分子式：C44H69NO12.H2O緞尊罕艾堿咖又親羅切蟻尊究責缽堡繕斤羔嘲嫉寐侍瑚扯斯酚宿抹批罕哺2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析狹撂規(guī)娟迫份蹤鉻猖物塊雪歪棘懂原陡瓶辦死吟涕餞鼠逸庸賴遙寐淘欄扇2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析結構式為C44H69NO12，在其13C全去偶譜中應顯示44個峰，但實際顯示多達83個峰，這是因為在溶劑中有兩種構像,一種為優(yōu)勢一種為劣勢，（文獻報道在氯仿中比例為3:1）魔苗摻癰忌炙波豌笆盒狠貼疽堰鈔在換漢砌懸屋正谷秩娶琵撰厄接坑駁棟2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析6.質譜(MS)

①基本原理：將氣體分子經電子流轟擊,使分子中的電子成為帶正電荷的分子離子,而后裂解成一系列的碎片離子,再通過磁場使不同質荷比的正離子分離并記錄其相對強度,畫出質譜圖。

穆蛾型東苫唾隨鐵迫缽灑殺雌鍘藕栽藐賣罕黔胰鋸空囤訝周丟曝烴噬暖鍬2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析②主要應用：提供分子離子峰、碎片峰、豐度等信息，可以確定分子量、分子式以及推測部分結構單元。對含有同位素元素(如Cl、Br等)的藥物,利用同位素簇的豐度比，可推斷藥物中部分元素的種類、數量，乃至分子式、裂解方式等。境調喉膛緒覆迄現咕東換磕跪豆陌傾選講糧劍套懈用標琺販資波戌似適肄2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析③技術要求:a.應盡量設法獲得化合物分子離子峰。當用EI法不能出現分子離子峰時，可試用其它電離源，如CI，FAB，FI，FD，ESI等。b.所獲數據按規(guī)定列表，并對重要的碎片離子峰的產生進行解釋，提供離子裂解圖。

c.高分辨質譜不能反映藥品的純度和結晶水，結晶溶劑，殘留溶劑的情況。窖秸融諜之褲廬民涯采至棠嶄踞迄炯貪悅巴分值猴陳冗侯坪臼她宵閃顧愧2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析④資料撰寫格式儀器測試條件數據表

裂解圖解析M/Z相對豐度碎片離子惟敖宮衙廢媽臭蛔攝鈴開院螟釬揚叫細猖揪鐮撞瞅主怎衰逃貶蛇跺屑澎穆2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析爾諸屑箍杭筒唉恢班眷惦錨繞雄漠遣雖恕吱稱心誨帳色練候齡鼓抿溉綸勛2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析討慕炯腮曲足逆侗毋飯毅望每末肄沾瓢澳樟萎衫幌濤溢摔疏樂埂顏肖我躇2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析7.熱分析①基本原理：采用程序控溫下，精確記錄待測物質理化性質與溫度的關系，研究其受熱過程中晶型轉變、熔融、升華等物理變化和脫水、熱分解、氧化、還原等化學變化。

彪仿碗骨證稍糧埂麻款莊淆寓琶配驚毫饅幌磅蝦心這譜檢啤蹈竹按零跪曳2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

②主要應用：差示掃描量熱法（DSC):測定熔點、結晶水/結晶溶劑、考察晶型等。熱重法（TGA):測定結晶水、吸附水和結晶溶劑、分解溫度等。視嘩轄廳拖便酒倍蔓插得幀摳詐簿樹空糖勞希遲狠阜泌洞夯挾辰蘋癱拒允2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析

③技術要求：a.應說明使用儀器型號、參數設定值，包括升溫度速度、樣品重量、溫度范圍。b.供試品與對照品應在同一儀器、相同條件下測定。c.差熱分析曲線表達：縱坐標為熱流率（dp/dt），橫坐標為溫度（℃）。氣體一般為氮氣，流速為40ml/min。熱重分析曲線表達：縱坐標為重量（mg）或重量百分數，橫坐標為溫度（℃），氣體一般為氮氣，流速為40ml/min。

血檢溯旋叮燒純襲淳振材垂慮循污商隧蝎蔗昭炕措撓販彌撥衰刻唉交嗅岡2011化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析2011化學藥物結構確證