高血壓的發(fā)病機制與病理生理

高血壓的發(fā)病機制與病理生理

當前第1頁\共有55頁\編于星期五\14點內容提要高血壓概述123血壓的形成和調節(jié)高血壓的靶器官損害及RAAS的影響當前第2頁\共有55頁\編于星期五\14點血壓的形成和影響因素

1．血壓的形成條件 動脈血壓（俗稱血壓）是指動脈內的血液對單位面積血管壁的側壓力。

（l）心血管系統(tǒng)的血液充盈情況

（2）心臟射血情況

（3）外周血管阻力

當前第3頁\共有55頁\編于星期五\14點收縮壓心臟收縮時，動脈血壓所達到的最高數值舒張壓心臟舒張時，動脈血壓下降到的最低數值當前第4頁\共有55頁\編于星期五\14點血壓的生理調節(jié)降壓藥物交感神經系統(tǒng)血管壁大血管血容量靜脈系統(tǒng)、毛細血管等心臟心肌收縮力，心率心輸出量血管阻力外周血管β受體阻滯劑×血壓相關作用因子利尿劑α受體阻滯劑RAAS阻滯劑鈣離子拮抗劑血壓＝RAAS系統(tǒng)當前第5頁\共有55頁\編于星期五\14點自主神經對血壓的調節(jié)

交感興奮：心率加快、心縮力加強血管收縮(腎、小腸、皮膚)骨骼肌的小動脈擴張腎素釋放增加腎上腺素分泌增加小氣管擴張自主神經：包括交感神經和副交感神經兩部分；均支配內臟活動；功能相拮抗；不受意識支配 當前第6頁\共有55頁\編于星期五\14點與血壓調節(jié)有關的激素升高血壓的激素：血管緊張素II醛固酮抗利尿激素(ADH)去甲腎上腺素降低血壓的激素：緩激肽前列腺素心房利鈉激素當前第7頁\共有55頁\編于星期五\14點RAAS系統(tǒng)對血壓的調節(jié)血壓腎臟血管收縮血管緊張素I腎素底物血管緊張素II腎素水鈉潴留醛固酮腎上腺皮質當前第8頁\共有55頁\編于星期五\14點腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)

renin-angiotensin-aldosteronesystem血管緊張素原血管緊張素I腎素ACE血管緊張素II緩激肽無活性片斷AT1AT2血管收縮血壓升高醛固酮分泌水鈉潴留交感神經興奮血管擴張抗細胞增殖調節(jié)細胞程序化凋亡非ACE途徑9當前第9頁\共有55頁\編于星期五\14點腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)

Renin-AngiotensinSystem體內存在兩種RAAS，即循環(huán)RAAS和局部RAAS：循環(huán)RAAS血管緊張素II是循環(huán)RAAS的最重要成份，通過強有力的直接收縮小動脈或通過刺激刺激腎上腺皮質球狀帶分泌醛固酮而擴大容量，或通過興奮交感神經，均可顯著升高血壓。局部RAAS存在于心臟、腦、腎上腺皮質以及血管壁，尤其大動脈之中。血管壁局部血管緊張素II激活平滑肌受體，刺激血管收縮以及促進交感神經末梢釋放兒茶酚胺，從而使血壓升高。10當前第10頁\共有55頁\編于星期五\14點腎素釋放的調節(jié)腎素：由腎近球細胞合成和分泌的一種酸性蛋白酶。腎內機制：腎血壓降低；流經致密斑的小管液Cl-、Na+濃度降低神經機制：腎交感神經興奮體液機制：促進釋放：前列腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素、胰高血糖素等抑制釋放：血管緊張素II、血管加壓素等11當前第11頁\共有55頁\編于星期五\14點血管緊張素的生理作用血管緊張素I（AngiotensinI）：對多數組織、細胞來說，不具有活性血管緊張素II（AngiotensinII）

：最重要收縮血管：微動脈收縮血壓升高；靜脈收縮回心血量增多促進腎上腺皮質球狀帶合成和釋放醛固酮直接促進腎小管對Na+、水的重吸收促進交感神經末梢釋放去甲腎上腺素(通過接頭前調制)作用于腦的某些部位，使交感縮血管中樞緊張性活動加強增強渴覺，導致飲水行為12當前第12頁\共有55頁\編于星期五\14點簡單說來，RAAS可以通過以下幾個途徑影響水鹽代謝從而達到對血壓的調控，以及對心血管系統(tǒng)的不良影響促進交感神經活性增加作用于血管平滑肌，促使收縮血管，從而增加血管阻力導致高血壓作用于腎臟，增加醛固酮分泌，促進水鈉儲留，從而增加血容量導致高血壓參與血管生成和炎癥過程ATII和醛固酮刺激組織生長，從而促進血管重建和心室重構13當前第13頁\共有55頁\編于星期五\14點內容提要高血壓概述123血壓的形成和調節(jié)高血壓的靶器官損害及RAAS的影響定義分級流行病學及危害當前第14頁\共有55頁\編于星期五\14點高血壓是以體循環(huán)動脈壓增高為主要表現的臨床綜合征，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。WHO/ISH高血壓治療指南將高血壓定義為：未服用抗高血壓藥物的情況下，收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg。以非藥物狀態(tài)下2次或2次以上多次重復血壓測定的平均值為依據。什么是高血壓15當前第15頁\共有55頁\編于星期五\14點高血壓的分類原發(fā)性高血壓-占95%(原因不明)危險因素：遺傳基因、肥胖、缺乏運動、高鹽高脂飲食、老年、飲酒過量、精神壓力等繼發(fā)性高血壓-占5%腎臟疾病、腎動脈狹窄腎上腺疾病長期應用糖皮質激素等16當前第16頁\共有55頁\編于星期五\14點原發(fā)性高血壓的分級類別收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）正常血壓＜120＜80正常高值120-13980-89高血壓≥140≥90

1級高血壓（輕度）140-15990-99

2級高血壓（中度）160-179100-109

3級高血壓（重度）≥180≥110單純收縮期高血壓≥140<90WHO/ISH高血壓治療指南將高血壓定義為：未服用抗高血壓藥物的情況下，收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg。2010年中國高血壓防治指南140/90160/100當前第17頁\共有55頁\編于星期五\14點2025年全球高血壓患者將超過15億，中國將達3億PatriciaMKearney,etal.Lancet.2005;365:217-23.2000年2025年成熟的市場印度拉美及加中東地區(qū)中國其他亞洲撒哈拉以南經濟國家勒比地區(qū)及島國非洲國家2.43.11.22.11.12.00.71.51.82.990.71.30.81.501234高血壓患者數(百萬)2000-2025年，全球高血壓患者平均增幅高達60%當前第18頁\共有55頁\編于星期五\14點2012中國心血管病報告：高血壓疾病負擔逐年加重高血壓的發(fā)病率呈上升趨勢，估算我國15歲以上高血壓患病率為24%,估算2012年高血壓患者為2.66億；無論男性及女性，高血壓患病率隨年齡明顯增加，且無論男女，40歲以上年齡組增速加快；對10525名40歲以上非高血壓成人平均8.2年的隨訪，發(fā)現28.9%的男性和26.9%的女性發(fā)展為高血壓。推算高血壓的年發(fā)病率為3%。當前第19頁\共有55頁\編于星期五\14點高血壓是全球重要死亡危險因素對百萬人群死亡率的影響度(人數:55,861,000)087654321高血壓吸煙高膽固醇不安全性行為肥胖運動不足酗酒營養(yǎng)不良Ezzatietal.Lancet2002;360:1347–60當前第20頁\共有55頁\編于星期五\14點DongfengGuetal,JournalofHypertension.27(4):721-729,April2009.我國高血壓引起心血管事件發(fā)病/死亡率

相對風險隨血壓升高顯著增加多因素調整后的相對風險(RR)169,871名40歲以上中國人中進行的前瞻性隊列研究，患者血壓來自于1991年測量的基線數據，隨訪10年調整的因素包括：年齡、性別、教育水平、吸煙、酗酒、體力活動、高血壓治療、BMI、心血管或糖尿病病史、地理區(qū)域（南方或北方）、城鄉(xiāng)等多因素調整后的相對風險(RR)Ptrend<0.0001Ptrend<0.000121當前第21頁\共有55頁\編于星期五\14點我國高血壓防治面臨的挑戰(zhàn)三高現狀

1.發(fā)病率高:18.8%

2.致殘率高:高血壓所致中風存活者600萬,其中75%殘疾

3.死亡率高:中風每年死亡超過100萬41％三低現狀

1.知曉率低：30.2%美國70％

2.治療率低：24.7%美國50％ 3.控制率低：6.1% 美國40％

當前第22頁\共有55頁\編于星期五\14點中國高血壓患者多,血壓控制率低中國心血管病報告2007高血壓患者2億治療控制6.1％治療未控制18.6％知曉未治療5.5％未知曉69.8％當前第23頁\共有55頁\編于星期五\14點高血壓病因當前第24頁\共有55頁\編于星期五\14點發(fā)病機制容量增加心輸出量增加交感神經興奮心肌肥厚鹽儲留增加胰島素抵抗阻力增大血管收縮血管硬化動脈粥樣硬化血管中層硬化血管重建RAAS過度激活當前第25頁\共有55頁\編于星期五\14點參與高血壓病理調節(jié)的主要因素

RAAS系統(tǒng)異常腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）：體內存在兩種RAAS，即循環(huán)RAAS和局部RAAS。血管緊張素II是循環(huán)RAAS的最重要成份，有顯著升壓作用通過強有力的直接收縮小動脈通過刺激刺激腎上腺皮質球狀帶分泌醛固酮而擴大容量通過興奮交感神經局部RAAS存在于心臟、腦、腎上腺皮質以及血管壁，尤其大動脈之中，對血壓升高也有很大影響，同時與高血壓靶器官損害密切相關血管壁局部血管緊張素II激活平滑肌受體刺激血管收縮促進交感神經末梢釋放兒茶酚胺當前第26頁\共有55頁\編于星期五\14點高血壓發(fā)病機制--血容量增大和阻力增加目前高血壓的發(fā)病機制比較集中在以下幾個環(huán)節(jié)：精神緊張，焦慮，壓抑等應激狀態(tài)下，交感神經活性亢進，引起小動脈和靜脈收縮，心輸出量增加，血壓升高。腎臟潴過多鈉鹽，血容量增加。RAAS系統(tǒng)的不正常激活狀態(tài)高血壓患者中約半數存在胰島素抵抗.血管重建既是高血壓所致的病理變化，又是高血壓維持和加劇的結構基礎。內皮細胞功能受損：內皮細胞不僅是一種屏障結構，而且具有調節(jié)血管舒縮功能、血流穩(wěn)定性和血管重建的重要作用。當前第27頁\共有55頁\編于星期五\14點參與高血壓病理調節(jié)的主要因素

交感神經活性亢進交感神經活性亢進：在高血壓的形成和維持過程中，交感神經活性亢進起了極其重要的作用。交感神經興奮性增加，引起：小動脈和靜脈收縮心輸出量增加改變正常的腎臟－容量關系激活RAAS系統(tǒng)當前第28頁\共有55頁\編于星期五\14點血管緊張素II激活前突觸和后突觸RAS及SNSBrooksDP,RuffoloRR.JHypertens1999;17(Suppl2):S27-S32后突觸α1受體后突觸AT1受體交感神經元血管緊張素II前突觸AT1受體去甲腎上腺素血管(+)ARBRAAS對交感神經的雙重激活作用當前第29頁\共有55頁\編于星期五\14點內容提要高血壓概述123血壓的形成和調節(jié)高血壓的靶器官損害及RAAS的影響當前第30頁\共有55頁\編于星期五\14點臨床表現

★早期表現

1.早期多無癥狀

2.

精神神經功能失調的癥狀：頭暈、頭痛、眼花、耳鳴、失眠、乏力、注意力不集中等癥狀少數患者發(fā)生心、腦、腎等并發(fā)癥后才被發(fā)現當前第31頁\共有55頁\編于星期五\14點高血壓主要靶器官損害及并發(fā)癥心臟（左室肥厚、冠心病、充血性心力衰竭）腦（TIA/缺血性卒中/出血性卒中）腎臟（蛋白尿/終末期腎?。┭埽▌用}粥樣硬化、主動脈夾層）視網膜（出血、滲出、視神經乳頭水腫）僅供內部學習使用當前第32頁\共有55頁\編于星期五\14點高血壓收縮

失調后負荷動脈損傷左室

肥厚

心肌

氧需求舒張失調心衰加速動脈粥樣硬化血管壁彈性減弱冠脈腦動脈/頸動脈主動脈腦動脈出血腎眼心肌

氧供血栓和

動脈栓塞主動脈瘤和夾層心肌缺血和梗塞卒中腎動脈硬化和腎衰視網膜病變高血壓靶器官損傷的原理33當前第33頁\共有55頁\編于星期五\14點

心血管事件鏈EF正常血管血管狹窄當前第34頁\共有55頁\編于星期五\14點RAAS激活貫穿于整個心血管事件鏈LVH=leftventricularhypertrophyRAAS激活AngII危險因素高血壓糖尿病動脈粥樣硬化和左室肥厚心肌梗塞心室重構心室擴張心力衰竭終末期心臟病死亡AdaptedfromDzauV.JHypertensSuppl2005;23:S9–17當前第35頁\共有55頁\編于星期五\14點左心室肥厚

Leftventericularhypotrophy,LVH在高血壓中，左心室肥厚(LVH)首先是一個有效的代償過程，它代表著心室對增加的室壁應力的適應性。其病理改變包括心肌細胞肥大、心肌間質細胞增生、細胞外基質堆積。臨床原因高血壓主動脈瓣狹窄肥厚性心肌病當前第36頁\共有55頁\編于星期五\14點LVH為指南推薦的用于心血管危險分層的

重要靶器官損害因素

是

2013版指南與2007版指南的不同靶器官損害ESH2007ESH2013脈壓(老年患者）≥60mmHg心電圖LVH(Sokolow–Lyon>3.8mV;Cornell>244mV*ms)心電圖LVH(Sokolow–Lyon>3.5mV;RaVL>1.1mV;Cornell>244mV*ms)心臟超聲提示LVH(LVMI男性≥125g/m2，女性≥110g/m2)心臟超聲提示LVH(LVMI男性≥115g/m2，女性≥95g/m2)頸動脈壁增厚（IMT>0.9mm)或斑塊頸動脈壁增厚（IMT>0.9mm)或斑塊頸－股PWV>12m/s頸－股PWV>10m/s踝臂指數<0.9踝臂指數<0.9SCr輕度升高eGFR或肌酐清除率下降(<60ml/min)慢性腎臟病eGFR30~60ml/min/1.73m2(BSA)微量白蛋白尿30-300mg/24hor蛋白/肌酐比:≥22(M),or≥31(W)mg/g微量白蛋白尿30-300mg/24h或蛋白/肌酐比30-300mg/g(晨尿）JournalofHypertension2013,31:1281–1357僅供內部學習使用當前第37頁\共有55頁\編于星期五\14點疾病概念心肌梗死（MI）：是由于冠狀動脈血供急劇減少或中斷，引起心肌嚴重而持久的急性缺血導致心肌壞死心力衰竭(HF):心臟工作能力減損，心排血量降低，導致靜脈系統(tǒng)淤血(水腫,憋氣)及動脈系統(tǒng)灌注不足的臨床綜合癥。射血分數（EF）是指每搏出量占心室舒張末期容積的百分比。當EF≤40%，一般可認為是收縮期心力衰竭當前第38頁\共有55頁\編于星期五\14點腦

缺血性卒中出血性卒中血栓形成栓塞腔隙性腦梗病因不明腦出血蛛網膜下腔出血TIA

高血壓腦病當前第39頁\共有55頁\編于星期五\14點腦損害腦卒中(stroke),又稱腦血管意外或中風一組突然起病,由腦部血液循環(huán)障礙導致的局灶性神經功能缺失為共同特征的急性腦血管疾病。可以分為缺血性（60%-70%）和出血性（30%-40%）。短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是由于腦的短暫性血液供應不足，而出現類似腦出血或腦梗塞癥狀。一般在24小時內可完全恢復正常，可反復發(fā)作TIA病人一般在1-5年內可能發(fā)生腦梗塞當前第40頁\共有55頁\編于星期五\14點腦卒中危險因素血脂紊亂吸煙肥胖不活動頸動脈硬化心房纖顫Alberts.CurrMedResOpin2003;19:438–441高血壓是最重要的可干預性卒中危險因素高血壓發(fā)病率3-5倍2倍1.5倍2.7倍2倍2倍5-17倍發(fā)病率發(fā)生卒中相對風險當前第41頁\共有55頁\編于星期五\14點腎臟腎動脈粥樣硬化腎小球纖維化蛋白尿腎功能衰竭高血壓腎臟，表面呈現特征性的顆粒狀正常腎臟當前第42頁\共有55頁\編于星期五\14點2012KDIGOCKD定義存在以下至少一個腎臟損傷≥3個月;蛋白尿（AER≥30mg/d；AER≥30mg/g）尿沉渣檢查異常腎小管疾病導致的電解質異?；蚱渌惓?；組織學檢查發(fā)現的異常影像學檢查發(fā)現結構異常;腎移植病史;GFR<60ml/（min?1.73m2）≥3個月KidneyIntSuppl2013;3:1–150.當前第43頁\共有55頁\編于星期五\14點腎功能指標腎小球濾過率（GFR）：單位時間內（分鐘）兩腎生成的超濾液量。正常值為125ml/min/1.73m2血肌酐(SCr):肌酐是肌肉肌酸的代謝產物，主要從尿中排出。當腎功能受損到一定程度時，肌酐從尿中排出減少，血肌酐水平就會升高。因此，血肌酐（Scr）是反映腎功能的實驗室指標。當前第44頁\共有55頁\編于星期五\14點CKD分期AER：尿蛋白排泄率；ACR：尿蛋白/肌酐比；微量白蛋白尿大量/顯性白蛋白尿僅供內部學習使用當前第45頁\共有55頁\編于星期五\14點AngII腎小球壓力增加AngII蛋白尿出球小動脈收縮＋＋=血管緊張素AT1

受體內皮損傷入球小動脈收縮＋高灌注蛋白尿和腎小球損傷=AT2受體進一步損傷內皮和腎間質當前第46頁\共有55頁\編于星期五\14點腎臟疾病事件鏈AngII↑腎小球內壓

壓力依賴性途徑細胞因子

細胞外基質直接損傷腎臟

非壓力依賴性途徑減少腎小管的鈉水重吸收降低血容量擴張腎小球出球小動脈ARB減少蛋白尿抑制細胞增殖肥大延緩腎纖維化當前第47頁\共有55頁\編于星期五\14點終末期腎病ESRD終末期腎病(ESRD)與高血壓關系密切，腎臟自身不再正常地行使功能時發(fā)生。此時，患者需要進行血液透析、腹膜透析治療，或者腎移植。

ESRD是腎臟疾病臨床研究最常使用的臨床硬終點時間（其他重要的硬終點還包括肌酐倍增和死亡）當前第48頁\共有55頁\編于星期五\14點主動脈夾層、破裂血管外周動脈粥樣硬化閉塞癥當前第49頁\共有55頁\編于星期五\14點AngII在動脈粥樣硬化進展中起到關鍵作用組織重塑炎癥氧化性應激

內皮功能異常ˉNO-

血管收縮-PAI1-

活化-血小板凝集-NAD(P)H氧化酶活性-活性氧-LDL過氧化作用,-LOX-1-

血管通透性-

白細胞浸潤-

信號通路(NFkB)