綠色制藥完整版

綠色制藥

Peng

Gui-huaSchoolofChemistryandChemicalEngineering,GuangxiNormalUniversity綠色制藥的定義特征是藥品生產路線與一般的傳統(tǒng)生產路線不同，把治理污染作為設計、篩選藥品生產工藝的首要條件，研究和發(fā)展無害化清潔生產工藝，推行清潔生產工藝即以低消耗（物耗和水、電、氣的消耗及工耗）、無污染（至少低污染）、資源再生、廢物綜合利用、分離降解等方式實現(xiàn)制藥工業(yè)的生態(tài)循環(huán)和環(huán)境友善的清潔生產的綠色結果綠色制藥的內容設計或重新設計對人類健康和環(huán)境更安全的化合物研究、變換基本原料和起始化合物研究新的合成轉換反應和新試劑研究反應條件設計或重新設計對人類健康和環(huán)境更安全的化合物要從源頭上消除污染，首先必須保證所制造的藥物是安全有效的，即要求該分子既具有所要求的使用功能(如藥效)，同時還要對環(huán)境無害。還應要求新設計出的分子易于降解，降解產物及轉化成的其他衍生物都應是環(huán)境友好的，這是綠色化學的關鍵部分，其可以定義為利用化學結構—活性關系和分子改造去達到效能和毒性之間的最優(yōu)結果。研究、變換基本原料和起始化合物藥物的合成所采用的反應類型及合成路線主要取決于反應所選用的原材料，所以反應原材料對環(huán)境是否有毒、對生物是否有害、合成路線是否復雜、工藝條件是否溫和是工藝設計必須考慮的。采用無毒、無害的環(huán)境友好原料是綠色化學的一種重要手段。以對人類健康和環(huán)境危害小的潔凈反應物質為起始原料，使用催化劑或不易揮發(fā)的無害溶劑的清潔工藝去設計實現(xiàn)某一化學過程，很明顯，此過程將會更為安全。研究新的合成轉換反應和新試劑用更為良性的無毒無害的溶劑去取代有毒的試劑，提高選擇性，使用不排放或少排放有害物質的清潔工藝，以實現(xiàn)某一特定的化學轉換或發(fā)展新反應以減少乃至消除有毒物質，這是綠色制藥重要的研究領域。研究反應條件雖然反應條件(溫度、壓力、時間、物料平衡、溶劑等)對整個合成路線的總環(huán)境效應，不像對能源消耗的多少那么容易評價，但仍有明顯的影響，特別是反應方式和反應介質。例如“一鍋煮或者一勺燴”的反應方式，發(fā)展閉路循環(huán)生產，可以減少廢棄物的產生和排放，有毒的中間體不必分離出來，有可能回收反應副產物，這也是綠色制藥研究內容之一。研究反應條件要按照“綠色”制藥工業(yè)的要求，必須從源頭開始采用高新技術。綠色化學原理在制藥工業(yè)中的應用(一)計算機輔助的綠色化學設計在設計新的綠色化學反應時，既要考慮產品性能好，又要價格低廉，還要產生最少的廢物和副產品，而且要求對環(huán)境無害，其難度之大是可想而知的。因此化學家們在設計綠色化學反應時，要用開闊的思路去考慮。綠色化學原理在制藥工業(yè)中的應用(二)組合化學合成新分子，提供藥物或其他功能分子(如催化劑)的先導化合物是合成化學的一項重要任務。而藥物及催化劑的開發(fā)涉及大量化合物的合成與篩選，任務繁重，采用傳統(tǒng)的合成手段費時費力。而組合化學則提供了一種達到分子多樣性的捷徑。這方面的發(fā)展非常迅猛，現(xiàn)已從合成肽庫發(fā)展到合成有機小分子庫，并已篩選出許多藥物的先導化合物，成為一個活躍的學科前沿改變原料進行綠色化生產，包含兩個方面的內容：一為原料本身不是綠色原料，但改變原料后，副產物大大減少，原子經濟性提高；二為采用綠色原料，原有的工藝將產生變化，如21世紀用綠色原料碳酸二甲酯（DMC)代替有毒的硫酸二甲酯(DMS)作烷基化試劑，碳酸二甲酯是一種重要的綠色化工產品，把溫室效應的氣體作為有效碳源用來合成有機化學品符合公眾對于環(huán)境保護的愿望。因此，以CO2和甲醇為原料直接合成DMC就更具重要的理論和現(xiàn)實意義。綠色化學原理在制藥工業(yè)中的應用(三)環(huán)境友好介質中的合成在傳統(tǒng)的有機反應中，有機溶劑是最常用的反應介質，這主要是因為它們能很好地溶解有機化合物。但有機溶劑的毒性和難以回收性質又使之成為對環(huán)境有害的因素。因此，在無溶劑存在下進行的有機反應，用水作反應介質以及用超臨界流體作反應介質或萃取溶劑將成為發(fā)展?jié)崈艉铣晒に嚨闹匾緩?。綠色化學原理在制藥工業(yè)中的應用(四)催化化學催化過程是實現(xiàn)高原子經濟反應的重要途徑。應用催化方法還可以實現(xiàn)常法不能進行的反應，從而縮短合成步驟。催化化學使人類能夠在現(xiàn)有的技術和設備條件下，應用少量適當?shù)拇呋瘎?，便可順利地、有選擇地、高效率地合成所需要的化學物質，且合成過程副反應少，沒有或很少產生“三廢”。綠色化學原理在制藥工業(yè)中的應用(五)不對稱催化技術不對稱合成或手性合成控制的目標是將目前生成消旋體的反應控制為只生成其中一個有用的對映體。但直到最近，催化不對稱合成作為最具工業(yè)化應用前景的不對稱催化方法，成功地應用于對映體純手性藥物工業(yè)化生產的路線只有9種，更多的是采用傳統(tǒng)的拆分方法。但是通過外消旋體拆分獲得有藥用價值對映體的效率最高只有50％，因此，合理利用拆分得到的另一對映體不失為提高效率的一種可取的途徑。綠色化學原理在制藥工業(yè)中的應用(六)酶化學生物催化體系是迄今為止人類所知的最高效和最具有選擇性的溫和催化體系。綠色化學原理在制藥工業(yè)中的應用(七)有機電化學合成物理方法光、電、熱等是引發(fā)和促進有機化學反應的有效手段，電化學合成過程是潔凈技術的重要組成部分，是綠色化學的方向之一。由于電解一般無須使用危險或有毒試劑，通常在常溫、常壓下進行，因此，在潔凈合成中具有獨特的魅力。綠色化學原理在制藥工業(yè)中的應用(八)綠色制藥化學制藥的綠色化天然藥物制藥的綠色化生物制藥的綠色化化學制藥的綠色化催化技術不對稱合成技術微波技術組合技術環(huán)境友好介質中的藥物合成綠色拆分技術手性藥物拆分技術手性藥物的制備可采用不對稱合成方法、生物酶法或經化學合成方法先制備藥物的消旋體，然后再進行拆分而制得。傳統(tǒng)拆分方法是采用手性拆分劑與不同對映體形成鹽或復合物，根據(jù)其在溶劑中的不同溶解性進行分離，或采用物理方法進行誘導析晶分離得到有效的單旋體。該方法具有拆分效率低，光學純度差，操作煩瑣、配套設備多、拆分劑及溶劑的消耗量較大，拆分成本較高。綠色拆分技術酶法拆分包結拆分酶法拆分酶是一種高活性、高特異性和高立體選擇性的催化劑，可催化多種化學反應。由于生物酶有很高的對映體選擇性，利用生物酶作催化劑拆分手性藥物，具有選擇性定向、拆分效率高、光學純度好的優(yōu)點，可得到光學純度很高的單一對映體藥物，這一方法比化學法優(yōu)越。酶法拆分有液相酶法和固相酶法兩種，液相酶法是經微生物發(fā)酵產生生物酶，直接利用其酶液進行拆分。固相酶法是將酶包埋或加載在載體物上，對藥物進行拆分。固相酶法具有應用方便、可反復多次應用的優(yōu)點。例如心血管藥物普萘洛爾的S(一)—異構體的療效是R(+)—異構體的100倍，將普萘洛爾進行拆分得S(一)—普萘洛爾，可大大降低劑量和副反應。S(一)—普萘洛爾的制備是先采用化學方法合成得到中間體(土)—1—氯—3—(1—萘氧基)—2—丙醇酯，Bevinakatti等在有機溶劑中，利用脂肪酶PS對外消旋的萘氧氯丙醇酯進行水解得到S(一)—1—氯—3—(1—萘氧基)—2—丙醇，最后與異丙胺縮合得S(一)—普萘洛爾。包結拆分法包結拆分法是近20多年來發(fā)展的一種新型的手性拆分方法，其方法是手性主體分子與包結客體分子間存在的非共價鍵，如氫鍵、偶極鍵、范得華力等相互作用，手性主體分子之間選擇性地與客體分子的對映異構體之一發(fā)生作用，形成包結復合物，再經分離得所需手性客體化合物。天然藥物制藥回歸自然的熱潮天然藥物制藥的良好機遇與挑戰(zhàn)世界四大傳統(tǒng)醫(yī)藥體系（中國、埃及、希臘、印度）中，中醫(yī)藥是理論系統(tǒng)最完整、醫(yī)療實踐最豐富的、治療效果最確切的傳統(tǒng)醫(yī)藥體系?，F(xiàn)代中藥產品高效、速效、長效劑量小、毒性小、副作用小便于儲藏、便于攜帶、便于服用超臨界萃取技術超聲技術膜技術超臨界CO2提取穿心蓮有效成分穿心蓮中有效成分為二萜內酯類化合物，包括穿心蓮內酯、脫水穿心蓮內酯、新穿心蓮內酯，其中以穿心蓮內酯和脫水穿心蓮內酯為主。穿心蓮內酯和脫水穿心蓮內酯遇熱不穩(wěn)定，在提取和制藥工藝過程中極易遭到破壞。常規(guī)提取穿心蓮內酯的方法一般有水提法和醇提法。前者有效成分提出率極低，已被淘汰。后者又分為熱浸和冷浸，乙醇消耗量大。熱浸法浸膏得率較高，但穿心蓮內酯等有效成分容易分解或聚合，雜質也較多；冷浸法所得浸膏質量較好，內酯不分解，但生產周期較長(約6d)。采用超臨界C02萃取替代醇提法提取穿心蓮有效成分，可解決穿心蓮內酯等有效成分在傳統(tǒng)工藝的提取和烘膏過程中受熱分解和生產周期長的問題，且有效成分含量較高并有該藥的天然香味。該法所得浸膏油性成分較高而水分較少，可使烘膏工序由原來的24h縮短為10h，不需回收乙醇，用該浸膏制成的藥粉不吸潮而流動性較好。超聲波法提取魚腥草中的綠原酸魚腥草具有清熱解毒、消腫排膿、利尿通淋等功效，用于痰熱喘咳、熱痢、熱淋、癰腫、瘡毒癥，其嫩葉及根莖可食用。據(jù)現(xiàn)代研究，魚腥草含有多種有效成分。其中揮發(fā)油約為o．03％～0．05％，主要的藥用成分為魚腥草素，還有月桂烯、月桂酸及有機酸類和黃酮類等多種成分。工藝流程：魚腥草一粉碎一以一定濃度的乙醇調料液比一超聲處理一過濾一測定計算提取率。采用紫外分光光度法進行分析，在325nm處測定其吸光度，然后與標準品所作的標準曲線進行比較，得出樣品中綠原酸的含量。綠原酸的傳統(tǒng)提取法是以萃取劑進行回流提取。該實驗在相同料液比和相同濃度乙醇為萃取劑下，進行了超聲波法與傳統(tǒng)法的比較生物制藥的綠色化綠色生物技術在生物制藥中的應用一、利用生物技術制備醫(yī)藥原料和中間體當今，95％的有機化學品來自于石油。石油的儲存量比較豐富，價格便宜，用途廣泛，促進了化學工業(yè)的迅速發(fā)展。但是在未來的幾十年里，不可再生的石油資源的短缺以及石油化工業(yè)對環(huán)境的污染，必然會使生物技術的應用得到更加的重視。利用生物技術將生產更多環(huán)境友好的有機化學品，其中包括醫(yī)藥原料和中間體。淀粉是一種很普通的農產品，將它水解后，可以得到葡萄糖，Draths等人報道了采用葡萄糖作為原料的各種合成方法，其中參照生物技術調控反應條件可以合成一系列重要的和大規(guī)模生產的化合物，如苯二酚、鄰苯二酚和己二酸，而合成這些化合物的傳統(tǒng)原料是可致癌的苯，這樣可明顯減少使用某種有毒試劑，避免對人和環(huán)境造成的危害。二、利用生物技術制備醫(yī)藥產品(一)氨基酸類藥物(二)生物制品(三)維生素類藥物人促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)人促紅細胞生長素(rhEPO)是一種由腎臟產生的高度糖基化蛋白質，是紅細胞發(fā)育過程中最重要的調節(jié)因子；是一種能刺激紅細胞增殖、分化及成熟的造血因子，是由166個氨基酸殘基組成的糖蛋白激素，已用于臨床；在腎衰竭引起的貧血中表現(xiàn)明顯的療效和很低的毒副作用；在糾正惡性腫瘤相關貧血、艾滋病引起的貧血和化療引起的貧血等方面也顯示很好的療效，因此，EPO是一種很有前途的細胞因子。天然存在的EPO藥源極為匱乏，需從貧血病人的尿中提取，不能滿足臨床使用的需要。1985年成功地從胎兒肝中克隆出EPO基因，使通過基因工程大量生產重組EPO成為可能。國外用人促細胞生長素gDNA在哺乳動物的細胞中實現(xiàn)了高效表達，在我國雖然也有重組產品問世，但存在表達水平偏低、生產成本偏高的問題，不能滿足大規(guī)模工業(yè)化生產和臨床應用的需要，因此迫切需要提高EPO在細胞中的表達量。它是迄今為止國際上開發(fā)最成功的基因工程藥品之一。美國Amgen公司于1989年開發(fā)出EPO，作為該公司的專利產品及治療腎衰性貧血的特效藥，上市后銷售額不斷增長，1999年為18億美元，同比增長27％，2000年銷售額為19．6億美元，同比增長12％，10年來累計銷售額已高達100億美元以上。三、利用生物技術處理“三廢”生物降解是指由生物催化的復雜化合物的分解過程。生物處理就是在設計的工程設施內，利用生物降解作用去廢水、固體廢棄物、廢氣等介質內的污染物質。生物處理的分類