重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)抗菌藥物的合理應(yīng)用

抗菌藥物在ICU的應(yīng)用原則

昆明醫(yī)學(xué)院附屬二院SICU

黃青青

當(dāng)前第1頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)要點(diǎn)ICU合理使用抗菌藥物的重要性抗菌藥物PK-PD參數(shù)與臨床指導(dǎo)意義抗菌藥物的應(yīng)用原則2當(dāng)前第2頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)抗菌藥物抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是過(guò)去50年來(lái)細(xì)菌感染的發(fā)病率和死亡率大幅度降低的最主要的因素之一。但隨之而來(lái)的一個(gè)潛在問(wèn)題就是抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，尤其是濫用，使得細(xì)菌耐藥性迅速增加。3當(dāng)前第3頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)耐藥菌的出現(xiàn)MRS耐苯唑西林，對(duì)Vaco敏感性降低PRP耐青霉素和多重耐藥的肺炎鏈球菌VRE耐萬(wàn)古霉素的腸球菌VRSA耐萬(wàn)古霉素的金葡菌ESBL

產(chǎn)生超廣譜β-Lac酶的KPN和EcoAmpC

持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的陰溝、腸桿菌和弗勞地枸櫞酸桿菌等Multi-res

多重耐藥銅綠、嗜麥芽和不動(dòng)桿菌4當(dāng)前第4頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)不合理應(yīng)用抗菌藥的后果另?yè)?jù)報(bào)告：我國(guó)每年約20萬(wàn)例死于藥物不良反應(yīng)，其中40%系濫用造成；我國(guó)每年約3萬(wàn)兒童因不合理用耳毒性藥物致聾，其中95%以上由于應(yīng)用了氨基糖苷類(lèi)藥；1998年統(tǒng)計(jì)我國(guó)僅不合理應(yīng)用第三代頭孢菌素每年浪費(fèi)RMB7億。5當(dāng)前第5頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)警惕濫用抗生素使用不當(dāng)無(wú)指征預(yù)防使用抗生素窄譜還是廣譜抗生素療程的影響用藥劑量、次數(shù)合理應(yīng)用抗生素?。?！6當(dāng)前第6頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)治療勝算概率病情的分層?起始正確?把握使用時(shí)間?7當(dāng)前第7頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)臨床抗感染治療經(jīng)驗(yàn)性治療（初始治療）針對(duì)性治療（抗病原微生物治療）8當(dāng)前第8頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)初始適當(dāng)治療應(yīng)考慮的原則ICU患者的特殊狀況區(qū)域微生物學(xué)和細(xì)菌耐藥情況藥物代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)聯(lián)合治療的必要性9當(dāng)前第9頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)ICU患者的特殊狀況原發(fā)病的治療與控制；伴隨有器官功能不全存在；免疫抑制；激素治療；感染的嚴(yán)重程度；既往抗生素使用。10當(dāng)前第10頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)抗菌藥物的PK/PD參數(shù)與給藥方案優(yōu)化給藥方案三要素

藥物人體致病菌藥代學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)11當(dāng)前第11頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)知識(shí)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的基本概念藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）原則PK/PD參數(shù)對(duì)給藥方案的臨床指導(dǎo)意義12當(dāng)前第12頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)藥代學(xué)特點(diǎn)藥代學(xué)：血藥濃度經(jīng)時(shí)變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律(ADME)；關(guān)鍵：是否達(dá)到有效濃度和足夠時(shí)間——感染部位

時(shí)間-血漿濃度變化曲線(xiàn)13當(dāng)前第13頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)14當(dāng)前第14頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)藥物分布的參數(shù)表觀(guān)分布容積（Vd）：是指靜脈注射一定量藥物（D）待分布平衡后，按測(cè)得的血藥濃度（Co）計(jì)算該藥所占的血漿容積。分配系數(shù)（K）：組織和血漿中的K值越大，表示藥物在組織中分布越多。血漿蛋白結(jié)合率。

15當(dāng)前第15頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)藥物分布的特點(diǎn)藥物的水溶性或脂溶性高低與血漿或組織蛋白結(jié)合程度對(duì)藥物Vd會(huì)產(chǎn)生顯著影響。藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，Vd相對(duì)較小，如磺胺類(lèi)，青霉素類(lèi)，頭孢菌素類(lèi)等。反之，Vd較大，如氟喹諾酮類(lèi)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等，體內(nèi)分布廣泛。

16當(dāng)前第16頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)蛋白結(jié)合率與藥物的毒性當(dāng)抗菌藥物血濃度過(guò)高時(shí)，血漿白蛋白的結(jié)合呈飽和狀態(tài)，其蛋白結(jié)合率會(huì)降低。兩種藥物可能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合同一蛋白而發(fā)生置換現(xiàn)象而另一種藥物濃度增加而導(dǎo)致毒性反應(yīng)。血清白蛋白過(guò)低(2％～2.5g％)時(shí)，抗菌藥物的蛋白結(jié)合率也會(huì)降低。

17當(dāng)前第17頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)藥效學(xué)特點(diǎn)盡管藥物動(dòng)力學(xué)可以準(zhǔn)確地解釋藥物濃度和時(shí)間的關(guān)系，但卻不能解釋改變藥物濃度對(duì)病原菌的影響。這個(gè)缺點(diǎn)被80年代發(fā)展起來(lái)的藥效學(xué)所克服，藥效學(xué)是研究藥物、宿主和抗菌作用之間的一門(mén)科學(xué)。藥物濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系(療效/副作用）；關(guān)鍵：是否達(dá)到有效殺菌，不產(chǎn)生耐藥。18當(dāng)前第18頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)評(píng)價(jià)抗菌藥物療效的主要指標(biāo)評(píng)價(jià)抗菌藥物療效時(shí)，主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)是：臨床療效，即臨床治療愈率或有效率病原菌的清除目前認(rèn)為病原菌的清除更為重要，其與抗菌藥物對(duì)病原菌的最低抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關(guān)19當(dāng)前第19頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)抗菌藥物PK/PD綜合參數(shù)血藥濃度-時(shí)間曲下面積（AUC）；藥物的達(dá)峰濃度（Cmax）；AUIC：指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值；T＞MIC；AUC＞MIC；抗生素后效應(yīng)（PAE）。20當(dāng)前第20頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)PK/PD原則——根據(jù)殺菌活性對(duì)抗菌藥物進(jìn)行分類(lèi)第一大類(lèi)：時(shí)間依賴(lài)型一旦濃度達(dá)到一個(gè)閾值，即使再增加濃度，殺菌速度和程度也保持相對(duì)穩(wěn)定。殺菌活性的飽和狀態(tài)在藥物濃度超過(guò)MIC4-5倍處此類(lèi)代表藥物：β內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素和萬(wàn)古霉素。21當(dāng)前第21頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)與時(shí)間依賴(lài)型有關(guān)的PK/PD參數(shù)與時(shí)間依賴(lài)型藥物殺菌活力有關(guān)的PK/PD參數(shù)是T＞MIC，即血藥濃度達(dá)到或超過(guò)MIC持續(xù)的時(shí)間占2次給藥間期的百分比。22當(dāng)前第22頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)

PK/PD原則

—根據(jù)殺菌活性對(duì)抗菌藥物進(jìn)行分類(lèi)

第二大類(lèi)：濃度依賴(lài)型藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加，殺菌速度和程度也增大，并且持續(xù)的抗菌效應(yīng)（PAE）傾向于延長(zhǎng)，而這個(gè)延長(zhǎng)的傾向也與其濃度相關(guān)。此類(lèi)代表藥物：氨基苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)和甲硝唑等

23當(dāng)前第23頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpointAntibioticconcentrationMIC

TimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratioPK/PD原則——濃度依賴(lài)型的抗生素PK/PD重要參數(shù)24當(dāng)前第24頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)PK/PD參數(shù)對(duì)給藥方案的臨床指導(dǎo)意義

提高抗菌活性降低耐藥性發(fā)生降低藥物的毒性25當(dāng)前第25頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案已知藥物的PD參數(shù)和藥物對(duì)細(xì)菌的MIC值藥物參數(shù)給藥次數(shù)β內(nèi)酰胺類(lèi)血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)間至少為2次給藥間期的50%，以使T＞MIC的時(shí)間盡可能的長(zhǎng)1日多次給藥大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（不包括阿奇霉素）治療敏感性較差的細(xì)菌感染時(shí)應(yīng)使血藥濃度持續(xù)高于MIC，多次給藥阿奇霉素、四環(huán)素類(lèi)及糖肽類(lèi)應(yīng)使AUC24/MIC≥75。由于本類(lèi)藥物有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)（PAE）每日給藥1-2次。無(wú)需持續(xù)靜脈滴注氨基苷類(lèi)應(yīng)使Cmax/MIC≥81日1次給藥氟喹諾酮類(lèi)治療嚴(yán)重感染時(shí)應(yīng)AUC24/MIC≥125，Cmax/MIC≥8；治療肺炎鏈球菌肺炎時(shí)AUC24/MIC應(yīng)為25-63每日給藥次數(shù)不宜多26當(dāng)前第26頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)舉例氨基糖苷類(lèi)的傳統(tǒng)給藥方案將日劑量分2次-3次，根據(jù)PAE理論改為1次給藥，既可提高峰濃度，又可顯著降低谷濃度及其在體內(nèi)的蓄積，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，這種新方案既可提高療效，又可減輕其耳、腎毒性。

治療指數(shù)較窄的藥物，應(yīng)該進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以使治療更安全、有效。27當(dāng)前第27頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。不能有效控制的混合感染。不能有效控制的嚴(yán)重感染。需長(zhǎng)時(shí)間治療，但病原菌易對(duì)某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌感染。降低毒性大的抗菌藥物劑量。28當(dāng)前第28頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)聯(lián)合用藥注意事項(xiàng)聯(lián)合用藥時(shí)宜選用具有協(xié)同或相加抗菌作用的藥物聯(lián)合，抗菌譜應(yīng)盡可能廣，如青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)等其他β內(nèi)酰胺類(lèi)與氨基糖苷類(lèi)聯(lián)合，兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合。聯(lián)合用藥通常采用2種藥物聯(lián)合，3種及3種以上藥物聯(lián)合僅適用于個(gè)別情況，如結(jié)核病的治療。此外必須注意聯(lián)合用藥后藥物不良反應(yīng)將增多。29當(dāng)前第29頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)療程抗菌藥物療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時(shí)。但是，敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、骨髓炎、深部真菌感染、結(jié)核病等需較長(zhǎng)的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)。30當(dāng)前第30頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)病歷討論患者，男，31歲，因一天前飲酒后突發(fā)左上腹部劇烈疼痛2小時(shí),伴惡心、嘔吐一次,于2008年4月5日入消化內(nèi)科，入院查體：心肺（—），腹部肌緊張，上中腹偏左處壓、叩痛明顯，反跳痛（+），腸鳴音弱。X線(xiàn)：心肺（—），血常規(guī)：WBC13.8×109/L，中性粒細(xì)胞85%;血尿淀粉酶正常。31當(dāng)前第31頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)病歷討論入院后予禁食、解痙、制酸等對(duì)癥處理。經(jīng)處理患者腹部疼痛無(wú)緩解，次日體溫持續(xù)升高，最高達(dá)39.3℃，給予頭孢匹胺抗感染治療。第二天患者病情加重，發(fā)熱腹痛仍無(wú)好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)呼吸淺快，鼻塞吸氧SpO2＜90%。查體：左肩胛下角第8肋以下叩診呈濁音，左肺呼吸音減弱。血常規(guī)WBC23.2×109/L，中性粒細(xì)胞91.6%。轉(zhuǎn)ICU。32當(dāng)前第32頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)問(wèn)題病人的診斷？下一步的檢查項(xiàng)目？抗感染的初始治療？33當(dāng)前第33頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)胸部CT左肺可見(jiàn)滲出病灶及支氣管征，左側(cè)壓縮性肺不張；腹部盆部CT僅提示脂肪肝。34當(dāng)前第34頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)胸部CT雙側(cè)胸腔積液（以左側(cè)為著）。35當(dāng)前第35頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)病人體溫36當(dāng)前第36頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)目前診斷肺部感染;胸腔積液(原因待查)。37當(dāng)前第37頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)初始抗生素治療莫西沙星0.4gQd、頭孢哌酮舒巴坦鈉2gQ12h治療。血尿淀粉酶反復(fù)檢查均為陰性，腹部體征不明顯，除外急腹癥可能，開(kāi)始少量進(jìn)食流質(zhì)飲食。38當(dāng)前第38頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)病例討論7號(hào)病人體溫高達(dá)39℃，左側(cè)胸痛，無(wú)咳嗽、咳痰。雙肺未聞干濕羅音X光片示：左肺感染，左側(cè)胸腔中等量積液。胸腔中等量積液的原因？39當(dāng)前第39頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)X光片示左肺感染，左側(cè)胸腔中等量積液，胸腔中等量積液的原因？40當(dāng)前第40頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)4月8日CT

41當(dāng)前第41頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)目前診斷肺部感染;胸腔積液(原因待查);肺血管栓塞不能排外。42當(dāng)前第42頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)核磁血管造影成像43當(dāng)前第43頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)胸腔穿刺10號(hào)體溫37.3-38.8℃,血象仍高.雙肺未聞干濕羅音.為減輕患者氣促癥狀，明確病因，在B超引導(dǎo)下行胸腔穿刺引流，引出棕色膿性液體，胸水常規(guī)示渾濁（有沉淀）、李凡它（++）、細(xì)胞數(shù)9.22×109/L（中性63%淋巴37%），胸水生化示總蛋白36.6g/L葡萄糖0.5mmol/L氯92.4mmol/L。考慮膿胸，自發(fā)性食管破裂可能

44當(dāng)前第44頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)

食道碘油造影（自發(fā)性食管破裂）

45當(dāng)前第45頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)治療的調(diào)整莫西沙星0.4gQd、頭孢哌酮舒巴坦鈉2gQ12h治療；嚴(yán)格禁食；TPN+EPN；經(jīng)治療調(diào)整后，患者發(fā)熱有所好轉(zhuǎn)，體溫波動(dòng)于36.5—38.5℃，血WBC逐漸降低，疼痛有所減輕。46當(dāng)前第46頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)治療的調(diào)整經(jīng)過(guò)上述處理后，患者于14號(hào)體溫恢復(fù)正常，左側(cè)胸腔引流液減少，復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC10.38×109/L，中性粒細(xì)胞71%。47當(dāng)前第47頁(yè)\共有54頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)4月9日細(xì)菌學(xué)報(bào)告胸水：未檢出抗酸桿菌；血培養(yǎng)：72小時(shí)培養(yǎng)無(wú)細(xì)菌生