退行性疾病的藥物治療

退行性疾病的藥物治療第一頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二21、掌握左旋多巴藥理作用及其機制、臨床應用和不良反應。

2、熟悉卡比多巴、司來吉蘭、硝替卡朋、培高利特、金剛烷胺、溴隱亭及苯海索的作用及應用。

3、熟悉治療老年性疾呆癥藥的分類，及各藥的特點。

4、了解苯扎托品的作用?！灸康囊蟆康诙?，共三十六頁，編輯于2023年，星期二3中樞退行性疾?。菏侵敢唤M因中樞神經元退行變性、脫失而引起的慢性進行性神經系統(tǒng)疾病。主要包括：帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎縮側索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis)第三頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二4

抗帕金森氏病藥

（Parkinson’sdisease,PD)

第四頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二帕金森病慢性進行性運動障礙，屬錐體外系疾病。多老年人發(fā)病。1817年，英國，JParkinson首次報道。1953年，肯定病變部位在黑質和紋狀體。1960年，發(fā)現與黑質紋狀體中DA含量顯著降低。1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。

癥狀：骨骼肌張力增高、震顫、運動遲緩和共濟失調。第五頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二正常病人病變部位及發(fā)病機制黑質紋狀體DA能神經元變性壞死第六頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二7假說1:黑質-紋狀體DA-Ach功能失衡

多巴胺能神經元發(fā)和膽堿能神經元處于平衡之中，共同調節(jié)運動機能,前者對脊髓前角運動神經元起抑制作用,后者相反.帕金森氏病患者黑質有病變，使多巴胺能神經元中多巴胺含量降低，神經功能減弱。產生帕金森氏病的張力增高的癥狀。

DA

Ach第七頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二

DA（5—HT、GABA）錐體外系相互調節(jié)、動態(tài)平衡維持機體正常運動功能DA↓Ach↑錐體外系反應（震顫麻痹）DA↑Ach↓不自主運動，手足徐動癥、舞蹈病Ach（包括組胺能神經）（—）（+）→第八頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二與接觸一種甲苯四氫吡定（MPTP）物質有關，該物質是有機合成中一種常用的化學原料。A1MPTPMPP+（神經毒性）致DA神經變性壞死MAO-B第九頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二A2

DA氧化代謝過程中產生過氧化氫（H2O2），需通過過氧化氫酶和過氧化物酶來清除，隨著年齡的增長（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝過程中產生的H2O2和O2在黑質部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由基，導致DA神經細胞膜脂質過氧化變性壞死。PD病人長期大量應用左旋多巴，腦內DA增加。假說2:氧化－自由基學說DAO2-，·OH加重震顫麻痹癥狀MAO-B·第十頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二11

擬多巴胺類藥——增加DA能神經的功能

膽堿受體阻斷藥——降低乙酰膽堿的作用治療原則：/v_show/id_XNDgwNjg2OA==.html第十一頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二抗震顫麻痹藥分類(一)擬多巴胺類藥

1.多巴胺前體藥：左旋多巴

2.氨基酸脫羧酶抑制藥：卡比多巴、芐絲肼

3.單胺氧化酶MAO-B抑制藥：司來吉蘭

4.COMT抑制藥：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋

5.多巴胺受體激動藥：溴隱亭、利修來得、培高利特、羅匹尼羅和普拉克索、阿撲嗎啡

6.促多巴胺釋放藥：金剛烷胺

(二)中樞性抗膽堿藥苯海索（安坦）、苯扎托品、卡馬特靈（開馬君）第十二頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二左旋多巴[作用與機制]多巴胺的前體,通過多巴脫羧酶轉化為多巴胺。進入中樞神經系統(tǒng)的左旋多巴不到用量的1%：造成不良反應；影響療效。外周脫羧酶抑制劑：卡比多巴；芐絲肼多巴脫羧酶的輔基：維生素B6。第十三頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二信尼麥（sinemet,心寧美）：左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復方芐絲肼（美多巴，Madopar）：左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）第十四頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二對多數患者有效,不論年齡、性別和病程長短；

癥狀輕>癥狀重，年輕>年老；

對于吩噻嗪引起的錐體外系反應無效——阻斷DA受體通路；

肌肉僵直、運動困難療效好，肌肉震顫效差；對癡呆效果也不明顯；

顯效慢,1--6個月顯示最大療效；隨用藥時間延長，療效逐漸下降（3-5年）-------wearingoff[臨床應用]治療各種帕金森病第十五頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二早期反應1胃腸反應80%最常見,消化性潰瘍慎用。多潘立酮

2心血管反應30%可出現體位性低血壓，心律失常。

-------早期外周DA↑禁用維生素B6，是多巴脫羧酶的一種輔基，外周DA生成增多，副作用增強[不良反應]第十六頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二長期反應3運動過多癥：不自主的異常運動。

2年以上發(fā)生率達90%。

多巴胺受體過度興奮，拮抗藥左旋千金藤啶堿。

4癥狀波動：開關現象（on-offresponse)。

開——幾近正常；關——嚴重惡化。

3-5年發(fā)生率達40-80%。

DOPA/AADC、多巴胺受體激動藥、加用MAO抑制藥司來吉蘭等、改用靜脈滴注、增加服藥次數。

5精神障礙

不安，焦慮，失眠，幻覺。不能用經典的抗精神病藥如吩噻嗪類、丁酰苯類治療，而只能用非經典抗精神病藥氯氮平等治療。第十七頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二181.AADC抑制藥：卡比多巴（α－甲基多巴肼）不能透過血腦屏障，抑外周AADC。

2.MAO-B選擇性抑制藥:司來吉米（丙炔苯丙氨）：對腸道MAO-A無作用，能迅速進入腦內，抑制DA降解。

3.COMT抑制藥：硝替卡朋：抑制COMT，抑制L-dopa的降解。

4.多巴胺受體激動藥：溴隱停、利舒脲。

L-Dopa增效藥第十八頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二19卡比多巴

（cabidopa,α-甲基多巴肼）1、單獨應用基本上無藥理作用；2、抑制外周多巴脫羧酶，且不易通過BBB——左旋多巴在外周生成DA減少，進入腦內濃度升高——療效增加，副作用減少；3、臨床上和左旋多巴配合應用。

第十九頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二為特異性MAO-BI，MAO參與DA的降解。（1）抑制DA降解，增強腦內DA功能。（2）保護黑質DA神經元，延緩PD的發(fā)展。腦內DA在MAO-B氧化下產生自由基，導致神經元變性和PD病發(fā)生?？寡趸瘎┳饔?。早期應用與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關”現象消失。司來吉蘭（Selegiline）第二十頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二[COMT抑制劑]硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋DA降解//DA降解產物3-OMD阻止L-DOPA的轉運托卡朋同時抑制外周和中樞的COMT輔助治療，增加左旋多巴的生物利用度，優(yōu)化療效適用于晚期有癥狀波動者。注意：托卡朋的肝損害第二十一頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二半合成的麥角生物堿。為D2類受體(含D2、D3、D4)強激動藥，對D1類受體(含D1、D5)具有部分拮抗作用。大劑量對黑質-紋狀體多巴受體有較強的激動作用，治療帕金森氏??；與L-DOPA合用治療PD能減少癥狀波動。小劑量興奮結節(jié)-漏斗部的多巴胺受體，抑制催乳素和生長激素的釋放，治療泌乳閉經綜合癥或肢端肥大癥。哺乳期婦女慎用。多巴胺受體激動藥—溴隱亭第二十二頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二1.療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。見效快而持效短，用藥數天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。

2.機制可能在于促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經元釋放多巴胺；并能抑制多巴胺的再攝?。磺矣兄苯蛹佣喟桶肥荏w的作用及較弱的抗膽堿作用。金剛烷胺第二十三頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二1.中樞抗膽堿作用較強,而外周抗膽堿作用約為阿托品的1/10-1/2.不良反應較阿托品少。

2.療效比左旋多巴和金剛烷胺差,可能加重癡呆。

（1）輕癥。對震顫、流涎作用明顯。

（2）左旋多巴的輔助藥物或不能耐受左旋多巴者。

（3）對抗精神病藥引起的震顫麻痹(錐體外系反應)有效。

3.外周副作用小，窄角型青光眼、前列腺肥大慎用。苯海索(安坦)第二十四頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二治療阿爾茨海默病藥第二十五頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二老年癡呆癥可分為四種類型：早老性癡呆，又稱阿爾茨海默癥（Alzheimer’ssisease,AD）70%血管性癡呆（VaD）混合型癡呆（AD與VaD兼有）其它（由腦外傷、中毒、維生素B缺乏，帕金森病，慢性病毒性腦炎，腦積水等引起）

第二十六頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二阿爾茨海默病2001年9月21日

阿爾次海默癥（AD）是以德國醫(yī)生AloisAizhemer的名字命名的一種進行性高級認知功能障礙和記憶功能喪失為特征的大腦退行性變性疾病，病程長，可連續(xù)30年。主要是記憶障礙，認知功能缺乏及癡呆，主要表現為情緒改變，行為失常，進行性近遠記憶力障礙，分析判斷能力衰退……最后往往死于呼吸道感染和尿路感染。第二十七頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二本病的組織學變化特征：神經纖維纏結及選擇性神經元死亡

，細胞外β淀粉樣蛋白（Aβ）認知和記憶的解剖學基礎：腦萎縮，海馬和前腦基底部神經元脫失認知和記憶的功能基礎：膽堿能神經功能異常：興奮傳遞障礙；腦內Ach，CHAT，乙酰膽堿酯酶↓；膽堿受體變性，神經元數目減少。治療以改善癥狀為主：膽堿酯酶抑制藥、腦代謝激活藥改善腦微循環(huán)藥、鈣拮抗劑第二十八頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二

細胞淀粉樣蛋白前體（APP）加工后的正常產物，在中樞神經系統(tǒng)所有細胞均可合成和分泌，因此Aβ的形成、釋放和緩慢的沉淀是一個正常的神經老化過程；正常老年人腦組織內，Aβ形成時間長（約30年），分布局限，沉淀程度輕，而在AD患者腦組織內，Aβ形成迅速，分布廣泛（大腦皮層、海馬、杏仁核、基低前膽堿能神經元等）并在這些組織細胞外大量堆積形成Sp表現出系列神經毒性。β淀粉樣蛋白（Aβ）第二十九頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二

化學名為四氫氨基吖啶（THA），由美國Warner-Labmert公司推出。1993年9月獲得批準。是美國FDA第一個批準上市的治療AD藥物。1995年世界范圍內銷售額達5100萬美元。屬非選擇性可逆性chE抑制劑。能通過血腦屏障，較長時間滯留在中樞，抑制中樞chE活性，并能增加Ach與煙堿受體結合等，連續(xù)給藥三個月，能改善AD病人認知能力，定向能力，經多中心臨床研究，對輕、中度的患者療效較好，因有較嚴重的肝臟毒性，限制了它的臨床應用。近年美國有機化學家龐元平等利用亞甲基鏈偶合兩個他克林分子，研制成一種THA的雙體衍生物（基于結構的藥物設計），抑制能力比他克林強1000倍，選擇性更高。推測毒性可顯著降低。膽堿酯酶抑制劑他克林（tacrime）

第三十頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二

日本衛(wèi)材公司開發(fā)，1996年11月被美國FDA批準，與美國pfizer公司合作推銷。是FDA批準的第二個用于治療AD藥物，與他克林相比，具有更好的選擇性和專屬性，抑制中樞chE作用強，半衰期長，耐受性好，肝臟毒性較小，可改善輕度AD病人的認知能力和日常生活能力。初始劑量500mg/日，4-6周后逐漸增加到10mg/日。沒有肝臟毒性，每天用藥1次。（他克林4次）膽堿酯酶抑制劑多萘哌齊（donepezil）又名aricept、E—2020

第三十一頁，共三十六頁，編輯于2023年，星期二是從中草藥蛇足石杉(千層塔）中分離出來的生物堿。

軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所研制，竹林安特制藥有限公司生產的石杉堿甲片（哈伯因），1994