文獻(xiàn)閱讀報(bào)告-細(xì)菌耐藥機(jī)制-課件

細(xì)菌對抗生素的耐藥機(jī)制學(xué)生：X

X指導(dǎo)老師：XXX1ppt課件抗菌藥物作用機(jī)制細(xì)胞壁：青霉素類、頭孢類、糖肽類（萬古霉素）、碳青霉烯類、磷霉素、環(huán)絲霉素等細(xì)胞膜：多粘菌素B、多粘菌素E、達(dá)托霉素、兩性霉素B、制霉菌素、米康唑、酮康唑等核酸合成：喹諾酮類、甲硝唑、利福霉素類、灰黃霉素、呋喃類、新生霉素等蛋白質(zhì)合成：５０Ｓ核糖體（大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、林可酰胺類、鏈陽菌素類）、３０Ｓ核糖體（氨基糖苷類、四環(huán)素）、夫西地酸等葉酸代謝：磺胺藥、甲氧芐氨嘧啶2ppt課件抗菌藥物作用機(jī)制-內(nèi)酰胺類糖肽類甲氧芐氨嘧啶磺胺多粘菌素類達(dá)托霉素類喹諾酮類利福霉素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素林可酰胺類氨基糖苷類四環(huán)素3ppt課件細(xì)菌耐藥分類固有耐藥：由染色體基因決定，代代相傳。如：腸道G-桿菌對青霉素；銅綠假單胞菌對多數(shù)抗菌藥；氨基糖苷類對厭氧菌。鏈球菌對氨基糖苷類。獲得耐藥：抗生素壓力下誘導(dǎo)，受多種調(diào)控因子調(diào)控的適應(yīng)性反應(yīng)。由質(zhì)粒、噬菌體傳遞。4ppt課件G+菌與G-菌細(xì)胞壁區(qū)別成分G+含大量的肽聚糖、磷壁酸；脂肪含量為1%-4%。G-含大量脂多糖、極少肽聚糖，脂肪含量11%-22%。結(jié)構(gòu)G+較厚，厚度為20—80nm，結(jié)構(gòu)較簡單；G-較薄，厚度為10nm，結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，分為外壁層（3層，最外脂多糖，中間磷脂層，內(nèi)層脂蛋白）和內(nèi)壁層（含少量肽聚糖）。5ppt課件獲得性耐藥機(jī)制1、滅活酶、鈍化酶：占耐藥原因的80%，能水解或修飾抗生素。如氨基糖苷酶化學(xué)修飾：O-磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH），O-核苷酸轉(zhuǎn)移酶（ANT）和N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶（AAC）對關(guān)鍵位點(diǎn)的修飾阻斷了抗生素與16SrRNA結(jié)合，是大部分臨床分離菌株產(chǎn)生耐藥性的原因。2、改變靶位蛋白：占耐藥原因的12%，使抗生素脫靶。3、膜通透性：細(xì)胞壁，孔蛋白基因缺失或表達(dá)下降（銅綠假單胞菌）。4、外排泵：據(jù)氨基酸序列的同源性分5個(gè)主要超家族：ATP結(jié)合盒超家族（ABC）、多藥及毒性化合物外排家族（MATE）、耐藥節(jié)結(jié)化細(xì)胞分化家族（RND）、小多重耐藥家族（SMR）、主要易化子超家族（MFS）。具外排機(jī)制的致病菌：銅綠假單胞菌、不動桿菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、空腸彎曲桿菌等。因外排引起耐藥的抗菌藥：四環(huán)素類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、β-內(nèi)酰胺類。如四環(huán)素類、喹諾酮類能誘導(dǎo)細(xì)菌的主動外排，耐藥率高。四環(huán)素特異性外排泵是MFS家族蛋白。6ppt課件G+菌與G-菌的外排泵Adiagrammaticcomparisonofallthefamiliesshowingtheirsourceofenergyandexamplesofdrugsandcompoundsthatserveasasubstrateareshown.NatRevMicrobiol.2006;4（8）：629–36.7ppt課件獲得性耐藥機(jī)制5、生物被膜：又稱菌膜，指細(xì)菌吸附于惰性物體如生物醫(yī)學(xué)材料或機(jī)體粘膜表面后，分泌多糖基質(zhì)、脂蛋白等多糖蛋白復(fù)合物，使細(xì)菌相互粘連并將其自身克隆聚集纏繞其中形成的膜樣物。8ppt課件獲得性耐藥機(jī)制6、SOS網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)：細(xì)菌瞬時(shí)突變的重要調(diào)節(jié)因子。應(yīng)力傳感器RecA（紅色橢圓）激活SOS調(diào)節(jié)器LexA（藍(lán)色橢圓），誘導(dǎo)SOS效應(yīng)子包括容易出錯(cuò)的DNA聚合酶（綠色圓圈），繞過容易出錯(cuò)的修復(fù)期間突變的DNA損傷。激活信號通路，啟動網(wǎng)絡(luò)防御。如：細(xì)菌內(nèi)源性H2S、NO氣體，激活氧化壓力系統(tǒng)（ROS）產(chǎn)生游離●OH，誘發(fā)轉(zhuǎn)錄、翻譯水平的下游效應(yīng)。TargetsforCombatingtheEvolutionofAcquiredAntibioticResistance，Biochemistry，2015（54）：3573-82.陳代杰.細(xì)菌耐藥性與抗生素增效劑開發(fā),上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào),2016.9ppt課件獲得性耐藥機(jī)制7、基因水平轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)化（transformation）、噬菌體轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）、質(zhì)粒接合（conjugation）等參與使耐藥基因在不同種屬的細(xì)菌間播散，導(dǎo)致耐藥性以飛快的速度蔓延。TargetsforCombatingtheEvolutionofAcquiredAntibioticResistance，Biochemistry，2015（54）：3573-82.10ppt課件獲得性耐藥機(jī)制整合子是細(xì)菌質(zhì)粒、染色體或轉(zhuǎn)座子的一種遺傳結(jié)構(gòu)，可將重組耐藥基因在細(xì)菌間不斷播散，導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生多重耐藥性。整合子依據(jù)整合酶不同分為6類，在臨床上以I類常見。I類整合子由三部分組成，兩端為高度保守序列（conservedsequence，CS），中間1個(gè)或多個(gè)外來插入基因盒組成可變區(qū)。I類整合子可變區(qū)中發(fā)現(xiàn)的耐藥基因盒已超過80種，其編碼產(chǎn)物可使細(xì)菌對幾乎全部常用抗菌劑耐藥。TargetsforCombatingtheEvolutionofAcquiredAntibioticResistance，Biochemistry，2015（54）：3573-82.11ppt課件腸球菌對達(dá)托霉素的耐藥機(jī)制心磷脂微結(jié)構(gòu)域從隔膜轉(zhuǎn)移抗生素（黑色箭頭）。磷脂合成酶（心磷脂合酶、甘油磷酸二酯酶）的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)抗性表型。帶正電荷的達(dá)托霉素/鈣復(fù)合物與細(xì)胞膜的靜電排斥。Mechanismsofantibioticresistanceinenterococci,

ExpertRevAntiInfectTher,2014(12):1221-36.12ppt課件磷霉素的耐藥機(jī)制MurA突變并過表達(dá)，細(xì)胞壁合成在第一步終止。進(jìn)入細(xì)胞后，被FosX水解，或被FosA、FosB修飾。被FomA、FomB磷酸化。Resistancetoantibioticstargetedtothebacterialcellwall,ProteinSci,2014(23):

243-59.13ppt課件喹諾酮類藥物耐藥機(jī)制Mechanismofquinoloneactionandresistance,Biochemistry,2014(53):1565-74.（3a）在G-菌中孔蛋白的低表達(dá)降低了藥物攝取。（3b）外排泵過表達(dá)降低了藥物在細(xì)胞中的滯留。（1）回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的突變削弱藥物作用。（2a）Qnr蛋白（黃色）降低拓?fù)洚悩?gòu)酶-DNA結(jié)合，減少喹諾酮類藥物對酶-DNA復(fù)合物免的影響。（2b）Aac-Cr氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶，乙?；h(huán)丙沙星和諾氟沙星C7環(huán)上的游離氮，降低活性。（2c）誘導(dǎo)表達(dá)外排泵，降低了細(xì)胞中藥物濃度。14ppt課件革蘭陰性菌對多粘菌素的耐藥機(jī)制1、脂多糖脂質(zhì)A合成：3個(gè)基因lpxA，lpxC，lpxD突變或缺失2、脂多糖脂質(zhì)A修飾：帶正電荷的氨基阿拉伯糖添加到脂質(zhì)A上降低其電負(fù)性。pmrCAB介導(dǎo)的磷酸乙醇胺修飾導(dǎo)致脂多糖結(jié)構(gòu)改變。3、質(zhì)粒攜帶的耐藥基因mcr-1：Mcr-1蛋白屬于磷酸乙醇胺轉(zhuǎn)移酶家族中的一員，mcr-1基因表達(dá)可將磷酸乙醇胺組裝到脂質(zhì)A上，多粘菌素敏感性明顯下降。質(zhì)粒mcr-1也介導(dǎo)多粘菌素耐藥在菌株間的高效播散。4、莢膜多糖：細(xì)胞壁表面一層松散的粘液物質(zhì)，成分因不同菌種而異，主要由葡萄糖與葡萄糖醛酸組成的聚合物，也含多肽與脂質(zhì)。阻止多粘菌素與細(xì)菌表面結(jié)合，從而保護(hù)脂多糖不受其破壞。也激活其他保護(hù)措施，包括表面電荷改變等。5、外排泵系統(tǒng)：acrAB、kpnEF陳浩俊,多重耐藥革蘭陰性菌對多黏菌素的耐藥機(jī)制,中國感染與化療雜志,2017.15ppt課件銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制ESBLs：臨床PA可檢測到32種ESBLs，可分為八個(gè)群：TEM，SHV，CTX-M，PER，VEB，GES，BEL以及OXA型。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類是治療首選。AmpC酶：廣泛播散于腸桿菌科，非發(fā)酵菌中也有發(fā)現(xiàn)，比ESBLs的底物譜更廣。PA中的AmpC酶具有被β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物（特別是第3代頭抱菌素）誘導(dǎo)合成的特性，導(dǎo)致AmpC酶大量表達(dá)。對第1、2、3代頭孢菌素、頭孢霉素類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑耐藥。對第4代頭孢菌素、碳青霉烯類敏感，可被鄰氯西林抑制。MBL：簡稱金屬酶，PA中MBL具有穩(wěn)定且高效的碳青霉烯類水解活性。對除了單環(huán)外幾乎所有的β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類耐藥。對氨基糖苷類、金屬鰲合劑EDTA敏感。楊瑩,銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展,中國城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生,2014.16ppt課件銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制靶位改變：β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物可特異性地與細(xì)菌細(xì)胞膜上的靶位結(jié)合，干擾細(xì)胞壁肽聚糖合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。由于這些靶位能與青霉素結(jié)合，故稱之為青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingprotein，PBP）。PA能改變其PBP結(jié)構(gòu)，從而降低了與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的親和力。外膜通透性：PA的外膜上沒有大多數(shù)G-菌具有的高滲透性孔蛋白，對小分子物質(zhì)的滲透速度僅為典型孔蛋白通道的1%。Opr具有特異性，如OprD2缺失或表達(dá)降低會使亞胺培南進(jìn)入減少。外排泵：底物誘導(dǎo)外排泵基因過表達(dá)，甚至某些只在底物誘導(dǎo)下才能表達(dá)。PA耐藥細(xì)胞膜上形成4種外排系統(tǒng)，MexAB-OprM，MexCD-OprJ，MexEF-OprN，MexXY-OprM。其中，MexAB-OprM最具臨床意義，造成PA對多種抗菌藥物天然耐藥?？咕幬飶V泛使用，外排泵底物及類型將越來越廣泛。楊瑩,銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展,中國城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生,2014.17ppt課件銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制生物膜（Bacterialbiofilm，BBF）：PA的BF生成胞外粘液多糖，是重要致病因子，與慢性呼吸道感染密切相關(guān)。BF中藻酸鹽使細(xì)菌牢固粘附于上皮細(xì)胞表面形成菌膜，抵抗宿主免疫系統(tǒng)的攻擊及抗菌藥物作用。楊瑩,銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展,中國城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生,2014.細(xì)菌生物被膜相關(guān)感染防治抑制BBF形成：大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素等）可抑制多糖蛋白復(fù)合物合成酶，破壞BBF結(jié)構(gòu)，促進(jìn)其他藥物滲透對形成穩(wěn)態(tài)的BBF:用能通過膜的殺菌劑來治療。BBF形成初期（72小時(shí)）：使用大劑量、滲透性強(qiáng)的敏感抗生素治療，如氟喹諾酮類。控制生物醫(yī)學(xué)材料相關(guān)感染：如呼吸機(jī)導(dǎo)管，應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理、盡早撤機(jī)、注意引流、防止口腔及胃腔