血脂管理新選擇-PCSK9抑制劑-課件

血脂管理新選擇--PCSK9抑制劑2014美國國家脂質學會（NLA）

血脂異常管理建議

強調以致動脈粥樣硬化性膽固醇（非HDL-C與LDL-C）為主要干預靶點，專家組認為非HDL-C比LDL-C更適于作為主要干預目標，故優(yōu)先推薦繼續(xù)強調以改善生活方式為基石、以他汀類藥物為主要手段的綜合干預策略根據(jù)患者動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險確定干預強度22014美國國家脂質學會（NLA）

血脂異常管理建議降膽固醇治療目標值對于ASCVD或糖尿病患者，無論基線致動脈粥樣硬化膽固醇水平如何，應立即使用中等或高強度他汀治療3但是，他汀治療不能滿足臨床需求盡管他汀是當前預防心血管事件最有效的治療藥物，但不能完全滿足臨床需求。部分心血管疾病高?；颊咭呀邮茏畲髣┝克『笕源嬖谳^高的心血管疾病風險。例如，在PROVE-IT研究中，強化他汀治療患者仍有較大的心血管事件殘余風險，在2年的研究中發(fā)生風險達22.4%。另一類剩余生命心血管疾病風險增加則為患有遺傳疾病的患者，如家族性高膽固醇血癥患者LDL-C明顯升高，超過50%的此類患者在服用最大劑量的最強效他汀后LDL-C仍未能達標。4部分患者不能耐受他汀治療此外，盡管他汀的一般耐受性良好，但其副作用使得部分患者難以足量服用。有些則根本難以耐受他汀治療，有些患者由于副作用（如肌痛和橫紋肌溶解）只能接受小劑量他汀治療。NLA的一項調查發(fā)現(xiàn)，約12%的患者會中止他汀治療，其中62%的患者是由于副作用的原因。5除了他汀，降低LDL-C減少心血管事件，還有其他選擇嗎？LDL-CTRL:CM&VLDLHDL-C除了他汀我還怕誰？IMPROVE-IT:研究設計ACS后穩(wěn)定狀態(tài)≤10天的患者LDL-C≤125mg/dL（或之前使用他汀治療≤100mg/dL）ASA+標準治療雙盲N=18,000辛伐他汀40mg依折麥布/辛伐他汀10/40mg隨訪第30天及每4個月時間：直至5250個事件（平均隨訪7年，共9年）主要終點：心血管死亡、心梗、因不穩(wěn)定心絞痛住院、血運重建（隨機后＞30天）或卒中7HRSimva*

EZ/Simva*

p-valueAll-causedeathCVDCHDMIStrokeIschemicstrokeCorrevasc≥30dUACVD/MI/stroke0.991.000.960.870.860.790.951.060.9015.3

6.8

5.814.8

4.8

4.123.4

1.922.215.4

6.9

5.713.1

4.2

3.421.8

2.120.4

0.7820.997

0.499

0.002

0.052

0.008

0.107

0.618

0.003Ezetimibe/Simva

BetterSimva

BetterIndividual

CardiovascularEndpoints

and

CVD/MI/Stroke0.61.01.4

*7-yearevent

rates

(%)8大家學習辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜9膽固醇酯轉運蛋白（CETP)抑制劑前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）抑制劑新型靶點藥物研究帶來曙光11研究背景：隨機雙盲試驗，研究分為三期，在全球近540個心臟中心開展，共納入12,000多名高危嚴重的心血管患者，旨在研究CETP抑制劑Evacetrapib對心血管事件的影響

ACCELERATE大型調查研究試驗

膽固醇酯轉移蛋白抑制劑再遇滑鐵盧Evacetrapib：禮來公司研發(fā)的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑(CETP)，2015年10月份宣布提前終止對這種新藥的研發(fā)，在2016年ACC上公布了該研究的具體情況研究結果CETP:膽固醇酯轉移蛋白抑制劑；HDL:高密度脂蛋白；LDL:低密度脂蛋白LDL水平0-50-30020-2048121620242832-4010-10平均差異=37%Evacetrapib安慰劑平均LDL-C=55mg/dL平均LDL-C=84mg/dLLDL-C變化百分比(%)月HDL水平-252575125175048121620242832平均HDL-C=104mg/dL平均差異=130%平均HDL-C=46mg/dLEvacetrapib安慰劑HDL-C變化百分比(%)月事件發(fā)生率00515201048121620242836HR=1.0195%CI,0.91-1.12P=0.85Evacetrapib,774例事件(12.8%)安慰劑,768例事件(12.7%)累積事件發(fā)生率(%)月CETP抑制劑Evacetrapib升高HDL的同時降低了LDL，但并未影響主要終點的發(fā)生率，所以試驗被提前終止主要終點：心血管死亡、心梗、卒中、冠脈血運重建或心絞痛住院復合事件，試驗原本預計持續(xù)到1670例患者發(fā)生主要終點及700例心血管死亡、心梗或卒中，至少隨訪1.5年。Evacetrapib組N=6046安慰劑N=604612092例血管高?；颊?，30天至365天內(nèi)發(fā)生ACS、外周動脈疾病、糖尿病伴發(fā)冠心病或腦血管病RNichollsSJ,etal.ImpactoftheCholesterylEsterTransferProteinInhibitorEvacetrapibonCardiovascularEvents:ResultsoftheACCELERATEtrial.Abstracts404-08.2016ACC.121314使用單克隆抗體抑制PCSK-915PCSK9andLDL-RBrautbar,A.&Ballantyne,C.M.Nat.Rev.Cardiol.8,253–265(2011)PCSK9inhibitor16正在研發(fā)中的PCSK-9抑制劑175年后降脂藥物市場分析18已接受他汀治療的高膽固醇血癥患者

使用PCSK9抑制劑顯著降低LDL-Ca.MckenneyJM,etal.JAmCollCardiol,2012,59:2344-2352.b.BallantyneCM,etal.JAmCollCardiol,2014,63:A1374.c.GiuglianoRP,etal.Lancet,2012,380:2007-2017.19單用PCSK9抑制劑的調脂療效KorenMJ,etal.Lancet,2012,380:1995-2006.20ODYSSEYOutcomes試驗：Alirocumab降低血脂和心血管事件的有效性和安全性

研究設計NEJM,March15,2015,

DOI:10.1056/NEJMoa150103121ODYSSEYOutcomes試驗：不良事件NEJM,March15,2015,

DOI:10.1056/NEJMoa150103122ODYSSEYOutcomes試驗：降低LDL-CNEJM,March15,2015,

DOI:10.1056/NEJMoa150103123ODYSSEYOutcomes試驗：心血管死亡NEJM,March15,2015,

DOI:10.1056/NEJMoa150103124OSLER試驗：Evolocumab降低血脂和心血管事件的有效性和安全性研究設計：以2:1比例接受evolocumab(140mgQ2Wor420mgQM)加上標準治療或單用標準治療

隨訪病人中位數(shù)11.1個月，評價血脂水平、安全性和心血管事件包括死亡、MI、不穩(wěn)定心絞痛、冠心病住院、卒中、TIA、心衰NEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa150085825OSLER試驗：LDL-C水平LDLCholesterol(mg/dl)140100120806040200Base-line412243648WeeksNo.atRiskStandardtherapyEvolocumabAbsolutereduction(mg/dl)PercentagereductionPvalue39486460.445.3<0.0011388287173.460.9<0.0011376282870.458.8<0.00140284172.754.0<0.0011219250870.558.4<0.00114892976StandardtherapyEvolocumabNEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa150085826

OSLER試驗：累計心血管事件發(fā)生率NEJM,March15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa150085827GAUSS-3研究：觀察兩種他汀選擇策略依折麥布與PCSK9抑制劑的治療結果研究背景由于大部分他汀不耐受患者不伴隨肌酸激酶升高，他汀不耐受的真實比例不明確，因此對他汀不耐受進行診斷常規(guī)是基于患者癥狀自述。因此，GAUSS-3研究旨在明確他汀引起肌肉癥狀的實際比例，以及觀察兩種他汀選擇策略依折麥布與evolocumab的治療結果。雙盲、安慰劑對照下阿托伐他汀再給藥的臨床試驗。研究設計：兩階段雙盲研究納入標準為：LDL-C＞100mg/dl且患有冠脈疾病、LDL-C＞130mg/dl且具有2項心血管危險因素、LDL-C＞160mg/dl且具有2項危險因素，和LDL-C＞190mg/dl不具有其他心血管危險因素的患者Evolocumab:PCSK9抑制劑Ezetimibe:依折麥布JAMA.April03,2016.doi:10.1001/jama.2016.3608主要終點觀察24周的LDL值降低幅度，代表藥物最終療效；聯(lián)合終點觀察22周與24周LDL降幅均值，代表藥物的平均療效。53個中心的511例因肌肉相關不良反應他汀不耐受的患者阿托伐他汀20mg安慰劑安慰劑阿托伐他汀20mg僅那些在服用阿托伐他汀期間出現(xiàn)不耐受的肌肉癥狀的患者，或在既往他汀治療期間CK值≥10×ULN的患者進入階段2Evolocumab420mg每月1次皮下注射依折麥布10mg每日1次口服階段110周10周階段224周2:128JAMA.April03,2016.doi:10.1001/jama.2016.3608對于因肌肉不耐受他汀治療患者，應用PCSK9抑制劑降低LDL-C的作用顯著優(yōu)于依折麥布，且引起肌肉癥狀比例

兩組相似累積事件率(%)00201040304080120160200240-5515253528.8%20.7%依折麥布evolocumabHR=0.6895%CI,0.39-1.19P=0.17天B階段：至發(fā)生任何肌肉相關癥狀的時間LDL-C的變化百分比LDL-C變化百分比(%)0-70-20-50-600-40-30-104812162024平均下降16.7%(LDL-C=181mg/dL)依折麥布evolocumab平均下降53.0%(LDL-C=104mg/dL)周LDL-C的達標率80%40%60%100%20%0%1.4%29.9%P<0.001LDL-C<70mg/d