思考林科會神內(nèi)

思考林科會神內(nèi)第一頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三中國急性缺血性腦卒中診治指南2010神經(jīng)保護治療中指出：胞磷膽堿是一種細胞膜穩(wěn)定劑，幾項隨機雙盲安慰劑對照試驗對其在腦卒中急性期的療效進行了評價，單個試驗顯示無顯著統(tǒng)計學(xué)意義，但Meta分析（4個試驗共1372例患者）提示：腦卒中后24h內(nèi)口服胞磷膽堿的患者3個月全面恢復(fù)的可能性顯著高于安慰劑組，安全性與安慰劑組相似。中華神經(jīng)科雜志2010年2月第43卷第2期中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組第二頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三胞磷膽堿Citicoline簡介胞磷膽堿是由核糖、胞核嘧啶、焦磷酸和膽堿組成的一種單核苷酸，是人體本身所具有的內(nèi)源性核苷酸。是細胞膜磷脂生物合成的中間體及限速酶。胞嘧啶核苷二磷酸—膽堿CDP-choline或cytidinediphosphatecholine二磷酸胞嘧啶—膽堿C14H25N4O11P2=487.3第三頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三神經(jīng)細胞膜結(jié)構(gòu)

neuralcellmembrane細胞膜，又稱質(zhì)膜，包裹在細胞的外面，是細胞與外界環(huán)境的屏障，也是細胞內(nèi)外物質(zhì)交換和信息傳遞的通道。細胞膜的結(jié)構(gòu)：細胞膜膜蛋白膜脂糖（少量）磷脂cellmembranephospholipids糖脂膽固醇磷脂酰膽堿磷脂酰乙醇胺脂磷脂酰肌醇phosphatidylcholine第四頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三細胞膜結(jié)構(gòu)圖膽固醇磷脂磷脂占細胞膜脂質(zhì)總量的70%以上，且磷脂雙分子層構(gòu)成了細胞膜的主要骨架。第五頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三神經(jīng)細胞膜磷脂的生理特點大量存在于神經(jīng)組織中具有非常高的生物轉(zhuǎn)換率參與維持體內(nèi)的生理平衡維持細胞膜上的酶活性細胞內(nèi)信號和受體的連接參與神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)及傳遞第六頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三胞磷膽堿與磷脂合成的關(guān)系在神經(jīng)系統(tǒng),胞磷膽堿為磷脂合成的限速酶，即由胞磷膽堿濃度改變調(diào)控。外源性給予胞磷膽堿可加快磷脂合成，促進受損細胞膜表面和線粒體膜的迅速修復(fù)，維持細胞膜的完整性和細胞的能量代謝。第七頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三胞磷膽堿體內(nèi)藥代動力學(xué)特點

PharmacokineticsandMetabolismLópezG.-Coviella,I.,Agut,J.,VonBorstel,R.,Wurtman,R.J.Metabolismofcytidine(5’)-diphosphocholine(CDP-choline)followingoralandintravenousadministrationtothehumanandtherat.NeurochemInt1987,11:293-7水溶性化合物,生物利用度超過90%。口服CDPC在體內(nèi)在腸壁、肝臟被水解為膽堿和胞苷，穿過血腦屏障后，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重組形成內(nèi)源性胞磷膽堿。血漿膽堿和胞苷水平在單次劑量口服2h后達到峰值。放射性示蹤劑研究表明，外源性胞磷膽堿廣泛分布于皮質(zhì)、白質(zhì)和中樞灰質(zhì)核團內(nèi)。藥物消除極為緩慢，每天通過尿液、糞便和呼吸途徑排泄少量。Theeliminationhalf-lifeis56hoursforCO2and71hoursforurinaryex-cretion.第八頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三藥理作用促進磷脂的合成，保護和修復(fù)受損神經(jīng)元細胞膜，恢復(fù)細胞膜功能；同時減少FFA的聚積，降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。促進神經(jīng)遞質(zhì)的合成，改善患者的學(xué)習(xí)、注意和記憶功能。改善腦組織的能量代謝，促進神經(jīng)功能的恢復(fù)。對抗Aβ的沉積，改善神經(jīng)元變性和癡呆。第九頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三臨床試驗

ClinicalTrial

第十頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三

Gammans,R.E.,Sherman,D.G.ECCO2000studyofciticolinefortreatmentofacuteischemicstroke:Finalresults.25thInternationalStrokeConference,NewOrleans(USA),Feb2000.2000年第25屆國際卒中會議報告

899名發(fā)病24小時以內(nèi)的腦卒中患者，隨機口服胞磷膽堿2000mg/d（n=453）或安慰劑（n=446），療程為6周，然后隨訪6周。

降低62.1%第十一頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三1997-2000年美國四個臨床試驗Meta-分析口服胞二磷膽堿對急性缺血性腦卒中病人的臨床試驗Meta分析1,652randomizedpatients,1,372

fulfilledtheinclusioncriteria

隨機，雙盲，安慰劑對照研究安慰劑（n=583)胞磷膽堿組（n=789)500mg/d,1000mg/d,2000mg/d,連續(xù)治療6周，12周時做出醫(yī)學(xué)評價Dávalos,A.,Castillo,J.,álvarez-Sabín,J.,Secades,J.J.,Mercadal,J.,López,S.,Cobo,E.,Warach,S.,Sherman,D.,Clark,W.M.,Lozano,R.Oralciticolineinacuteischemicstroke:anindividualpatientdatapoolinganalysisofclinicaltrials.Stroke2002,33:2850-7.第十二頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三1997-2000年美國四個臨床試驗Meta-分析患者3個月后的量表評分結(jié)果研究個數(shù)患者例數(shù)OR值[IC95%]pNIHSS≤1413721.34[1.05;1.71]0.02mRS≤1413511.45[1.11;1.90]0.007BI≥95413721.28[1.03;1.59]0.003Recoveryrate25.2%inciticolinetreatedand20.2%inplacebotreatedpatients(p=0.0034).Thedoseshowingthelargestdifferencewithplacebowas2,000mg.

verywelltoleratedwith

noreportedsideeffect

Meta-分析，各變量均發(fā)現(xiàn)了顯著性差異,明顯提高病人康復(fù)率：Dávalos,A.,Castillo,J.,álvarez-Sabín,J.,Secades,J.J.,Mercadal,J.,López,S.,Cobo,E.,Warach,S.,Sherman,D.,Clark,W.M.,Lozano,R.Oralciticolineinacuteischemicstroke:anindividualpatientdatapoolinganalysisofclinicaltrials.Stroke2002,33:2850-7.第十三頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三腦卒中歐洲Meta-分析報告2002年歐洲卒中年會，胞磷膽堿治療腦卒中Meta-分析報告：8個隨機對照試驗，2063例腦卒中病人（胞磷膽堿1171例，對照組892例）。于發(fā)病14天內(nèi)用藥。主要終點指標為遠期死亡或殘障(Rankin≥3)，次要終點指標為隨訪期末總死亡。結(jié)果提示:

遠期死亡或殘廢的絕對風(fēng)險降低10.4%。認為胞磷膽堿是一種有效的和安全的治療腦卒中的藥物。

SaverJL,WilterdinkJ.Cholineprecursorsinacuteandsubacutehumanstroke:ameta-analysis[J].SimposiumFerrer:ontheneuroprotectionroutes.Geneva.May312002.第十四頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三韓國09年試驗韓國從06年到08年共收集4191例急性缺血性腦卒中患者，給予口服胞磷膽堿500-4000mg/d，連續(xù)治療6-12周。早期治療組(發(fā)病24h內(nèi)給予治療)：n=3736，其中125名患者口服12周;晚期治療組（發(fā)病24h以后給予治療)：n=455，其中125名患者口服12周;兩組中根據(jù)服用劑量不同分為：低劑量組（≤1000mg/d）、中劑量組（1000mg/d＜and≤2000mg/d）；高劑量組（＞2000mg/d）。MethodsFindExpClinPharmacol2009,31(3)171-176H.-J.Cho1andY.J.Kim2

1DepartmentofNeurologykunkokUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea2DepartmentofNeurology,EwhaWomensUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea第十五頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三試驗結(jié)果：兩組患者的神經(jīng)功能評分均顯著升高，且發(fā)病24h以內(nèi)給予口服胞磷膽堿效果更好；另外高劑量組及連續(xù)服用12周的患者獲得更大收益。安全性：共31例患者（0.73%）出現(xiàn)相關(guān)副作用，主要有皮疹、精神系統(tǒng)、消化道等副作用，無因不能耐受而停藥患者。提示：口服胞磷膽堿越早應(yīng)用，用藥量越大效果越好。MethodsFindExpClinPharmacol2009,31(3)171-176H.-J.Cho1andY.J.Kim2

1DepartmentofNeurologykunkokUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea2DepartmentofNeurology,EwhaWomensUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea第十六頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三兩組神經(jīng)功能評分對照早期治療與晚期治療NIHSS評分變化對照早期治療與晚期治療BI生活指數(shù)評分變化對照MethodsFindExpClinPharmacol2009,31(3)171-176H.-J.Cho1andY.J.Kim2

1DepartmentofNeurologykunkokUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea2DepartmentofNeurology,EwhaWomensUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea*p<0.05第十七頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三不同劑量神經(jīng)功能評分對照6周時不同劑量NIHSS評分變化對照6周時不同劑量BI評分變化對照MethodsFindExpClinPharmacol2009,31(3)171-176H.-J.Cho1andY.J.Kim2

1DepartmentofNeurologykunkokUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea2DepartmentofNeurology,EwhaWomensUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea第十八頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三OngoingTrialAlarge(2,600planned)placebo-controlledtrialisnowunderwayat56centersinSpain,PortugalandGermany

toconfirmthefindingsofthesemeta-analyses:InternationalCiticolineonAcuteStroke:ICTUS.IschemicstrokepatientswithinNIHSS≥8aretreatedwith24h.Citicolineisgiven1,000mgi.v.b.i.d.for3days

thenp.o.b.i.d.for6weeks.The‘NINDSTPAfullrecoveryglobaloutcomestatisticat3monthsistheprimaryefficacyoutcome.Enrollmentiscontinuingwithtrialcompletionexpectedin2010.第十九頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三胞磷膽堿治療腦出血療效明顯對照組(n=19)治療組（n=20)：1000mg/天，口服2周試驗結(jié)果顯示，加用胞磷膽堿治療能夠顯著改善腦出血患者的NIHSS評分，縮小血腫體積（P<0.01)。

NIHSS:美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表

Secades,J.J.,álvarez-Sabín,etal.Citicolineinintracerebralhaemorrhage,adoubleblind,

randomized,placebo-controlled,multi-centrepilotstudy.CerebrovascDis2006,21:380-5.第二十頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三顯著改善癡呆患者的MMSE評分胞磷膽堿：口服600mg/d,連續(xù)治療1年退行性：n=129;血管性：n=124;混合性：n=61Lozano,R.Estudiodelaevolucióndeldeterioropsicoorgánicoenelanciano.TratamientoconCDP-colina.RevEspGeriatrGerontol1989,24(supl.1):65-72.**************p<0.01**p<0.005第二十一頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三改善帕金森患者癥狀，減少左旋多巴用量

帕金森患者：n=61,口服胞磷膽堿500mg/d,14周；其中48位患者已經(jīng)在應(yīng)用左旋多巴治療。與治療第一天相比，加用胞磷膽堿后病人總體改善率達到35.95%，有顯著的臨床意義。Acosta,J.,Nombela,M.,Palao,A.,etalMulticentretrial:TreatmentofParkinson’sdiseasewithCDPcholine(citicholine).In:Newtrendsinclinicalneuropharmacology:Calciumantagonists,acuteneurology,headacheandmovementdisorders.D.Bartko,P.Turcáni,G.Stern(Eds.),JohnLibbey&Co.Ltd.,London,1988,289-96.第二十二頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三改善帕金森患者癥狀，減少左旋多巴用量左旋多巴應(yīng)用小于2年的患者：42.12%出現(xiàn)癥狀改善，其中35.3%的患者左旋多巴使用量減少20%-100%。左旋多巴應(yīng)用兩年以上：19.08%患者癥狀改善，其中有10%的患者左旋多巴使用量減少25%-33%。結(jié)論：應(yīng)用胞磷膽堿能夠延遲疾病早期開始應(yīng)用左旋多巴的時間，對已經(jīng)服用左旋多巴的患者能夠穩(wěn)定或減少左旋多巴的用量。Acosta,J.,Nombela,M.,Palao,A.,etalMulticentretrial:TreatmentofParkinson’sdiseasewithCDPcholine(citicholine).In:Newtrendsinclinicalneuropharmacology:Calciumantagonists,acuteneurology,headacheandmovementdisorders.D.Bartko,P.Turcáni,G.Stern(Eds.),JohnLibbey&Co.Ltd.,London,1988,289-96.第二十三頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三胞磷膽堿的抗抑郁作用入組患者40名健康對照組：n=10早發(fā)型AD(EOAD):n=10遲發(fā)型AD（LOAD):n=10多梗死性癡呆：n=101000mg/天，連續(xù)3個月實驗結(jié)果：所有患者的MMSE得分均有明顯提高，同時，漢密爾頓抑郁量表評估顯示該藥還有明顯的抗抑郁作用。

口服胞磷膽堿對癡呆患者的抗抑郁效果*p<0.02;**p<0.01;***p<0.005Cacabelos,R.,álvarez,X.A.,Franco,A.,Fernández-Novoa,L.,Caama,J.,DelValle-Inclán,F.TherapeuticeffectsofCDPcholineinAlzheimer’sdiseaseandmulti-infarctdementia:Psychometricassessmentandimmunefunction.AnnPsychiatr1992,3:233-45.第二十四頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三安全性研究N=2817

具有各種神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄖ饕歉鱾€階段的認知功能障礙患者）應(yīng)用時間：15-60天平均應(yīng)用劑量：600mg/d，OR5.01%有相關(guān)副作用（3.6%為胃腸道不適），無因不能耐受副作用而停止服藥患者。結(jié)論：卓越耐受性，副作用很少且輕微。Lozano,R.EfficacyandsafetyoforalCDP-choline.Drugsurveillancestudyin2817cases.Arzneimittelforschung1983,33(II):1073-80.第二十五頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期三思考林-胞磷膽堿鈉膠囊第二十六頁，共