藥代動力學(xué)與治療藥物的監(jiān)測詳解演示文稿

藥代動力學(xué)與治療藥物的監(jiān)測詳解演示文稿當前第1頁\共有102頁\編于星期日\14點（優(yōu)選）藥代動力學(xué)與治療藥物的監(jiān)測當前第2頁\共有102頁\編于星期日\14點3第二章藥代動力學(xué)當前第3頁\共有102頁\編于星期日\14點4

第一節(jié)引言臨床藥動學(xué)

(ClinicalPharmacokinetics)

應(yīng)用藥動學(xué)模型，闡明臨床用藥過程中人體對于藥物處置的動力學(xué)過程和體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律，以及各種因素對藥物體內(nèi)過程的影響。當前第4頁\共有102頁\編于星期日\14點5藥理學(xué)臨床藥動學(xué)證治藥動學(xué)、方劑藥動學(xué)等群體藥物動力學(xué)藥動學(xué)藥效學(xué)當前第5頁\共有102頁\編于星期日\14點6臨床藥動學(xué)重要意義：預(yù)測血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導(dǎo)合理用藥生物等效性、藥物相互作用及濃度監(jiān)測等設(shè)計新藥、改進藥物劑型、設(shè)計合理的給藥方案當前第6頁\共有102頁\編于星期日\14點藥物的體內(nèi)過程

Pharmacokineticsprocess

第二節(jié)當前第7頁\共有102頁\編于星期日\14點內(nèi)容A吸收(Absorption)B分布(Distribution)C代謝(Metabolism)D排泄(Excretion)藥物的體內(nèi)過程當前第8頁\共有102頁\編于星期日\14點一、吸收（Absorption）

由用藥部位進入血液循環(huán)的過程

吸收快顯效快吸收多作用強當前第9頁\共有102頁\編于星期日\14點口腔胃小腸100大腸直腸0.02胃腸道各部位的吸收面大小(m2)（一）口服給藥(OralAdministration)當前第10頁\共有102頁\編于星期日\14點首過效應(yīng)（FirstPassEffect）

首過效應(yīng)明顯的藥物不宜口服。（硝酸甘油）有飽和性，可加大口服劑量達到有效血藥濃度。當前第11頁\共有102頁\編于星期日\14點(二)注射給藥沒有吸收過程經(jīng)結(jié)締組織擴散再經(jīng)毛細血管吸收當前第12頁\共有102頁\編于星期日\14點當前第13頁\共有102頁\編于星期日\14點肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細血管面積80m2)（三）呼吸道吸入給藥

局部作用全身作用當前第14頁\共有102頁\編于星期日\14點(四)透皮給藥系統(tǒng)可起局部作用和全身作用當前第15頁\共有102頁\編于星期日\14點其他給藥途徑的吸收（五）直腸給藥（六）舌下給藥（七）關(guān)節(jié)腔注射

……思考題：比較吸收快慢：吸入給藥、舌下給藥、肌肉注射、皮下注射、口服、直腸給藥、皮膚給藥。當前第16頁\共有102頁\編于星期日\14點二、分布（Distribution）藥物從給藥部位吸收進入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運送到各組織器官的過程。當前第17頁\共有102頁\編于星期日\14點藥物血漿蛋白結(jié)合率與組織的親和力理化性質(zhì)體內(nèi)特殊屏障局部器官血流量體液的pH值影響分布的因素機體當前第18頁\共有102頁\編于星期日\14點血漿蛋白高度結(jié)合的臨床意義

游離型藥物增加，藥物作用的增強或不良反應(yīng)的發(fā)生。血漿蛋白減少（如慢性腎炎，肝硬化）或變質(zhì)（尿毒癥），藥物結(jié)合的血漿蛋白下降血漿蛋白結(jié)合位點的藥物競爭結(jié)合（阿司匹林和華法林聯(lián)用）

當前第19頁\共有102頁\編于星期日\14點血-腦屏障BloodBrainBarrier

結(jié)構(gòu)特點：毛細血管內(nèi)皮細胞連接緊密毛細血管基底膜膠質(zhì)膜當前第20頁\共有102頁\編于星期日\14點血腦屏障大分子、水溶性或解離型藥物萬古霉素甘露醇

硫噴妥鈉磺胺嘧啶脂溶性強、分子量較小水溶性藥物.當前第21頁\共有102頁\編于星期日\14點胎盤屏障孕婦服藥應(yīng)非常慎重胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。（Placentalbarriers）妊娠期禁止使用對胎兒發(fā)育生長有影響的藥物當前第22頁\共有102頁\編于星期日\14點23三、代謝Metabolism1概念：藥物在生物體內(nèi)所發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，也稱生物轉(zhuǎn)化

2轉(zhuǎn)化的方式：2個時相4種反應(yīng)

I相：氧化、還原、水解

II相：結(jié)合3代謝酶：微粒體酶系和非微粒體酶系

當前第23頁\共有102頁\編于星期日\14點244藥物代謝酶的特征①選擇性低，能催化多種藥物。②變異性較大。③酶的活性易受外界因素影響而出現(xiàn)增強和減弱現(xiàn)象，即酶的誘導(dǎo)和抑制。誘導(dǎo)劑：利福平、巴比妥類、卡馬西平、苯妥英鈉、吸煙抑制劑：環(huán)丙沙星、紅霉素、甲硝唑、異煙肼、氟康唑、普萘洛爾、美托洛爾、維拉帕米、胺碘酮、奮乃靜、氯丙嗪、大量飲酒（醉酒-急性中毒）當前第24頁\共有102頁\編于星期日\14點25病例分析

長期服用格列本脲的糖尿病患者因細菌感染而服用甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲噁唑，結(jié)果導(dǎo)致低血糖發(fā)生?；前奉愃幬锔偁幮缘匾种屏薈YP2C9活性——導(dǎo)致磺脲類藥物作用增強，產(chǎn)生低血糖

建議：減少降糖藥的用藥當前第25頁\共有102頁\編于星期日\14點26四、排泄（Excretion）1概念：

藥物的原形或代謝產(chǎn)物排出體外的過程，是藥物作用徹底清除的過程。2途徑：藥物可通過腎、膽囊、肺、唾液、乳腺、汗腺排泄。當前第26頁\共有102頁\編于星期日\14點27當前第27頁\共有102頁\編于星期日\14點281、以原形或活性代謝產(chǎn)物排泄，在泌尿系統(tǒng)濃度較高，可治療泌尿系感染（左氧氟沙星）；反之則不能（莫西沙星）2、腎功能低下時使排泄變慢，易引起蓄積中毒，所以要改變給藥間隔時間或劑量（氨基糖苷類）3、某些藥經(jīng)膽汁分泌可治療膽道感染，如紅霉素、利福平臨床示例當前第28頁\共有102頁\編于星期日\14點29第三節(jié)藥動學(xué)的基本原理當前第29頁\共有102頁\編于星期日\14點30房室模型：把藥物體內(nèi)分布與消除速率相似的部分用室來表征，從而將復(fù)雜的機體模擬為室的組合，把藥物體內(nèi)過程描述為各室間藥物量的變化過程，以處理藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)的方法。

SinglecompartmentmodelTwocompartmentmodelMulticcompartmentmodel房室模型的特點：相對性；抽象性一、藥動學(xué)房室模型當前第30頁\共有102頁\編于星期日\14點31當前第31頁\共有102頁\編于星期日\14點32二、消除速率過程房室概念是描述藥物在空間的分布，而速率過程則表明藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運速度的特點藥物轉(zhuǎn)運速度與藥量和濃度之間的關(guān)系一級動力學(xué)過程零級動力學(xué)過程米-曼速率過程當前第32頁\共有102頁\編于星期日\14點33（一）一級動力學(xué)過程

（first-orderKineticprocess）

dC——=－KC1=－KCdt(C為藥物濃度，Ｋ為一級速率常數(shù))上式積分，得：C=C0e-kt

(C0為藥物起始濃度)轉(zhuǎn)運速度與該部位的藥量或濃度的一次方成正比。又稱線性動力學(xué)過程當前第33頁\共有102頁\編于星期日\14點34特點：特點：單位時間內(nèi)消除的藥量與血中藥物濃度成正比；縱坐標取對數(shù)時，時量關(guān)系消除呈直線；有恒定的半衰期，為等比消除；當前第34頁\共有102頁\編于星期日\14點35注意：被動轉(zhuǎn)運、大多數(shù)藥屬此類型消除一級動力學(xué)消除體內(nèi)轉(zhuǎn)運的能力非常大。按一級動力學(xué)消除的藥物，用量增至中毒也不會超過其消除能力。當前第35頁\共有102頁\編于星期日\14點36（二）零級動力學(xué)模型

(zero-orderkineticprocess)轉(zhuǎn)運速度與該部位的藥量或濃度的零次方成正比公式：

dC——=－KC0=－KdtC=C0－Kt當前第36頁\共有102頁\編于星期日\14點37特點：單位時間內(nèi)消除的藥量恒定，不變，與血藥濃度無關(guān)，為定量轉(zhuǎn)運；半衰期不恒定，可以隨著給藥量而改變；消除曲線是直線，當縱坐標取對數(shù)濃度時則變?yōu)榍€。主動轉(zhuǎn)運，少數(shù)藥物屬零級動力學(xué)消除當前第37頁\共有102頁\編于星期日\14點38（三）米-曼速率過程

(Michaelis-Mentenrateprocess)dCVmC——=————dtKm+CVm最大速率數(shù)Km消除速率達到Vm一半時的藥物濃度當前第38頁\共有102頁\編于星期日\14點39C《Km

dCVmCVmCVmCVm——=——--=———=——=—CdtKm+CKm+0KmKm低濃度時為一級動力學(xué)C》KmdCVmCVmCVmC——=————=——--=——=VmdtKm+C0+CC高濃度時為零級動力學(xué)當前第39頁\共有102頁\編于星期日\14點40舉例乙醇、苯妥英鈉、乙酰水楊酸、茶堿等——米曼速率過程藥物用的劑量能使其在體內(nèi)的消除由一級動力學(xué)轉(zhuǎn)為零級，繼續(xù)使用該劑量，血藥濃度將會出現(xiàn)持續(xù)上升，而不能達到穩(wěn)態(tài)濃度。對于安全范圍狹窄的藥物出現(xiàn)這種情況，是十分危險的。在需進行TDM的藥物中，苯妥英鈉、氨茶堿等在常用治療劑量下就存在這種情況。

當前第40頁\共有102頁\編于星期日\14點41第四節(jié)

主要的藥動學(xué)參數(shù)當前第41頁\共有102頁\編于星期日\14點42內(nèi)容

半衰期表觀分布容積清除率藥-時曲線與曲線下面積生物利用度穩(wěn)態(tài)血藥濃度當前第42頁\共有102頁\編于星期日\14點431、半衰期（halflife，t1/2

）定義：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最為重要，代表血藥濃度降低一半所需要的時間。特點：一級速率過程的消除半衰期與劑量無關(guān)，而與消除速率常數(shù)成反比，因而半衰期為常數(shù)。零級和非線性動力學(xué)的t1/2

是不恒定的。當前第43頁\共有102頁\編于星期日\14點44注意事項：①肝腎功能降低時常伴有消除速率下降，藥物可能在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致中毒。②重復(fù)給藥時由于某些藥物可能誘導(dǎo)肝藥酶或激發(fā)腎轉(zhuǎn)運機制，導(dǎo)致與單次給藥后的半衰期不同。③緩釋制劑使藥物吸收延長從而改變了藥物的表觀半衰期，藥物消除速率并未改變。④由于某些組織儲存藥物或產(chǎn)生活性代謝物，藥物的效應(yīng)物半衰期可能明顯長于藥代動力學(xué)的消除半衰期。當前第44頁\共有102頁\編于星期日\14點45Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.565half-lives=97%ofdrugeliminated當仃止用藥時間達到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度僅余原來的3%，可認為已基本全部消除。當前第45頁\共有102頁\編于星期日\14點462、表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)

定義：表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。它并不真正反映任何一種體液的容積或一個生理空間。當前第46頁\共有102頁\編于星期日\14點47意義：在于反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。Vd的大小取決于藥物的水溶性或脂溶性程度、與血漿或組織結(jié)合及組織的血流。①低脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率高、與組織結(jié)合低的藥物Vd較小，如水楊酸、磺胺、青零素及抗凝藥；②高脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率低、與組織結(jié)合多的藥物Vd較大，如洋地黃、抗組胺藥、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類抗抑郁藥等。當前第47頁\共有102頁\編于星期日\14點483、清除率(Clearance，Cl)

定義：指單位時間內(nèi)機體消除掉藥物的能力，用血漿容積表示，單位是ml／min。計算公式：當前第48頁\共有102頁\編于星期日\14點49特點：①只要k和V不發(fā)生變化，盡管體內(nèi)藥量隨時間變化，Cl仍是一定值。②Cl比半衰期更具有明確的生理學(xué)意義，不同人對同一藥物的消除半衰期可有數(shù)倍之差，而Cl均相同。③整個機體對藥物的清除率等于腎清除率和腎外清除率之和，后者包括膽汁、唾液、肺、皮膚及生物轉(zhuǎn)化等。當前第49頁\共有102頁\編于星期日\14點504、藥-時曲線與曲線下面積(areaunderconcentration-timecurve，AUC)

以時間為橫坐標，以藥物的特征數(shù)量為縱坐標作出的各種曲線。若縱坐標取對數(shù)時作出的圖；則稱為半對數(shù)曲線。藥時曲線下的面積代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。當前第50頁\共有102頁\編于星期日\14點51當前第51頁\共有102頁\編于星期日\14點525、生物利用度(bioavailability)

定義：是藥物吸收速度與程度的一種量度生物利用度可通過測定藥物進入全身血循環(huán)的相對量(AUC)表示吸收程度，用血藥峰濃度(Cmax)及達峰時間(Tmax)表示吸收速度。當前第52頁\共有102頁\編于星期日\14點53注意：①生物利用度取決于藥物制劑的物理性質(zhì)，包括溶解度、顆粒大小、賦形劑等②主藥含量相等，僅是化學(xué)上等值，并不能保證藥物的吸收速率和吸收量相等，治療效果可以不一致③生物利用度檢驗是通過比較試驗藥品與標準藥品的AUC、Cmax、Tmax等三個參數(shù)是否有差異當前第53頁\共有102頁\編于星期日\14點54舉例伊曲康唑：針劑，口服液：深部真菌感染膠囊：淺部真菌感染序貫：注射劑→口服液當前第54頁\共有102頁\編于星期日\14點556、穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasma-concentration，Css)

定義：若以一定時間間隔，以相同的劑量多次給藥，則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內(nèi)上下波動，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)濃度。此范圍的最大值稱為穩(wěn)態(tài)時最大血藥濃度(Css)max，最小值稱為穩(wěn)態(tài)時最小血藥濃度(Css)min。當前第55頁\共有102頁\編于星期日\14點56當前第56頁\共有102頁\編于星期日\14點57穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度(Css)是非常有用的參數(shù)，所謂平均并非最高值與最低值的代數(shù)平均值。而是指當血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后，在一個劑量間隔時間內(nèi)(0-t)，血藥濃度曲線下面積除與時間間隔t的商。當前第57頁\共有102頁\編于星期日\14點58當前第58頁\共有102頁\編于星期日\14點59恒定靜脈搏滴注用藥達Css狀態(tài)時，給藥速度應(yīng)等于藥物消除速度：固定劑量（D）、固定給藥間隔（t）時：當前第59頁\共有102頁\編于星期日\14點60基本達到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間：當用藥總時間達到5個藥物的t1/2時，血濃度（或體存量）

已接近達到最大值的97%，可認為已達穩(wěn)態(tài)。給藥間隔時間與每次用藥劑量不影響達穩(wěn)態(tài)時間。即經(jīng)1half-life…………..達50%Css(Ass)2half-lives…………75%Css(Ass)3half-lives…….…..87.5%Css(Ass)4half-lives…………93.8%Css(Ass)5half-lives…………96.9%Css(Ass)6half-lives………….98.4%Css(Ass)當前第60頁\共有102頁\編于星期日\14點61第六節(jié)群體藥動學(xué)（PopulationPharmacokinetics,PPK）當前第61頁\共有102頁\編于星期日\14點62定義：藥物代謝動力學(xué)的群體分析方法，應(yīng)用藥物代謝動力學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計學(xué)方法研究某一PPK參數(shù)的分布特征，即群體典型患者的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)和群體中存在的變異性。目的：找出患者的病理生理因素與血藥濃度-時間關(guān)系的聯(lián)系，并作為臨床個體化給藥的依據(jù)。是一種數(shù)據(jù)分析的方法。當前第62頁\共有102頁\編于星期日\14點63群體藥動學(xué)的研究方法：單純聚集法二步法非線性混合效應(yīng)模型法等（NONMEN,nonlinearmixedeffectmodel)當前第63頁\共有102頁\編于星期日\14點64PPK在臨床上的應(yīng)用治療藥物監(jiān)測優(yōu)化個體給藥方案特殊患者群體分析生物利用度研究合并用藥的定量化研究新藥的臨床評價當前第64頁\共有102頁\編于星期日\14點65第三章治療藥物監(jiān)測和給藥個體化當前第65頁\共有102頁\編于星期日\14點66第一節(jié)

治療藥物監(jiān)測當前第66頁\共有102頁\編于星期日\14點67治療藥物監(jiān)測的定義治療藥物監(jiān)測（TherapeuticDrugMornitoring，TDM）是指根據(jù)藥動學(xué)原理，應(yīng)用靈敏快速的分析技術(shù)，測定血液和其他體液中的藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒性間的關(guān)系，進而設(shè)計或調(diào)整給藥方案。CPM（clinicalpharmacokineticmonitoring）

當前第67頁\共有102頁\編于星期日\14點68TDM的理論及實踐基礎(chǔ)理論：給藥劑量與血藥濃度有明確的相關(guān)性，而血藥濃度與治療作用相關(guān)。實踐：給藥劑量與血藥濃度有關(guān)，但不是單純的線性相關(guān)關(guān)系。藥物療效的高低主要取決于血液中藥物的濃度，并非單純?nèi)Q于給藥劑量，血藥濃度與療效的關(guān)系比藥物劑量與療效的關(guān)系更密切。當前第68頁\共有102頁\編于星期日\14點69TDM的應(yīng)用范圍比較窄血藥濃度只是藥效的間接指標，本質(zhì)也是一種生物標志物（biomarker）；有客觀而簡便的藥物效應(yīng)指標時，就不必進行血藥濃度測定（降糖、降壓、降溫）；良好的臨床效應(yīng)指標總是優(yōu)于血藥濃度指標。臨床上，絕大多數(shù)藥物都不必進行TDM；當前第69頁\共有102頁\編于星期日\14點70需要進行TDM的情況治療指數(shù)低，有效血藥濃度范圍窄（地高辛）個體差異大（三環(huán)類抗抑郁藥）非線性藥動學(xué)特征的藥物（苯妥英鈉、茶堿、水楊酸）患有心、肝、腎和胃腸道臟器疾患，影響藥物體內(nèi)代謝者（氨基糖苷類）長期用藥不依從性或產(chǎn)生酶的誘導(dǎo)和抑制懷疑藥物中毒，而中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的；（普魯卡因胺）合并用藥當前第70頁\共有102頁\編于星期日\14點71實施TDM應(yīng)具備的條件靈敏可靠，質(zhì)量可控的血藥濃度測定方法；明確的有效血藥濃度范圍；

確切的量效關(guān)系，即血藥濃度與臨床效果有良好相關(guān)性；要有明確的監(jiān)測目的。當前第71頁\共有102頁\編于星期日\14點72目前臨床常規(guī)實施TDM的主要藥物免疫抑制劑：環(huán)孢素(CsA)、他克莫司(FK506)、霉酚酸酯(MMF)等；平喘藥：茶堿強心藥：地高辛抗癲癇藥：丙戊酸、苯妥英、卡馬西平等；抗微生物藥：氨基糖苷類；抗腫瘤藥：甲氨蝶呤（MTX）；……當前第72頁\共有102頁\編于星期日\14點73TDM流程可分為三個階段分析前階段分析準備：樣本選擇、抽樣時間分析階段實施分析：方法、干擾分析后階段分析報告，結(jié)果解釋當前第73頁\共有102頁\編于星期日\14點74分析前階段：血樣采集1、血樣類型：用于TDM的血樣包括全血、血漿和血清，樣本類型的選擇是由藥物性質(zhì)和測定方法所決定的。

血清：最常用，如丙戊酸、地高辛等；

血漿：如霉酚酸；

全血：環(huán)孢素、FK506等（主要分布在紅細胞內(nèi)）當前第74頁\共有102頁\編于星期日\14點752、采樣時間：TDM要求穩(wěn)態(tài)時開始取樣，一般5～6個半衰期。偏谷濃度采樣：再次服藥前30min左右。疑藥物中毒時要即刻采樣，或峰濃度采樣。緩控釋制劑：無影響當前第75頁\共有102頁\編于星期日\14點763、注意事項注意要特殊情況采血時間的確定MTX：ALL治療，24h靜脈輸注MTX3～5g/m2，36hCF解救；44h、68h抽血測血清MTX濃度。要注意對樣本保存的特殊要求。準確記錄給藥和采樣的具體時間當前第76頁\共有102頁\編于星期日\14點77血樣測定階段測定方法要求精密、準確、專屬性強色譜法（HPLC、GC、LC-MS、GC-MS、高效毛細管電泳）熒光偏振免疫法（FPIA）酶聯(lián)免疫分析法（ELISA）放大酶免疫法（EMIT）應(yīng)用前，要求經(jīng)過方法學(xué)驗證專屬性、線性范圍、準確度、精密度、檢測限、定量限、穩(wěn)定性等當前第77頁\共有102頁\編于星期日\14點78分析階段尤其要注意干擾物質(zhì)對測定結(jié)果的影響血藥濃度測定中的干擾物質(zhì)內(nèi)源性物質(zhì)：如膽紅素、纖維蛋白、洋地黃類似物等合并用藥：結(jié)構(gòu)類似物，中草藥前體藥物或代謝產(chǎn)物干擾物質(zhì)的影響類型影響測定結(jié)果，導(dǎo)致結(jié)果偏高影響測定過程，如纖維蛋白導(dǎo)致管路堵塞當前第78頁\共有102頁\編于星期日\14點79分析后階段—報告結(jié)果出具的報告內(nèi)容包括測得濃度、使用的分析方法、推薦的有效濃度范圍以及對本次結(jié)果的解釋。還可以包括對治療方案調(diào)整的意見或建議。獲得準確可靠的測定結(jié)果很重要；而明了結(jié)果的含義，并能做出合理的解釋更重要。后者直接關(guān)系到治療方案的調(diào)整等問題。結(jié)果解釋是TDM關(guān)鍵，TDM意義的大小在很大程度上取決于結(jié)果解釋水平的高低。當前第79頁\共有102頁\編于星期日\14點80結(jié)果解釋的原則結(jié)合所測藥物的藥動學(xué)特征進行解釋密切結(jié)合患者的臨床資料進行解釋切忌將血藥濃度測定結(jié)果作為決定給藥劑量的唯一依據(jù)。當前第80頁\共有102頁\編于星期日\14點81TDM在合理用藥中的作用體現(xiàn)指導(dǎo)個體化治療避免過量中毒監(jiān)測患者用藥依從性監(jiān)測或檢測藥物相互作用指導(dǎo)停藥當前第81頁\共有102頁\編于星期日\14點82指導(dǎo)個體化治療是TDM最主要的功能理論上講，所有藥物都有都有一個治療濃度范圍。治療濃度范圍窄、個體差異大的藥物需要TDM指導(dǎo)用藥。我國主要用于下列藥物器官移植用抗排斥藥抗癲癇藥某些抗腫瘤藥KangJS,LeeMH.KoreanJMed2009;24:1-10當前第82頁\共有102頁\編于星期日\14點83避免過量中毒是TDM的另一項重要功能需大劑量用藥的患者，監(jiān)測血藥濃度對于防止過量中毒十分必要。如快速房顫使用較大劑量地高辛的患者，血藥濃度需保持在2.0ng/ml左右，與中毒濃度相近，要密切監(jiān)測。KangJS,LeeMH.KoreanJMed2009;24:1-10MW=780.94當前第83頁\共有102頁\編于星期日\14點84TDM是監(jiān)測患者依從性的有效手段依從性差是許多藥物治療效果不理想的重要原因。依從性差體現(xiàn)在血藥濃度方面主要表現(xiàn)為：血藥濃度明顯低于醫(yī)囑用藥量應(yīng)該達到的水平；血藥濃度或高或低，差異很大。通過TDM工作可以明顯提供患者用藥的依從性。在抗癲癇藥物治療中作用十分明顯。當前第84頁\共有102頁\編于星期日\14點85TDM可以監(jiān)測藥物相互作用藥物相互作用可以導(dǎo)致血藥濃度改變，進而影響臨床治療效果。如胺碘酮能顯著升高地高辛血藥濃度、三唑類抗真菌藥能顯著提高環(huán)孢素血藥濃度、利福平能顯著降低環(huán)孢素。通過TDM監(jiān)測血藥濃度的變化，調(diào)整目標藥物的用量，可以避免不良臨床后果的出現(xiàn)。當前第85頁\共有102頁\編于星期日\14點86TDM可以指導(dǎo)撤換藥物治療利用測定血藥濃度指導(dǎo)撤換藥物治療主要有兩種情況：心衰患者治療效果滿意，臨床情況穩(wěn)定，而地高辛血藥濃度明顯低于有效濃度范圍下線，即可停用地高辛。鋰鹽治療躁狂癥時，若血藥濃度高于治療窗上限而臨床癥狀控制不明顯時，即應(yīng)換藥。當前第86頁\共有102頁\編于星期日\14點87工作舉例甲氨喋呤血藥濃度監(jiān)測在兒童ALL治療中的應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤（high-dosemethotrexate，HDMTX）是治療兒童急性淋巴細胞白血病和髓外白血病預(yù)防的主要措施，防治效果與MTX用量有關(guān),目前有3g/m2和5g/m2

。因為MTX的細胞毒作用是非選擇性的，增加給藥劑量就意味著增加毒性。為減少MTX對正常細胞的毒性，需要在使用MTX后給予甲酰四氫葉酸鈣(CF)進行解救。CF解救MTX引起的不良反應(yīng)的同時，也在一定程度上抵消了MTX抗白血病細胞的作用，因此適時、適量地給予CF至關(guān)重要，其依據(jù)就是MTX血藥濃度?！秲和毙粤馨图毎籽≡\療建議》要求在實施MTX5.0g/m2治療時必須進行血藥濃度監(jiān)測。當前第87頁\共有102頁\編于星期日\14點88MTX給藥方案先用MTX總量的1/6（最大不超過500mg）作為突擊劑量在30min內(nèi)快速靜脈滴入，余量在剩余24h內(nèi)滴完。突擊量MTX滴入后0.5～2h內(nèi)，行三聯(lián)鞘注1次。開始滴入MTX36h后用CF解救，劑量為15mg/m2，q6h，首劑靜脈注射，以后口服或肌肉注射，共6～8次。如監(jiān)測中MTX血藥濃度過高(44h>1.0μmol·L-1或68h>0.1μmol·L-1)，則追加CF解救，并繼續(xù)監(jiān)測MTX血藥濃度。當前第88頁\共有102頁\編于星期日\14點89第二節(jié)給藥個體化當前第89頁\共有102頁\編于星期日\14點90第二節(jié)給藥個體化

定義：通過測定體液中的藥物濃度，計算出各種藥動學(xué)參數(shù)，然后設(shè)計出針對患者個人的給藥方案。廣義：每次一片還是兩片藥物基因組學(xué)

當前第90頁\共有102頁\編于星期日\14點91設(shè)計或調(diào)整給藥方案，首先必須明確兩點：

(1)明確有效血藥濃度范圍

(2)掌握患者的個體化資料當前第91頁\共有102頁\編于星期日\14點92給藥個體化的步驟診斷+病人情況：選擇藥物及給藥途徑擬定初始給藥方案（給藥劑量和間隔）給藥觀察療效，必要時測定血藥濃度個體化的藥動學(xué)參數(shù)+臨床結(jié)果+臨床經(jīng)驗+文獻資料：修訂和調(diào)整按調(diào)整后的給藥方案給藥，必要時重復(fù)當前第92頁\共有102頁\編于星期日\14點93一、給藥方案的設(shè)計（一）負荷劑量（DL）和維持劑量（DM）負荷劑量（DL）：初始用藥劑量維持劑量（DM）：攝入量=消除量（二）給藥方案1.半衰期短的藥物（＜6）：治療指數(shù)低（靜滴）；治療指數(shù)大（大劑量長間隔）2.半衰期中等的藥物（6-24）：治療指數(shù)低（加大給藥頻率減少維持劑量）；治療指數(shù)大（半衰期給藥）3.半衰期長的藥物（＞24）：qd當前第93頁\共有102頁\編于星期日\14點94二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案

(一)穩(wěn)態(tài)一點法多次用藥當血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)水平時，采血測定血藥濃度，若此濃度與目標濃度相差較大，可根據(jù)下式對原有的給藥方案進行調(diào)整