藥化抗生素詳解演示文稿

藥化抗生素詳解演示文稿當(dāng)前第1頁\共有89頁\編于星期日\14點（優(yōu)選）藥化抗生素當(dāng)前第2頁\共有89頁\編于星期日\14點抗生素作用機(jī)制當(dāng)前第3頁\共有89頁\編于星期日\14點細(xì)菌對抗生素的耐藥機(jī)制使抗生素分解或失去活性使藥物作用的靶點發(fā)生改變細(xì)胞特性的改變細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞當(dāng)前第4頁\共有89頁\編于星期日\14點來源生物合成（發(fā)酵）化學(xué)全合成半合成方法當(dāng)前第5頁\共有89頁\編于星期日\14點抗生素分類抗生素的種類繁多，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜多種分類方法

－產(chǎn)生菌

－抗菌譜

－化學(xué)結(jié)構(gòu)

β-內(nèi)酰胺抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素四環(huán)素類抗生素氨基糖甙類抗生素氯霉素類當(dāng)前第6頁\共有89頁\編于星期日\14點第一節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics當(dāng)前第7頁\共有89頁\編于星期日\14點基本結(jié)構(gòu)特點基本結(jié)構(gòu)：β-內(nèi)酰胺環(huán)化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定

－易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活生物活性的必需基團(tuán)

－β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔?，抑制細(xì)菌的生長當(dāng)前第8頁\共有89頁\編于星期日\14點非經(jīng)典:碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素的分類青霉素類Penicillins頭孢菌素類Cephalosporins經(jīng)典:當(dāng)前第9頁\共有89頁\編于星期日\14點化學(xué)結(jié)構(gòu)特征當(dāng)前第10頁\共有89頁\編于星期日\14點手性：青霉素類母核：3個手性碳，2S，5R，6R。頭孢菌素類母核：2個手性碳，6R，7R。

青霉素類頭孢菌素類當(dāng)前第11頁\共有89頁\編于星期日\14點立體化學(xué)：β-內(nèi)酰胺環(huán)為一個平面結(jié)構(gòu)。但兩個稠合環(huán)不共平面，青霉素頭孢菌素青霉素鉀的單晶衍射

三維立體結(jié)構(gòu)圖像當(dāng)前第12頁\共有89頁\編于星期日\14點一、青霉素類1、天然青霉素（共七種）

青霉素G

青霉素X

青霉素V青霉素N青霉素K青霉素F雙氫青霉素當(dāng)前第13頁\共有89頁\編于星期日\14點青霉素鈉

Benzylpenicillin芐青霉素、青霉素G（PenicillinG）、盤尼西林（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸當(dāng)前第14頁\共有89頁\編于星期日\14點1）結(jié)構(gòu)特征由β-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及?；鶄?cè)鏈構(gòu)成二個環(huán)的張力都比較大，內(nèi)酰胺鍵不共軛，易受親核或親電試劑進(jìn)攻，使β－內(nèi)酰胺環(huán)破裂來自細(xì)菌則產(chǎn)生藥效來自其它情況則導(dǎo)致失效當(dāng)前第15頁\共有89頁\編于星期日\14點2）穩(wěn)定性問題有機(jī)酸（pKa2.65~2.70），不溶于水。臨床上常用其鈉鹽，不穩(wěn)定，易分解。新鮮配制。

當(dāng)前第16頁\共有89頁\編于星期日\14點強(qiáng)酸條件青霉酸＋青霉醛（酸）當(dāng)前第17頁\共有89頁\編于星期日\14點弱酸條件青霉胺＋青霉醛當(dāng)前第18頁\共有89頁\編于星期日\14點堿性條件或酶青霉胺＋青霉醛當(dāng)前第19頁\共有89頁\編于星期日\14點胺和醇條件胺和醇向β-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻

－生成青霉酰胺和青霉酸酯當(dāng)前第20頁\共有89頁\編于星期日\14點抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成3）作用機(jī)制當(dāng)前第21頁\共有89頁\編于星期日\14點當(dāng)前第22頁\共有89頁\編于星期日\14點當(dāng)前第23頁\共有89頁\編于星期日\14點當(dāng)前第24頁\共有89頁\編于星期日\14點哺乳動物細(xì)胞無細(xì)胞壁細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁

－G+的細(xì)胞壁粘肽含量比G-高

－Benzylpenicillin對G+的活性比較高選擇性當(dāng)前第25頁\共有89頁\編于星期日\14點4）臨床應(yīng)用特點臨床上主要用于革蘭氏陽性球菌例如鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。優(yōu)點：副作用小。缺點:不能口服給藥，只能注射給藥。某些病人中易引起過敏反應(yīng)體內(nèi)作用時間短，每天至少注射兩次。耐藥性。當(dāng)前第26頁\共有89頁\編于星期日\14點2、半合成青霉素自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計的半合成Penicillins衍生物，取得重大進(jìn)展

－口服的耐酸青霉素

－廣譜的青霉素

－耐酶的青霉素當(dāng)前第27頁\共有89頁\編于星期日\14點青霉素的結(jié)構(gòu)改造一耐酸青霉素側(cè)鏈上引入吸電子基團(tuán)，阻止側(cè)鏈羰基電子向β-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對酸的穩(wěn)定性青霉素V

非奈西林

丙匹西林

阿度西林當(dāng)前第28頁\共有89頁\編于星期日\14點青霉素的結(jié)構(gòu)改造二耐酶青霉素側(cè)鏈上引入較大體積的基團(tuán)，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合，又由于空間為阻限制了酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，增加了對酸的穩(wěn)定性當(dāng)前第29頁\共有89頁\編于星期日\14點青霉素的結(jié)構(gòu)改造三廣譜青霉素側(cè)鏈上引入親水性的基團(tuán)（氨基、羧基、磺酸基等），擴(kuò)大了抗菌譜，例：阿莫西林、美洛西林當(dāng)前第30頁\共有89頁\編于星期日\14點青霉素的構(gòu)效關(guān)系當(dāng)前第31頁\共有89頁\編于星期日\14點合成原料：6-氨基青霉烷酸6-APA半合成青霉素的合成當(dāng)前第32頁\共有89頁\編于星期日\14點酰氯法酸酐法羧酸DCC法半合成青霉素的合成當(dāng)前第33頁\共有89頁\編于星期日\14點小結(jié)重點藥物－青霉素青霉素類的結(jié)構(gòu)特征、性質(zhì)、作用機(jī)制半合成青霉素的改造方法當(dāng)前第34頁\共有89頁\編于星期日\14點頭孢菌素?CephalosporinC結(jié)構(gòu)特點

母核－四元的β?內(nèi)酰胺環(huán)并合六元的氫化噻嗪環(huán)抗菌活性雖低，但抗菌譜廣，對革蘭陰性菌有抗菌活性；

對酸較穩(wěn)定，可口服；毒性較小，與青霉素很少或無交叉過敏反應(yīng)。二、頭孢類抗生素當(dāng)前第35頁\共有89頁\編于星期日\14點頭孢菌素C與青霉素G比較a、穩(wěn)定性較青霉素好；b、過敏反應(yīng)發(fā)生率較青霉素類低，且彼此不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。當(dāng)前第36頁\共有89頁\編于星期日\14點C、C-3位乙酰氧基引起活性降低

－易接受親核試劑對β?內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻

－C-3位乙酰氧基帶負(fù)電荷離去，導(dǎo)致β?內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)當(dāng)前第37頁\共有89頁\編于星期日\14點半合成頭孢菌素類C－7位側(cè)鏈C－3位取代基當(dāng)前第38頁\共有89頁\編于星期日\14點當(dāng)前第39頁\共有89頁\編于星期日\14點頭孢菌素的換代－發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同

第一代

是60年代初開始上市的。第一代頭孢菌素雖耐青霉素酶，但不耐β-內(nèi)酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感的革蘭氏陽性球菌和某些革蘭氏陰性球菌的感染。（頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐等）

第二代

對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣，對革蘭陰性菌的作用較第一代增強(qiáng)。（頭孢孟多、頭孢替安。頭孢呋辛酯、頭孢克洛等）

當(dāng)前第40頁\共有89頁\編于星期日\14點第三代

對革蘭陽性菌的抗菌效能普遍低于第一代（個別品種相近），對革蘭陰性菌的作用較第二代cephalosporins更為優(yōu)越?？咕V擴(kuò)大，對銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動桿菌等有效；耐酶性能強(qiáng)，可用于對第一代或第二代cephalosporins耐藥的一些革蘭陰性菌株。

（頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮等）第四代

的3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，正電荷增加了藥物對細(xì)胞膜的穿透力，具有較強(qiáng)的抗菌活性。

（頭孢匹羅、頭孢吡肟等）當(dāng)前第41頁\共有89頁\編于星期日\14點頭孢噻肟鈉CefotaximeSodium結(jié)構(gòu)特點

－7位的側(cè)鏈上，α位順式的甲氧肟基，還連有2-氨基噻唑當(dāng)前第42頁\共有89頁\編于星期日\14點耐酶和廣譜第三代

Cephalosporin甲氧肟基－對β-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用2-氨基噻唑基－可增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力當(dāng)前第43頁\共有89頁\編于星期日\14點立體異構(gòu)和活性、穩(wěn)定性

順式構(gòu)型（Cis）Cis：Trans=40～100倍光照，順式向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化

－需避光保存，在臨用前加注射水溶解后立即使用當(dāng)前第44頁\共有89頁\編于星期日\14點抗菌譜Cefotaxime對G－活性高于第一代、第二代Cephalosporins，尤其對腸桿菌作用強(qiáng)

－包括大腸桿菌、沙門菌、克雷伯菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、奇異變形桿菌、吲哚陽性變形桿菌和流感桿菌等對大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用當(dāng)前第45頁\共有89頁\編于星期日\14點Cephalosporins的構(gòu)效關(guān)系當(dāng)前第46頁\共有89頁\編于星期日\14點非經(jīng)典的β?內(nèi)酰胺抗生素三、非經(jīng)典的β?內(nèi)酰胺抗生素及

β?內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)β?內(nèi)酰胺抗生素當(dāng)前第47頁\共有89頁\編于星期日\14點1、【β?內(nèi)酰胺酶抑制劑】β?內(nèi)酰胺酶

－細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶

－使某些β?內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活

β?內(nèi)酰胺酶抑制劑

－對β?內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用

－也具抗菌活性當(dāng)前第48頁\共有89頁\編于星期日\14點克拉維酸鉀

ClavulanatePotassium棒酸（Z）-（2S，5R）-3-（2-羥亞乙基）-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸鉀β-內(nèi)酰胺并氫化異噁唑發(fā)現(xiàn)從鏈霉菌發(fā)酵得到

－非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素

－第一個用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑當(dāng)前第49頁\共有89頁\編于星期日\14點酶抑制劑的結(jié)構(gòu)ClavulanicAcid的環(huán)張力比Penicillins要大得多

－易接受β-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中親核基團(tuán)的進(jìn)攻當(dāng)前第50頁\共有89頁\編于星期日\14點奧格門汀AugmentinClavulanicAcid+Amoxicillin

－ClavulanicAcid的抗菌活性微弱，單獨使用無效

－常與Penicillins藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效治療耐Ａmoxicillin細(xì)菌所引起的感染當(dāng)前第51頁\共有89頁\編于星期日\14點舒巴坦鈉青霉烷砜不可逆競爭性β?內(nèi)酰胺酶抑制劑

作用

－對G+和G-產(chǎn)生的β?內(nèi)酰胺酶都有抑制作用

－與Ampicillin合用，顯著提高抗菌作用治療對Ampicillin耐藥的金葡菌、脆弱擬桿菌、肺炎桿菌、普通變形桿菌引起的感染當(dāng)前第52頁\共有89頁\編于星期日\14點制劑-互聯(lián)體前藥舒它西林

－Ampicillin與Sulbactam1：1

－以次甲基相連形成

－口服后迅速吸收，經(jīng)非特定酯酶的作用水解

－較高的血清濃度的Ampicillin和Sulbactam當(dāng)前第53頁\共有89頁\編于星期日\14點1976年，發(fā)現(xiàn)諾卡霉素（Nocardicins），對酸、堿都比較穩(wěn)定，改變了人們認(rèn)為β-內(nèi)酰胺環(huán)不與另一個環(huán)駢合就沒有抗菌活性的觀點，但抗菌作用比較差，

至今未用于臨床經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾，得到第一個全合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素--氨曲南氨曲南當(dāng)前第54頁\共有89頁\編于星期日\14點重點藥物

－青霉素、頭孢噻肟鈉、克拉維酸鉀半合成青霉素和半合成頭孢菌素

－6APA、7ACA、合成、分類特點β?內(nèi)酰胺抗生素結(jié)構(gòu)特征和構(gòu)效關(guān)系β?內(nèi)酰胺抗生素的作用機(jī)制和酶抑制劑主要學(xué)習(xí)內(nèi)容當(dāng)前第55頁\共有89頁\編于星期日\14點第二節(jié)四環(huán)素類抗生素TetracyclineAntibiotics當(dāng)前第56頁\共有89頁\編于星期日\14點簡介由放線菌產(chǎn)生的一類抗生素（金霉素、土霉素、四環(huán)素等）主要是通過抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成，從而干擾細(xì)胞蛋白質(zhì)的生物合成?；竟羌埽悍仆椋ú⑺谋剑┊?dāng)前第57頁\共有89頁\編于星期日\14點四環(huán)素

Tetracycline6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-2-并四苯甲酰胺當(dāng)前第58頁\共有89頁\編于星期日\14點1、發(fā)現(xiàn)1948年由金色鏈絲菌的培養(yǎng)液中分離出金霉素1950年從皸裂鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出土霉素1953年發(fā)現(xiàn)將金霉素脫去氯原子，可得到四環(huán)素隨后發(fā)現(xiàn)用在不含氯的培養(yǎng)基中生長的鏈霉菌菌株發(fā)酵可生產(chǎn)Tetracycline當(dāng)前第59頁\共有89頁\編于星期日\14點2、理化性質(zhì)1，酸堿性2，穩(wěn)定性

3，和金屬離子的反應(yīng)當(dāng)前第60頁\共有89頁\編于星期日\14點1）酸堿性二性化合物

－含有酸性的酚羥基和烯醇羥基

－堿性的二甲氨基臨床上用鹽酸鹽當(dāng)前第61頁\共有89頁\編于星期日\14點2）穩(wěn)定性在干燥條件下固體比較穩(wěn)定遇日光變色在酸性及堿性條件都不夠穩(wěn)定

－易發(fā)生水解當(dāng)前第62頁\共有89頁\編于星期日\14點酸性消除在酸性條件下，C-6上的羥基和C-5a上氫發(fā)生消除反應(yīng)

－反式構(gòu)型，酸性條件下有利于消除生成無活性橙黃色脫水物當(dāng)前第63頁\共有89頁\編于星期日\14點酸性異構(gòu)化-二甲氨基pH2-6,C-4二甲氨基

可逆性差向異構(gòu)化某些陰離子的存在，可加速異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行－如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根離子差向異構(gòu)化產(chǎn)物會進(jìn)一步脫水,生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物當(dāng)前第64頁\共有89頁\編于星期日\14點堿性異構(gòu)化-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)在堿性條件下，生成內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體

－由于OH-的作用，C-6上的羥基形成氧負(fù)離子

－向C-11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂當(dāng)前第65頁\共有89頁\編于星期日\14點與金屬離子的反應(yīng)羥基、烯醇羥基及羰基在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物

－鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽

－鐵離子形成紅色絡(luò)合物

－鋁離子形成黃色絡(luò)合物當(dāng)前第66頁\共有89頁\編于星期日\14點Tetracyclines的鈣離子絡(luò)合物黃色絡(luò)合物→沉積在骨骼和牙齒上小兒和孕婦應(yīng)慎用或禁用

－小兒牙齒變黃色

－孕婦產(chǎn)兒可發(fā)生牙齒變色、骨骼生長抑制當(dāng)前第67頁\共有89頁\編于星期日\14點抗菌譜－廣譜抗生素是細(xì)菌感染如布魯氏菌病、霍亂、斑疹傷寒和出血熱等的首選藥不足之處耐藥現(xiàn)象較嚴(yán)重毒副作用較多當(dāng)前第68頁\共有89頁\編于星期日\14點主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點藥物–四環(huán)素四環(huán)素的穩(wěn)定性當(dāng)前第69頁\共有89頁\編于星期日\14點第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

MacrolideAntibiotics當(dāng)前第70頁\共有89頁\編于星期日\14點大環(huán)內(nèi)酯類抗生素弱堿性抗生素結(jié)構(gòu)特征

－十四元或十六元大環(huán)

－內(nèi)酯環(huán)、去氧氨基糖（或6-去氧糖）當(dāng)前第71頁\共有89頁\編于星期日\14點麥迪霉素螺旋霉素紅霉素當(dāng)前第72頁\共有89頁\編于星期日\14點作用機(jī)制－抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成當(dāng)前第73頁\共有89頁\編于星期日\14點紅霉素

Erythromycin來源－紅色鏈絲菌產(chǎn)生組分包括A、B和C

A：C-12=-OHC-3′=-OCH3

B：C-12=-HC-3′=-OCH3

C：C-12=-OHC-3′=-OH

雜質(zhì)組分B和C：活性較弱，毒性大白色或類白色的結(jié)晶或粉末當(dāng)前第74頁\共有89頁\編于星期日\14點紅霉內(nèi)酯環(huán)14原子大環(huán)

－無雙鍵

－偶數(shù)碳上有六個甲基

－9位羰基

－C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五個羥基C-3與克拉定糖相連C-5與去氧氨基糖連結(jié)當(dāng)前第75頁\共有89頁\編于星期日\14點不穩(wěn)定性多個羥基及9位羰基在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合當(dāng)前第76頁\共有89頁\編于星期日\14點臨床應(yīng)用對G+有很強(qiáng)的抗菌作用對G-百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，而對大多數(shù)腸道G-桿菌則無活性耐青霉素的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物當(dāng)前第77頁\共有89頁\編于星期日\14點紅霉素缺點：水溶性小，只能口服，對酸不穩(wěn)定，口服后生物利用度差，半衰期1～2h生成的脫水環(huán)合產(chǎn)物具有胃腸刺激