第十六章-生物利用度與生物等效性課件

第十六章

生物利用度和生物等效性

第一節(jié)生物利用度生物利用度(bioavailability,F)

是指藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度。包括生物利用程度：用AUC來表示

生物利用速度：用Cmax、tmax來表示

一、生物利用度的概念臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，不同廠家生產(chǎn)的同種藥物（藥物相同、劑型相同、給藥途徑相同），卻可能產(chǎn)生不同的生物利用度？如：地高辛片劑二、研究生物利用度的意義包括劑型因素和生物因素劑型因素：藥物的理化性質(zhì)、輔料和制 備工藝等。三、影響生物利用度的因素血藥濃度法尿藥濃度法藥理效應(yīng)法四、生物利用度的研究方法一、血藥濃度法單劑量給藥（常用）

受試者分別給予受試制劑和參比制劑，測定血中藥物濃度，計(jì)算AUC、Tmax、Cmax等參數(shù)，估算生物利用度。多劑量給藥

達(dá)穩(wěn)態(tài)后采集一個(gè)時(shí)間間隔的血樣進(jìn)行測定，計(jì)算該時(shí)間間隔內(nèi)的AUC值。并進(jìn)行比較。二、尿藥濃度法當(dāng)原型藥物及其代謝產(chǎn)物大部分（70%）以上經(jīng)尿排泄，且排泄量與吸收量比值恒定時(shí)，則藥物的吸收程度可用尿中排泄量進(jìn)行計(jì)算。優(yōu)點(diǎn)：取樣無傷害、樣品量大、無蛋白影響。缺點(diǎn)：影響因素多，誤差大，應(yīng)用少。生物利用度可分絕對生物利用度與相對生物利用度。絕對生物利用度是藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值。是以靜脈注射(iv)制劑為參比標(biāo)準(zhǔn),在同一受試者不同時(shí)期進(jìn)行靜脈注射和血管外途徑給藥，測定血藥濃度，計(jì)算AUC。

絕對生物利用度（absolutebioavailability，F(xiàn)abs）（給藥劑量相同）（給藥劑量不同）為減少個(gè)體自身差異的影響，需要對生物利用度進(jìn)行校正。利用尿液中藥物總排泄量計(jì)算。尿藥法計(jì)算生物利用度也可用劑量和半衰期進(jìn)行校正。相對生物利用度

相對生物利用度是以非靜脈途徑給藥的制劑為參比制劑獲得的藥物吸收進(jìn)入體內(nèi)的相對量。是同一受試者不同時(shí)期服用受試制劑(T)與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑(R)后，受試制劑的AUC與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的AUC比值，即：

（relativebioavailability，F(xiàn)rel）也可用劑量和半衰期進(jìn)行校正。AUC與藥物吸收總量成正比,它代表藥物吸收的程度。Tmax表示吸收的速度。峰濃度Cmax是與治療效果及毒性水平有關(guān)參數(shù)。因此，制劑間生物等效性評價(jià)時(shí)，應(yīng)該用Tmax、Cmax和AUC來全面評價(jià)。生物等效性(Bioequivalence，BE)指同一藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給以相同劑量，反映其吸收速度和程度的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。生物等效性已經(jīng)成為國內(nèi)外藥物仿制重要評價(jià)內(nèi)容。生物利用度(生物等效性)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

研究對象受試制劑與參比制劑試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果處理新藥生物利用度評價(jià)屬于新藥臨床試驗(yàn)一部分，需滿足臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）要求。一、受試對象的要求受試者自愿，一般選擇健康男性。受試者選擇條件:

年齡一般18~40歲。體重為標(biāo)準(zhǔn)體重。身體狀況：受試者應(yīng)經(jīng)過肝、腎功能及心電圖等項(xiàng)檢查。試驗(yàn)期間,禁忌煙酒。試驗(yàn)前兩周內(nèi)未服用其他一切藥物,

同意簽署知情同意書。兒童用藥以健康成人，婦產(chǎn)科用藥以健康婦女作受試者受試?yán)龜?shù)與準(zhǔn)備受試者人數(shù)一般考慮18~24例,可滿足大多數(shù)藥物對樣本量的要求。實(shí)驗(yàn)前準(zhǔn)備：要求同新藥臨床藥動(dòng)學(xué)研究的2.供試制劑與參比制劑受試制劑：臨床前研究工作已經(jīng)完成，并獲得SFDA的臨床試驗(yàn)批文。供試品的規(guī)格、劑型、生產(chǎn)廠家、批號均應(yīng)齊全參比制劑：絕對生物利用度研究,需選擇已上市靜脈注射劑作為參比制劑。相對生物利用度選用已批準(zhǔn)上市的相同藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品為參比制劑。參比制劑經(jīng)長期臨床試驗(yàn)證明其安全有效。3.服藥劑量進(jìn)行生物利用度與生物等效性研究時(shí)，藥物劑量一般應(yīng)與臨床用藥劑量一致。受試制劑和參比制劑最好應(yīng)用等劑量。如需使用不相等劑量時(shí)，應(yīng)說明原因，計(jì)算生物利用度時(shí)應(yīng)以劑量校正。對于劑量特別低，血藥濃度太低以至于無法檢測的，可適當(dāng)增加劑量。

1.試驗(yàn)設(shè)計(jì)生物利用度影響因素多，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)合理，避免個(gè)體差異和試驗(yàn)誤差的影響。三、試驗(yàn)方法的要求

隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)

是目前應(yīng)用最多最廣的方法。隨機(jī)：即受試者的來源、分組和服藥順序等均隨機(jī)。交叉試驗(yàn)：即同一受試者在不同時(shí)間分別服用供試品和參比制劑。根據(jù)試驗(yàn)制劑數(shù)量不同一般采用兩制劑雙周期交叉（2×2）、三制劑三周期二重3×3拉丁方交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。組別試驗(yàn)周期

12A

TR

B

RT兩制劑雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)三周期二重3×3拉丁方交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)組別

ABCDEF周期

1T1T2RT1RT2

2T2RT1RT2T1

3RT1T2T2T1R3.取樣點(diǎn)的確定服藥前取空白血樣。一個(gè)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線應(yīng)包括吸收相、分布相和消除相。一般在吸收相取3個(gè)點(diǎn)，峰濃度附近3個(gè)點(diǎn)，消除相3~5個(gè)點(diǎn)。取樣持續(xù)到3-5個(gè)半衰期或血藥濃度為Cmax的1/10～1/20。4.檢測方法的選擇可參考臨床前藥物動(dòng)力學(xué)和臨床藥物動(dòng)力學(xué)的檢測方法。檢測方法應(yīng)專屬性強(qiáng)、靈敏度高、精密度好、及準(zhǔn)確性好。方法學(xué)考察包含：線性范圍、選擇性、最低定量限、精密度、準(zhǔn)確度、樣品穩(wěn)定性等。洗凈期洗凈期是指兩次實(shí)驗(yàn)周期之間的間隔時(shí)間或交叉試驗(yàn)時(shí)，各次用藥間隔的時(shí)間。目的是為了避免前一次用藥對后一次實(shí)驗(yàn)的影響。一般不小于7個(gè)藥物的半衰期，通常為1至2周。等效檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)通過生物利用度試驗(yàn)，可獲得tmax、Cmax和AUC等參