凍干制劑工藝與車間設(shè)計

1、定義：用冷凍干燥法制得的注射用無菌粉末稱為凍干制劑。凡是在常溫下不穩(wěn)定的藥物（如干擾素、輔酶A及血液制品等）均需制成凍干制劑。注射劑可滅菌的注射劑：大輸液、水針劑不可滅菌的注射劑：無菌分裝粉針、凍干制劑一、概述2021/5/912、特點(diǎn)：①、確保產(chǎn)品質(zhì)量。低溫、真空干燥下；水分低；真空或充氮后密封；可長期保存。②、藥品復(fù)溶性好。產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解并恢復(fù)藥液原有的特性。

③、產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。④、容易實(shí)現(xiàn)無菌操作。⑤、改善生產(chǎn)環(huán)境、避免有害粉塵。⑥、不足之處：溶劑不能隨意選擇，技術(shù)比較復(fù)雜；需特殊生產(chǎn)設(shè)備、成本較高、產(chǎn)量低。二、生產(chǎn)工藝及環(huán)境區(qū)域劃分：

2021/5/92凍干原料玻璃瓶

膠塞擦洗消毒

洗瓶酸堿處理

配料無菌過濾干燥滅菌飲用水洗凍干壓塞灌裝加塞

冷卻

純水洗注射用水干燥滅菌

目檢

軋蓋

滅菌A級貼簽包裝

鋁蓋C級B級

冷卻無菌過濾灌裝加塞凍干壓塞2021/5/932021/5/942021/5/952021/5/96三、凍干工藝1、凍干流程冷凍干燥是將溶液在低溫下預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)直接升華除去水分的一種干燥方法。藥物溶液低溫凍結(jié)升華干燥真空系統(tǒng)冷凍機(jī)組其流程如下：2021/5/972、冷凍干燥原理：原理用水的三相圖說明：A、降溫、冷凍B、抽真空、升華低共熔點(diǎn)是在水溶液冷卻過程中，溶劑和溶質(zhì)同時析出結(jié)晶混合物時的溫度。測定低共熔點(diǎn)的方法有熱分析法和電阻法

EFG圖4-9水的三相平衡圖2021/5/983、凍干機(jī)冷凍干燥機(jī)由凍干箱、冷凝器、冷凍系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、冷熱交換系統(tǒng)組成，如圖4-61圖4-6冷凍干燥機(jī)系統(tǒng)圖1.干燥箱；2.冷熱擱板；3.真空測頭；4.分流閥；5.大蝶閥；6.凝結(jié)器；7.小蝶閥；8.真空餾頭；9.鼓風(fēng)機(jī)；10.羅茨真空泵11.旋片式真空泵；12.油路管；13.油水冷卻管；14.制冷低壓管路；15.油泵；16.冷凍機(jī)；17.油分離器18.熱交換器；19.制冷高壓管路；20.水冷凝器21.干燥過濾器2021/5/99凍干機(jī)

凍干箱冷凝器冷凍系統(tǒng)真空系統(tǒng)冷熱交換2021/5/910①、凍干箱：制品的凍干場所、擱板內(nèi)通導(dǎo)熱液、箱內(nèi)有西林瓶壓塞機(jī)構(gòu)。②、冷凝器：

作用是將來自凍干箱中制品所升華的水汽進(jìn)行冷凝。③、冷凍系統(tǒng)：作用是為冷凝器及凍干箱提供冷源。在冷凝器內(nèi)，采用直接蒸發(fā)式；在凍干箱內(nèi)采用間接供冷。④、真空系統(tǒng)：作用是使凍結(jié)的冰升華。⑤、冷熱交換系統(tǒng)：作用是將循環(huán)于擱板中的導(dǎo)熱液進(jìn)行降溫或升溫。2021/5/911⑥、凍干機(jī)操作參數(shù)：凍結(jié)溫度：

物質(zhì)的低共熔點(diǎn)以下10～20℃。水分捕集溫度：操作壓力的飽和溫度以下。操作壓力：

凍結(jié)物質(zhì)溫度的飽和蒸汽壓以下。加熱溫度：

被干燥物的允許溫度。2021/5/9124、冷凍干燥工藝過程

包括預(yù)凍和干燥二個階段，其中干燥又可分為第一階段干燥和第二階段干燥。（1）預(yù)凍：預(yù)凍是在常壓下使制品凍結(jié)，達(dá)到升華干燥的狀態(tài)。預(yù)凍溫度；冷卻速度；有速凍法和慢凍法速凍法：速凍形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。但升華速度較慢，成品引濕性也較大，對于酶類或活菌的保存有利；2021/5/913慢凍法：慢凍法所得晶體較大，但凍干效率提高，升華后制品中空隙相對較大。（2）干燥階段：制品預(yù)凍后，啟動真空泵，冰的升華隨即開始。預(yù)凍第一階段干燥第二階段干燥壓力Pa溫度0C時間,h第一階段干燥：干燥速度依賴于水汽的傳遞排出速率及所需的升華熱。升華所需熱量主要依靠擱板對制品的熱傳導(dǎo)圖4-10

凍干曲線2021/5/914第二階段干燥：目的是去除制品內(nèi)以吸附形式結(jié)合的水分。一方面適當(dāng)提高板溫；為防止制品破壞，干層不得超過允許溫度；傳遞給冰的熱量與水分升華所需熱量平衡。第一階段干燥終點(diǎn)判斷：用“壓力升法”預(yù)凍第一階段干燥終點(diǎn)第二階段干燥壓力Pa溫度0C時間,h另一方面因水汽量減少，箱內(nèi)壓力有所下降，確保吸附水分的排除。2021/5/915（3）凍干終點(diǎn)判定：a、溫度法判定干燥終點(diǎn)；

b、壓力測量法判定干燥終點(diǎn)：將干燥箱與冷凝器之間的閥門關(guān)閉一段時間，如果箱內(nèi)壓力沒有變化，即表示干燥已到終點(diǎn)。2021/5/9162021/5/9172021/5/9182021/5/919四、常出現(xiàn)的異常現(xiàn)象及處理方法

1、含水量偏高：裝入容器液層過厚；干燥過程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少；真空度不夠，冷凝器溫度偏高等。2、噴瓶：預(yù)凍不好；升華時供熱過快，局部過熱，部分制品熔化為液體。

3．產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮成團(tuán)粒：水蒸氣使部分藥品潮解、體積收縮，外形不飽滿或成團(tuán)粒?？杉尤脒m量甘露醇、氯化鈉等填充劑，或采用反復(fù)預(yù)冷升華法，改善結(jié)晶狀態(tài)和制品的通氣性，使水蒸氣順利逸出。2021/5/9202021/5/921五、凍干車間布置2021/5/9222021/5/923（自動線進(jìn)料）換鞋脫衣緩沖緩沖緩