固體分散體的制備方法

固體分散體與滴丸

Soliddispersionsandpills

2021/5/91一、固體分散體概述

1.定義固體分散體(soliddispersions)是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的形成的體系。難溶性藥物分子狀態(tài)膠態(tài)微晶或無(wú)定形狀態(tài)水溶性材料難溶性材料腸溶性材料固體分散體2021/5/92一、固體分散體概述

1961年Sekiguch最早提出此概念1963年Levy等制得分子分散的固體分散體以往多采用機(jī)械粉碎或微粉化技術(shù)加速其溶出。將藥物采用難溶性或腸溶性載體材料制成固體分散體，可使藥物具有緩釋或腸溶特性。2021/5/93一、固體分散體概述

固體分散體的特點(diǎn)提高難溶藥物的溶出速率和溶解度；提高藥物的吸收和生物利用度；降低毒副作用；提高穩(wěn)定性；固體分散體可看做是中間體，用以制備藥物的速釋或緩釋制劑，也可制備腸溶制劑。2021/5/94二、載體材料Carriermaterials載體材料應(yīng)具有下列條件無(wú)毒、無(wú)致癌性不與藥物發(fā)生化學(xué)變化不影響主藥的化學(xué)穩(wěn)定性不影響藥物的含量測(cè)定或損害療效能使藥物得到最佳分散狀態(tài)達(dá)速釋或緩釋效果2021/5/95二、載體材料Carriermaterials

常用載體材料水溶性難溶性三大類腸溶性幾種載體材料可聯(lián)合應(yīng)用，以達(dá)到要求的速釋、緩釋或腸溶效果。2021/5/96二、載體材料Carriermaterials

（一）水溶性載體材料高分子聚合物表面活性劑有機(jī)酸糖類纖維素衍生物2021/5/97二、載體材料Carriermaterials

（二）難溶性載體材料1．纖維素類2．聚丙烯酸樹脂類3.其他類膽固醇

β-谷甾醇脂質(zhì)材料2021/5/98三、固體分散體的類型

主要有3種類型1.簡(jiǎn)單低共熔混合物藥物與載體材料兩者共熔后，驟冷固化時(shí)，如兩者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固體分散體此時(shí)藥物僅以微晶形式分散在載體材料中成物理混合物，但不能或很少形成固體溶液。2021/5/99三、固體分散體的類型

2.固態(tài)溶液藥物在載體材料中以分子狀態(tài)分散時(shí)，稱為固態(tài)溶液分為：全互溶與部分互溶

（1）如水楊酸與PEG6000可組成部分互溶的固態(tài)溶液（2）當(dāng)PEG6000多時(shí)：水楊酸溶解于PEGα-固態(tài)溶液（3）當(dāng)水楊酸多時(shí)：PEG6000溶解于水楊酸β-固態(tài)溶液（4）這兩種固態(tài)溶液在42℃以下形成低共熔混合物2021/5/910三、固體分散體的類型

（三）共沉淀物共沉淀物(共蒸發(fā)物)是由藥物與載體材料以適當(dāng)比例混合，形成共沉淀無(wú)定形物，有時(shí)稱玻璃態(tài)固熔體，因其有如玻璃的質(zhì)脆、透明、無(wú)確定的熔點(diǎn)材料：枸櫞酸蔗糖PVP例：雙炔失碳酯(AD)與PVP以1：8制成共沉淀物，AD分子進(jìn)入PVP分子的網(wǎng)狀骨架中，藥物晶體受到PVP的抑制而形成非結(jié)晶性無(wú)定形物。2021/5/911四、固體分散體的制備方法

常用制備方法有6種：

不同藥物采用何種技術(shù)，主要取決于：

（1）藥物的性質(zhì)（2）載體材料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、熔點(diǎn)（3）溶解性能等。2021/5/912四、固體分散體的制備方法

1．熔融法將藥物與載體材料混勻，加熱至熔融，在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體，或?qū)⑷廴谖飪A倒在不銹鋼板上成薄層，用冷空氣或冰水使驟冷成固體。放置變脆成易碎物，放置的溫度及時(shí)間視品種而定2021/5/913四、固體分散體的制備方法

熔融法的關(guān)鍵：由高溫迅速冷卻，以達(dá)到高的過(guò)飽和狀態(tài)，使多個(gè)膠態(tài)晶核迅速形成而得到高度分散的藥物而非粗晶材料：

PEG類、枸櫞酸、糖類本法簡(jiǎn)便、適用于對(duì)熱穩(wěn)定的藥物，多用熔點(diǎn)低、不溶于有機(jī)溶劑材料熔融物滴入冷凝液中使迅速收縮、凝固成丸，俗稱滴丸

常用冷凝液：液狀石蠟、植物油、甲基硅油、水

2021/5/914四、固體分散體的制備方法

2．溶劑法亦稱共沉淀法：將藥物與載體材料共同溶解于有機(jī)溶劑中，蒸去有機(jī)溶劑后使藥物與載體材料同時(shí)析出，即可得到藥物與載體材料混合而成的共沉淀物，經(jīng)干燥即得常用的有機(jī)溶劑：氯仿、無(wú)水乙醇、丙酮等常用的材料：PVP類、半乳糖、甘露糖、膽酸優(yōu)點(diǎn)：避免高熱，適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物。2021/5/915四、固體分散體的制備方法

3．溶劑—熔融法將藥物先溶于適當(dāng)溶劑中，將此溶液直接加入已熔融的載體材料中均勻混合后，按熔融法冷卻處理。藥物溶液所占的量一般不超過(guò)10％(w/w)，否則難以形成脆而易碎的固體本法適用于液態(tài)藥物魚肝油、維生素A、D、E，但只適用于劑量小于50mg的藥物受熱時(shí)間短，產(chǎn)品穩(wěn)定，質(zhì)量好2021/5/916

4．溶劑—噴霧(冷凍)干燥法將藥物與載體材料共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即得。溶劑：常用C1~C4的低級(jí)醇或其混合物。適用于：易分解或氧化、對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物載體材料：PVP類、PEG類、β環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、水解明膠、纖維素類、聚丙烯酸樹脂類四、固體分散體的制備方法2021/5/917四、固體分散體的制備方法

5．研磨法將藥物與較大比例的載體材料混合后，強(qiáng)力持久地研磨一定時(shí)間，不需加溶劑而借助機(jī)械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結(jié)合，形成固體分散體研磨時(shí)間：長(zhǎng)短因藥物而異載體材料：微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類2021/5/918六、固體分散體的速釋與緩釋原理

（一）速釋原理1．藥物的高度分散狀態(tài)藥物在分散體中所處狀態(tài)是影響藥物溶出速率的重要因素分子狀態(tài)膠體狀態(tài)亞穩(wěn)定態(tài)微晶態(tài)無(wú)定形態(tài)載體材料分散于藥物1.阻止藥物聚集2.利于溶出2021/5/919六、固體分散體的速釋與緩釋原理

（一）速釋原理

2．載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用

(1)載體材料可提高藥物的可潤(rùn)濕性

(2)載體材料保證藥物的高度分散性

(3)載體材料對(duì)藥物有抑晶作用2021/5/920七、固體分散體的物相鑒定

溶解度及溶出速率

將藥物制成固體分散體后，溶解度和溶出速率會(huì)改變熱分析法

吸熱特征峰消失

X射線衍射法特征晶體特征衍射峰消失，藥物是以無(wú)定形存在紅外光譜法共沉淀物中吸收峰向高波數(shù)位移，強(qiáng)度也大幅度降低核磁共振譜法

特征峰位移2021/5/921八、固體分散體與滴丸

滴丸pills系指固體或液體藥物與載體加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，熔融物由于表面張力作用收縮冷凝而成球狀的一種固體分散體。優(yōu)點(diǎn)增加藥物的溶解度與溶出速