群體藥代動(dòng)力學(xué)

群體藥代動(dòng)力學(xué)第一頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三1傳統(tǒng)的臨床藥動(dòng)學(xué)方法

Criticalmethodsforpharamacokineticsassay多點(diǎn)采血（Multiplepointsforgettingbloodsample）采血時(shí)間超過(guò)3個(gè)半衰期（Experimentaltimecoursecoversmorethan3t1/2）第二頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三2一、基本概念

所謂群體（population）是指根據(jù)研究目的所確定的研究對(duì)象的全體。由于群體中各受試對(duì)象的遺傳、環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)以及個(gè)體特征的不同，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)具有很大的個(gè)體間變異及個(gè)體自身變異。第三頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三3群體藥代動(dòng)力學(xué)（populationpharmacokinetics） 研究來(lái)自各受試者參數(shù)的變異情況，確定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，以便能計(jì)算某一病人的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。第四頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三4群體藥代動(dòng)力學(xué)即藥代動(dòng)力學(xué)群體分析法。它是應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究某一群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的分布特征，即群體典型病人的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和群體中存在的變異性。這種變異性包括確定性變異和隨機(jī)性變異。第五頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三5確定性變異指年齡、體重、體表面積、性別、種族、肝腎等主要臟器功能、疾病狀況，以及用藥史、合并用藥、吸煙和飲酒等對(duì)藥物處置的影響，這些因素又稱固定效應(yīng)（fixedeffects）。第六頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三6隨機(jī)性變異包括個(gè)體間和個(gè)體自身變異，指不同病人間、不同實(shí)驗(yàn)者、實(shí)驗(yàn)方法和病人自身隨時(shí)間的變異，這些變異又稱隨機(jī)效應(yīng)（randomeffects）。第七頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三7非線性混合效應(yīng)模型

（nonlinearmixedeffectmodel）確定性變異通過(guò)固定效應(yīng)模型估算，隨機(jī)性變異由統(tǒng)計(jì)學(xué)模型確定，將固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)統(tǒng)一考察，即為混合效應(yīng)模型。由Sheiner等編制成非線性混合效應(yīng)模型（NONMEM）軟件，已成為藥代動(dòng)力學(xué)群體分析中重要工具。第八頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三8在臨床上只要在一個(gè)給藥間隔內(nèi)，采集血樣1～2次，總共2～4次，就能利用NONMEM程序進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究。但如此少量血樣的稀疏數(shù)據(jù)（sparsedata）很難用經(jīng)典方法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。

第九頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三9二、群體藥代動(dòng)力學(xué)在臨床的應(yīng)用優(yōu)化個(gè)體化給藥方案治療藥物監(jiān)測(cè)特殊病人群體分析生物利用度研究藥物相互作用研究新藥的臨床評(píng)價(jià)第十頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三10（一）優(yōu)化個(gè)體化給藥方案根據(jù)NONMEM法估算的藥代動(dòng)力學(xué)群體參數(shù)以及新病例的臨床常規(guī)數(shù)據(jù)如身高、體重、腎功能等，利用計(jì)算機(jī)初步推算個(gè)體化給藥方案，并預(yù)測(cè)可能達(dá)到的血藥濃度。然后根據(jù)實(shí)測(cè)血藥濃度，對(duì)比修正個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。第十一頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三11如此反饋修正，可快速，準(zhǔn)確地獲得個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，制定合理的個(gè)體化給藥方案。第十二頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三12（二）治療藥物監(jiān)測(cè)NONMEM法已用于治療藥物監(jiān)測(cè)并估算其群體參數(shù)值。如抗癲癇藥、茶堿、地高辛、利多卡因、華法林、環(huán)孢素、氨基苷類抗生素等。第十三頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三13Grevel等考察134例成年腎移植病人環(huán)孢素的群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，收集1033對(duì)給藥速率和平均穩(wěn)態(tài)數(shù)據(jù)，用NONMEM法分析表明，米-曼氏動(dòng)力學(xué)模型更適合環(huán)孢素的消除特點(diǎn)，而且腎移植后的前4個(gè)月中Ｋm值逐漸增加，Vmax則不變，且顯示有較大的個(gè)體間變異，這些群體參數(shù)已用于口服環(huán)孢素的劑量調(diào)整。

第十四頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三14（三）特殊病人群體分析特殊群體包括老年人、新生兒、兒童、婦女以及肝腎功能障礙者。這些群體的藥代動(dòng)力學(xué)特征，對(duì)某些藥物最適給藥方案的設(shè)計(jì)與修訂至關(guān)重要。NONMEM法僅需采血2～4次，適用于開展這類群體的藥代動(dòng)力學(xué)研究。第十五頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三15（四）生物利用度研究生物利用度研究可用經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)方法，但用NONMEM法可出能處理稀疏數(shù)據(jù)的優(yōu)點(diǎn)，并可提取較多信息。NONMEM法具有經(jīng)典法不具有的一些特點(diǎn)：可以比較單次及多次給藥的個(gè)體變異；比較速釋及控釋制劑間的變異；直接根據(jù)血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。第十六頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三16（五）藥物相互作用研究在同時(shí)或序貫應(yīng)用兩種或兩種以上藥物時(shí)，－種或幾種藥物影響了另一種或幾種藥物的體內(nèi)過(guò)程，定量地研究這種藥物相互作用的影響，對(duì)在臨床上合理用藥是很有意義的。NONMEM法可對(duì)藥物相互作用進(jìn)行定量性研究。第十七頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三17（六）新藥的臨床評(píng)價(jià)在新藥I期臨床試驗(yàn)中，目前所采用的藥代動(dòng)力學(xué)經(jīng)典研究方法，存在著一定的局限性。（1）受試對(duì)象是健康志愿者，或病情較穩(wěn)定的病人；（2）受試人數(shù)較少；（3）受試對(duì)象即使為病人，一般也少有并發(fā)癥，且很少合并用藥。第十八頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三18這種基本上屬勻質(zhì)群體的Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試對(duì)象,與Ⅲ、Ⅳ期中大量試驗(yàn)群體比較，存在較大的差別。例如某些病理生理狀態(tài)，?？筛淖兯幬飫┝繉?duì)血藥濃度的關(guān)系，某些特殊群體又具有某些特殊的藥代動(dòng)力學(xué)特征。第十九頁(yè)，共二十一頁(yè)，編輯于2023年，星期三19因此采用NONMEM法開展上述群體的藥代動(dòng)力學(xué)研