群體藥代動(dòng)力學(xué)

群體藥代動(dòng)力學(xué)第一頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三1傳統(tǒng)的臨床藥動(dòng)學(xué)方法

Criticalmethodsforpharamacokineticsassay多點(diǎn)采血（Multiplepointsforgettingbloodsample）采血時(shí)間超過3個(gè)半衰期（Experimentaltimecoursecoversmorethan3t1/2）第二頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三2一、基本概念

所謂群體（population）是指根據(jù)研究目的所確定的研究對象的全體。由于群體中各受試對象的遺傳、環(huán)境、營養(yǎng)以及個(gè)體特征的不同，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)具有很大的個(gè)體間變異及個(gè)體自身變異。第三頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三3群體藥代動(dòng)力學(xué)（populationpharmacokinetics） 研究來自各受試者參數(shù)的變異情況，確定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，以便能計(jì)算某一病人的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。第四頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三4群體藥代動(dòng)力學(xué)即藥代動(dòng)力學(xué)群體分析法。它是應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究某一群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的分布特征，即群體典型病人的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和群體中存在的變異性。這種變異性包括確定性變異和隨機(jī)性變異。第五頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三5確定性變異指年齡、體重、體表面積、性別、種族、肝腎等主要臟器功能、疾病狀況，以及用藥史、合并用藥、吸煙和飲酒等對藥物處置的影響，這些因素又稱固定效應(yīng)（fixedeffects）。第六頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三6隨機(jī)性變異包括個(gè)體間和個(gè)體自身變異，指不同病人間、不同實(shí)驗(yàn)者、實(shí)驗(yàn)方法和病人自身隨時(shí)間的變異，這些變異又稱隨機(jī)效應(yīng)（randomeffects）。第七頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三7非線性混合效應(yīng)模型

（nonlinearmixedeffectmodel）確定性變異通過固定效應(yīng)模型估算，隨機(jī)性變異由統(tǒng)計(jì)學(xué)模型確定，將固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)統(tǒng)一考察，即為混合效應(yīng)模型。由Sheiner等編制成非線性混合效應(yīng)模型（NONMEM）軟件，已成為藥代動(dòng)力學(xué)群體分析中重要工具。第八頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三8在臨床上只要在一個(gè)給藥間隔內(nèi)，采集血樣1～2次，總共2～4次，就能利用NONMEM程序進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究。但如此少量血樣的稀疏數(shù)據(jù)（sparsedata）很難用經(jīng)典方法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。

第九頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三9二、群體藥代動(dòng)力學(xué)在臨床的應(yīng)用優(yōu)化個(gè)體化給藥方案治療藥物監(jiān)測特殊病人群體分析生物利用度研究藥物相互作用研究新藥的臨床評價(jià)第十頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三10（一）優(yōu)化個(gè)體化給藥方案根據(jù)NONMEM法估算的藥代動(dòng)力學(xué)群體參數(shù)以及新病例的臨床常規(guī)數(shù)據(jù)如身高、體重、腎功能等，利用計(jì)算機(jī)初步推算個(gè)體化給藥方案，并預(yù)測可能達(dá)到的血藥濃度。然后根據(jù)實(shí)測血藥濃度，對比修正個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。第十一頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三11如此反饋修正，可快速，準(zhǔn)確地獲得個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，制定合理的個(gè)體化給藥方案。第十二頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三12（二）治療藥物監(jiān)測NONMEM法已用于治療藥物監(jiān)測并估算其群體參數(shù)值。如抗癲癇藥、茶堿、地高辛、利多卡因、華法林、環(huán)孢素、氨基苷類抗生素等。第十三頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三13Grevel等考察134例成年腎移植病人環(huán)孢素的群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，收集1033對給藥速率和平均穩(wěn)態(tài)數(shù)據(jù)，用NONMEM法分析表明，米-曼氏動(dòng)力學(xué)模型更適合環(huán)孢素的消除特點(diǎn)，而且腎移植后的前4個(gè)月中Ｋm值逐漸增加，Vmax則不變，且顯示有較大的個(gè)體間變異，這些群體參數(shù)已用于口服環(huán)孢素的劑量調(diào)整。

第十四頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三14（三）特殊病人群體分析特殊群體包括老年人、新生兒、兒童、婦女以及肝腎功能障礙者。這些群體的藥代動(dòng)力學(xué)特征，對某些藥物最適給藥方案的設(shè)計(jì)與修訂至關(guān)重要。NONMEM法僅需采血2～4次，適用于開展這類群體的藥代動(dòng)力學(xué)研究。第十五頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三15（四）生物利用度研究生物利用度研究可用經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)方法，但用NONMEM法可出能處理稀疏數(shù)據(jù)的優(yōu)點(diǎn)，并可提取較多信息。NONMEM法具有經(jīng)典法不具有的一些特點(diǎn)：可以比較單次及多次給藥的個(gè)體變異；比較速釋及控釋制劑間的變異；直接根據(jù)血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。第十六頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三16（五）藥物相互作用研究在同時(shí)或序貫應(yīng)用兩種或兩種以上藥物時(shí)，－種或幾種藥物影響了另一種或幾種藥物的體內(nèi)過程，定量地研究這種藥物相互作用的影響，對在臨床上合理用藥是很有意義的。NONMEM法可對藥物相互作用進(jìn)行定量性研究。第十七頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三17（六）新藥的臨床評價(jià)在新藥I期臨床試驗(yàn)中，目前所采用的藥代動(dòng)力學(xué)經(jīng)典研究方法，存在著一定的局限性。（1）受試對象是健康志愿者，或病情較穩(wěn)定的病人；（2）受試人數(shù)較少；（3）受試對象即使為病人，一般也少有并發(fā)癥，且很少合并用藥。第十八頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三18這種基本上屬勻質(zhì)群體的Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試對象,與Ⅲ、Ⅳ期中大量試驗(yàn)群體比較，存在較大的差別。例如某些病理生理狀態(tài)，?？筛淖兯幬飫┝繉ρ帩舛鹊年P(guān)系，某些特殊群體又具有某些特殊的藥代動(dòng)力學(xué)特征。第十九頁，共二十一頁，編輯于2023年，星期三19因此采用NONMEM法開展上述群體的藥代動(dòng)力學(xué)研