細胞水平上的代謝調(diào)節(jié)

細胞水平上的代謝調(diào)節(jié)第一頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三主要內(nèi)容1、細胞水平上的代謝調(diào)節(jié)——酶水平上的調(diào)節(jié)2、細胞色素P450酶系與代謝性藥物相互作用第二頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三細胞代謝細胞是生物機體的結(jié)構(gòu)和功能單位，因此，細胞代謝是一切生命活動的基礎(chǔ)。細胞代謝包括物質(zhì)代謝、能量代謝和信息代謝。第三頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三物質(zhì)代謝物質(zhì)代謝是生物體實現(xiàn)與外界環(huán)境的物質(zhì)交換、自我更新以及機體內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定，保證各種生命現(xiàn)象和生理功能的化學(xué)基礎(chǔ)，是生命的基本特征。物質(zhì)代謝包括合成代謝與分解代謝兩方面，并處于動態(tài)平衡。第四頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三代謝調(diào)節(jié)機體各種物質(zhì)代謝為適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化，有條不紊的進行，不斷對各種物質(zhì)代謝的強度、方向和速率進行精細調(diào)節(jié)，即代謝調(diào)節(jié)；代謝調(diào)節(jié)是生命的重要特征。第五頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三代謝調(diào)節(jié)分為三個層次：1、細胞水平調(diào)節(jié)2、激素水平調(diào)節(jié)3、整體水平調(diào)節(jié)第六頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三細胞水平的代謝調(diào)節(jié)

各類酶在細胞中有各自的空間分布，或是與細胞的某些結(jié)構(gòu)（膜、顆?；蚶w維）相結(jié)合，或是存在于胞液內(nèi)，從而使酶催化的代謝反應(yīng)得以有條不紊地進行，而且相互協(xié)調(diào)和制約，收到精確的調(diào)節(jié)。一、細胞內(nèi)酶的隔離分布第七頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三二、關(guān)鍵酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)某些物質(zhì)能與酶分子上的非催化部位特異地結(jié)合，引起酶蛋白的分子構(gòu)象發(fā)生改變，從而改變酶的活性，這種現(xiàn)象稱為酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)。生理意義：①代謝終產(chǎn)物反饋抑制反應(yīng)途徑中的酶，使代謝物不致生成過多。②使能量得以有效利用，不致浪費。③使不同的代謝途徑相互協(xié)調(diào)。第八頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三三、酶的化學(xué)修飾調(diào)節(jié)酶分子肽鏈上的某些基團可在另一種酶的催化下發(fā)生可逆的共價修飾從而引起酶活性的改變，這個過程稱為酶的酶促化學(xué)修飾。特點：①酶蛋白的共價修飾是可逆的酶促應(yīng)，在不同酶的作用下，酶蛋白的活性狀態(tài)可互相轉(zhuǎn)變。②具有放大效應(yīng)，效率較變構(gòu)調(diào)節(jié)高。③磷酸化與脫磷酸是最常見的方式。

第九頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三四、酶量的調(diào)節(jié)1、酶蛋白合成的誘導(dǎo)和阻遏2、酶蛋白的降解

第十頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三細胞色素P450酶系與代謝性藥物相互作用細胞色素P450酶（CYP450s）●是一類亞鐵血紅素—硫醇鹽蛋白的超家族，它參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化合物在內(nèi)的外源性物質(zhì)的代謝。主要存在于肝臟、腸道中；●主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜上，作為一種末端加氧酶，參與了生物體內(nèi)的甾醇類激素合成等過程。第十一頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三CYP3A4CYP1A2CYP2E1CYP2D6CYP2CCYP2A6與藥物代謝相關(guān)的P450酶系第十二頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三代謝性藥物-藥物相互作用（DDIs）●指兩種或兩種以上藥物在同時或前后序貫用藥時,在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生干擾作用,使療效增強甚至產(chǎn)生毒副作用,或使療效減弱甚至治療失敗?！袼幬镩g相互作用中最常見的原因是CYP450s的誘導(dǎo)和抑制。第十三頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三酶的誘導(dǎo)可增加生物轉(zhuǎn)化率，從而降低藥物的濃度，通常表現(xiàn)為藥物作用降低；若代謝形成活性藥物則可增加藥物的作用或毒性。酶的抑制可增加藥物的濃度，延長藥物作用時間，引起藥物毒性反應(yīng)的增加。酶的誘導(dǎo)或抑制數(shù)量有個體差異，種族、年齡、疾病、基因的多態(tài)性，誘導(dǎo)劑的半衰期和劑量，以及肝功能等都對其有影響。第十四頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三CYP450s的誘導(dǎo)當(dāng)一種藥物通過同一種或不同種酶的途徑刺激合用藥物的生物轉(zhuǎn)化時即發(fā)生誘導(dǎo)，如利福平可誘導(dǎo)CYP3A4、CYP2C9，CYPlA2。誘導(dǎo)劑通常對特定的CYP酶有專屬性。有時，一種藥物除可對其他藥物產(chǎn)生誘導(dǎo)作用外，也可誘導(dǎo)自身的生物轉(zhuǎn)化，如乙醇既是CYP2E1的誘導(dǎo)劑，又是該酶的目標物。第十五頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三誘導(dǎo)機制

DNA轉(zhuǎn)錄水平增強。肝細胞漿中芳香烴受體由兩個亞單位組成,能以較高的親和力與多環(huán)芳香烴結(jié)合,形成復(fù)合物后轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)激活編碼特定CYP的結(jié)構(gòu)基因，從而使DNA轉(zhuǎn)錄水平增強。mRNA增加以及蛋白質(zhì)翻譯效率增加。第十六頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三誘導(dǎo)機制酶蛋白穩(wěn)定性增加。通過觸發(fā)CYP蛋白的調(diào)節(jié)亞基使酶蛋白空間構(gòu)象發(fā)生改變,從而穩(wěn)定酶蛋白。雙向誘導(dǎo)調(diào)節(jié)機制。是一種特殊的誘導(dǎo)機制,即有些誘導(dǎo)劑使某種CYP先受抑制,隨之出現(xiàn)誘導(dǎo),多次給藥后誘導(dǎo)與抑制耦聯(lián)發(fā)生,最后凈效應(yīng)使CYP水平升高。第十七頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三誘導(dǎo)機制通過核受體介導(dǎo)（AhR，CAR，PXR，PPAR）。參與藥酶誘導(dǎo)的核受體，與相應(yīng)的配基結(jié)合和激活，受體-配基復(fù)合物結(jié)合到靶基因啟動區(qū)域的相應(yīng)單元上，調(diào)節(jié)相應(yīng)蛋白的mRNA轉(zhuǎn)錄，進而調(diào)節(jié)蛋白的表達。第十八頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三CYP450s的抑制藥物進入體內(nèi)大約有73％是通過代謝消除，而這其中的3/4是由細胞色素P450酶代謝。因此CYP450s的抑制作用是引起藥物相互作用最主要的原因之一。酶抑作用的產(chǎn)生有賴于抑制劑的半衰期、抑制劑血濃度達穩(wěn)態(tài)時間和被抑制藥物血濃度達到穩(wěn)定所需時間CYP450s的抑制分為三種：競爭性抑制、非競爭性抑制和不可逆轉(zhuǎn)的抑制。第十九頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三競爭性抑制發(fā)生在兩種以上藥物競爭同一種酶時，其臨床意義主要由藥物的相對濃度和其他多種特異性因素決定，如西米替丁和環(huán)內(nèi)沙星都CYPlA2對茶堿代謝的抑制劑，但西米替丁對茶堿代謝的抑制作用比環(huán)丙沙星大得多。第二十頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三有些藥物可與不同的P450酶相結(jié)合或作為其競爭性抑制劑,如奎尼丁可暫時將異喹胍的快乙?；D(zhuǎn)為慢乙酰化,但奎尼丁本身卻不被CYP2D6代謝,而是被CYP3A4代謝。第二十一頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三非競爭性抑制某些藥物經(jīng)CYP450代謝活化后成為抑制性化合物,再與CYP450形成相對穩(wěn)定的復(fù)合物,使CYP450處于一種非活性狀態(tài),由于作用時間相對較長,這種相互作用具有更大的臨床意義，如大環(huán)內(nèi)酯類藥物,特別是紅霉素及其前體藥物與CYP3A4形成P450-MI絡(luò)合物而抑制CYP3A4的活性,從而降低某些也經(jīng)CYP3A4代謝的并用藥物的清除。第二十二頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三不可逆轉(zhuǎn)的抑制其機制可能與P450-MI絡(luò)合物形成有關(guān),如葡萄柚汁中的呋喃香豆素類對CYP3A4的抑制作用,引起鈣通道阻滯劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、環(huán)孢素、特非那丁,西沙必利等的血藥濃度明顯增加所造成的毒性反應(yīng)。第二十三頁，共二十五頁，編輯于2023年，星期三總結(jié)藥物在體內(nèi)代謝,不論是何種方式,均有酶的參與。與藥物代謝關(guān)系最密切的是細胞色素P450酶系，由于P450酶所催化的Ⅰ相反應(yīng)是藥物在體內(nèi)代謝的關(guān)鍵步驟,其活性決定藥物的代謝速率,與藥物的清