2021急性胰腺炎的少見病因(全文)

2021急性胰腺炎的少見病因（全文）2021急性胰腺炎的少見病因（全文）一、胰腺腫瘤急性胰腺炎是臨床常見疾病，病因復雜多樣，常見病因包括膽源性、高甘油三酯血癥性和酒精性，約20%的急性胰腺炎病因不明被歸類為特發(fā)性急性胰腺炎。對急性胰腺炎的病因進行早期診斷和治療有助于緩解病情、改善預后和減少胰腺炎復發(fā)的風險。因此，臨床醫(yī)師須了解急性胰腺炎的少見病因，如腫瘤、感染、藥物、高鈣血癥、自身免疫病、血液透析相關(guān)性胰腺炎、胰腺解剖和功能異常、基因突變等。本文綜述了急性胰腺炎少見病因的最新研究進展，旨在為急性胰腺炎的病因診斷和臨床治療決策提供參考。一、胰腺腫瘤急性胰腺炎是臨床常見疾病，病因復雜多樣，常見病因包括膽源性、高甘油三酯血癥性和酒精性，約20%的急性胰腺炎病因不明被歸類為特發(fā)性急性胰腺炎。對急性胰腺炎的病因進行早期診斷和治療有助于緩解病情、改善預后和減少胰腺炎復發(fā)的風險。因此，臨床醫(yī)師須了解急性胰腺炎的少見病因，如腫瘤、感染、藥物、高鈣血癥、自身免疫病、血液透析相關(guān)性胰腺炎、胰腺解剖和功能異常、基因突變等。本文綜述了急性胰腺炎少見病因的最新研究進展，旨在為急性胰腺炎的病因診斷和臨床治療決策提供參考。急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP導致的胰腺局部炎癥反應，伴或不伴其他器官功能障礙。根據(jù)2012年亞特蘭大標準，急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP導致的胰腺局部炎癥反應，伴或不伴其他器官功能障礙。根據(jù)2012年亞特蘭大標準，AP分為輕癥、中度重癥和重癥 AP[]。大多數(shù)AP患者為輕癥，病程呈自限性，但重癥患者的死亡率較高(15%~30%)，對AP病因進行早期診斷和治療有助于緩解病情、 改善預后并減少胰腺炎復發(fā)。(40%~70%(25%~35%AP腺腫瘤、感染、藥物、高鈣血癥、自身免疫病、血液透析相關(guān)性胰腺炎、胰腺解剖和功能異常、基因突奕等所致的AP少見[]。盡管臨床對AP病因的認識不斷提高，診療技術(shù)也不斷完善，多數(shù)AP的病因可以明確，但仍有20%的AP因常規(guī)實驗室和影像學檢查不能明確病因被明確，但仍有20%的AP因常規(guī)實驗室和影像學檢查不能明確病因被歸類為特發(fā)性急性胰腺炎(idiopathicacutepancreatitis ，IAP)[]。因此，需要全面認識 AP的少見病因，減少 IAP的診斷，以利于臨床采取針對性治療方法減少胰腺炎的復發(fā)。一、胰腺腫瘤盡管多數(shù)胰腺腫瘤不會導致AP5%~14歸類為特發(fā)性急性胰腺炎(idiopathicacutepancreatitis ，IAP)[]。因此，需要全面認識 AP的少見病因，減少 IAP的診斷，以利于臨床采取針對性治療方法減少胰腺炎的復發(fā)。一、胰腺腫瘤盡管多數(shù)胰腺腫瘤不會導致AP5%~14性胰膽管腫瘤患者可表現(xiàn)為 IAP[]。胰腺導管腺癌(ductaladenocarcinoma ofthepancreas, DACP瘤，可并發(fā)AP或以AP為首發(fā)表現(xiàn)。Lewellen等[]對647例壞死性胰腺炎患者資料進行研究發(fā)現(xiàn)，5例(0.8%)DACP患者以AP為首發(fā)表現(xiàn)，與確診DACP的時間間隔為5.6個月(3.5~21.8個月)。胰腺腫瘤誘發(fā)AP的發(fā)病機制主要為胰管受阻致胰液引流不暢，腫瘤細胞生長引起胰腺局部血管缺血和組織壞死，或腫瘤組織直接激活胰酶誘發(fā)AP。盡管惡性腫瘤多見于老年人，但年齡>40歲人群發(fā)生胰腺腫瘤的機率逐漸增高，因此，繼發(fā)于胰腺腫瘤的AP可能更多。由于胰腺局部炎癥性壞死會影響CT等影像學檢查檢出占位性病變的靈敏度，因此，對于年齡>40歲、有復發(fā)性胰腺炎者需警惕胰腺腫瘤的可能。二、感染對于臨床表現(xiàn)復雜、合并多系統(tǒng)損傷的AP患者，排除常見病因后應警惕感染性胰腺炎的可能，尤其是病毒感染，如漢坦病毒、腮腺炎病毒和柯薩奇病毒。1．腎綜合征出血熱(hemorrhagicfeverwithrenalsyndrome，HFRS)：HFRS又稱流行性出血熱，由漢坦病毒感染引起，以發(fā)熱、出血、HFRS又稱流行性出血熱，由漢坦病毒感染引起，以發(fā)熱、出血、充血、低血壓休克和腎臟損害為主要臨床表現(xiàn)。然而，Park等[]報道1/3的HFRS患者會出現(xiàn)腎外臟器損害，尤其是胰腺。HFRS的發(fā)病機制是小血管和毛細血管滲漏，毛細血管滲漏導致腹膜后水腫并影響胰腺，導致AP發(fā)生。HFRS急性期出現(xiàn)的腹痛癥狀主要由AP引起，HFRS患者AP發(fā)生率為2.8%~54.0%，男性多于女性，誤診率較高。雖然AP很少由漢坦病毒感染引起，但急性腎功能不全的 AP患者在腹痛之前出現(xiàn)高熱時需警惕 HFRS可能，特別是在疫區(qū)和流行季節(jié)。因此，當HFRS患者出現(xiàn)腹痛時需檢測淀粉酶，并進行影像學檢查以評充血、低血壓休克和腎臟損害為主要臨床表現(xiàn)。然而，Park等[]報道1/3的HFRS患者會出現(xiàn)腎外臟器損害，尤其是胰腺。HFRS的發(fā)病機制是小血管和毛細血管滲漏，毛細血管滲漏導致腹膜后水腫并影響胰腺，導致AP發(fā)生。HFRS急性期出現(xiàn)的腹痛癥狀主要由AP引起，HFRS患者AP發(fā)生率為2.8%~54.0%，男性多于女性，誤診率較高。雖然AP很少由漢坦病毒感染引起，但急性腎功能不全的 AP患者在腹痛之前出現(xiàn)高熱時需警惕 HFRS可能，特別是在疫區(qū)和流行季節(jié)。因此，當HFRS患者出現(xiàn)腹痛時需檢測淀粉酶，并進行影像學檢查以評估其胰腺形態(tài)。另外，需注意患者是否有皮膚黏膜出血、少尿、蛋白尿，以及是否存在血小板減少和腎功能異常。2．流行性腮腺炎：該病是由腮腺炎病毒引起的一種常見的感染性疾病，疫苗對該病的有效率約為80%。流行性腮腺炎主要表現(xiàn)為腮腺腫脹，AP是其少見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為 0.6%[]。成人較兒童更易發(fā)生 AP，一般在腮腺炎發(fā)病后3~5d出現(xiàn)，多數(shù)預后良好，少數(shù)患者以AP為首發(fā)癥狀確診。3．柯薩奇B組病毒感染：該病可引起胃腸道和呼吸系統(tǒng)感染。已有研究利用胰腺免疫組織化學和血清學病毒抗原抗體檢測明確了AP患者存在柯薩奇 B組病毒感染可能[6]。腮腺炎病毒和柯薩奇病毒引起AP的機制包括十二指腸乳頭壺腹部的水腫和病毒對腺泡的直接攻擊。4．其他：4．其他：除病毒感染外，支原體、曲霉菌等細菌和真菌感染，以及弓形蟲、鉤端螺旋體等寄生蟲感染均可誘發(fā)AP，臨床應仔細進行體格檢查、詢問病史，明確是否存在消化系統(tǒng)外的陽性癥狀和體征，從而識別少見感染誘發(fā)AP的可能。三、藥物藥物性急性胰腺炎(drug-induced acutepancreatitis，DIAP)占胰腺炎的3%~5%[]。據(jù)報道，>100除病毒感染外，支原體、曲霉菌等細菌和真菌感染，以及弓形蟲、鉤端螺旋體等寄生蟲感染均可誘發(fā)AP，臨床應仔細進行體格檢查、詢問病史，明確是否存在消化系統(tǒng)外的陽性癥狀和體征，從而識別少見感染誘發(fā)AP的可能。三、藥物藥物性急性胰腺炎(drug-induced acutepancreatitis，DIAP)占胰腺炎的3%~5%[]。據(jù)報道，>100種藥物可引起 AP，但相關(guān)報道多為病例報告，鮮見隨機、對照試驗和大型藥物流行病學調(diào)查研究。臨床醫(yī)師在診斷DIAP時應對更常見的病因進行徹底評估。 DIAP的病理生理機制尚未完全闡明。與器官特異性損傷有關(guān)的藥物分為具有內(nèi)在毒性的藥物和由隨機不良反應引起損傷的藥物，前者往往呈劑量依賴性。DIAP多數(shù)為輕癥，具有自限性，停止使用相關(guān)藥物有利于病情緩解。流行病學資料顯示， DIAP風險最高的2種藥物是5-氨基水楊酸(5-aminosalicylicacid，5-ASA)和硫唑嘌呤。臨床上糖皮質(zhì)激素使用較為廣泛，其也可引起DIAP5-ASA是治療IBD的有效藥物。Meczker等[]在一項5-ASA相關(guān)AP研究中發(fā)現(xiàn)，36例使用5-ASA者發(fā)生51次DIAP，女性多見，且重癥AP比例較其他病因更高。多數(shù)DIAP發(fā)生在服用5-ASA的153d內(nèi)，且在增加藥物劑量后，這表明5-ASA導致DIAP可能存在劑量依賴性。值得注意的是， IBD患者疾病本身的原發(fā)性疼痛易掩蓋AP相關(guān)腹痛并影響診斷，臨床需警惕這種情況。硫唑嘌呤是臨床常用的免疫抑制劑， 常用于移植術(shù)后、硫唑嘌呤是臨床常用的免疫抑制劑， 常用于移植術(shù)后、風濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤等疾病的治療，是糖皮質(zhì)激素依賴IBD的首選治療藥物。Nogueira和Freedman[9]于1972年首先報道了IBD患者發(fā)生硫唑嘌呤相關(guān)DIAP，其后確定了AP是硫唑嘌呤的不良反應之一，發(fā)生AP的患者中有0.4%是硫唑嘌呤相關(guān)AP。硫唑嘌呤誘發(fā)AP的機制不明，可能與有毒代謝物的積累、免疫反應和遺傳易感性有關(guān)；在動物模型中硫唑嘌呤可導致胰腺微循環(huán)惡化， 增加胰腺缺血與腺泡細胞損傷。IBD患者使用硫唑嘌呤后 AP的發(fā)生率為3%~7%炎、腫瘤等疾病的治療，是糖皮質(zhì)激素依賴IBD的首選治療藥物。Nogueira和Freedman[9]于1972年首先報道了IBD患者發(fā)生硫唑嘌呤相關(guān)DIAP，其后確定了AP是硫唑嘌呤的不良反應之一，發(fā)生AP的患者中有0.4%是硫唑嘌呤相關(guān)AP。硫唑嘌呤誘發(fā)AP的機制不明，可能與有毒代謝物的積累、免疫反應和遺傳易感性有關(guān)；在動物模型中硫唑嘌呤可導致胰腺微循環(huán)惡化， 增加胰腺缺血與腺泡細胞損傷。IBD患者使用硫唑嘌呤后 AP的發(fā)生率為3%~7%多數(shù)發(fā)生在服用藥物90d內(nèi)，中位時間約為服藥后 30d，發(fā)生AP的風險是未服藥者的6~8倍[]。CD患者較UC患者更易發(fā)生硫唑嘌呤相關(guān)AP。因此，在制定IBD患者治療策略時應考慮發(fā)生AP糖皮質(zhì)激素是常用的藥物之一，藥物主要不良反應包括骨質(zhì)疏松癥、糖尿病和消化性潰瘍。有學者報道口服糖皮質(zhì)激素可以引起DIAP2013年Sadr-Azodi等[]開展了瑞典使用糖皮質(zhì)激素人群的流行病學研究，將患者分為使用糖皮質(zhì)激素30d內(nèi)組、31~180d組和180d后組，使用糖皮質(zhì)激素 30d內(nèi)組較對照組發(fā)生 AP的風險增加(OR＝1.53)，且在用藥后4~14d內(nèi)發(fā)生AP的風險最高(OR＝1.73)，此后相關(guān)風險逐漸降低；31~180d和180d后組發(fā)生AP的風險較對照組均無增加。另外，糖皮質(zhì)激素使用3d內(nèi)發(fā)生AP的風險亦無增加，提示DIAP發(fā)生的風險與疾病本身無關(guān)。糖皮質(zhì)激素誘發(fā)AP的機制尚不清楚，可能與糖皮質(zhì)激素對基因轉(zhuǎn)錄的影響有關(guān)。因此，對于DIAP高風險患者，包括酗酒、有膽結(jié)石病史等患者，需在服用糖皮質(zhì)激素高風險患者，包括酗酒、有膽結(jié)石病史等患者，需在服用糖皮質(zhì)激素的第1個月內(nèi)密切監(jiān)測患者情況。四、高鈣血癥高鈣血癥定義為血清游離鈣或總血清鈣水平高于正常參考值上限。許多疾病和藥物可引起高鈣血癥，包括甲狀旁腺功能亢進癥、惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺功能亢進癥、噻嗪類利尿劑、含鈣補充劑、維生素D中毒、感染和肉芽腫性疾病。甲狀旁腺功能亢進癥是引起高鈣血癥的主要原因[]，據(jù)報道，20~70歲的甲狀旁腺功能亢進癥患者AP的發(fā)生率為1.5%~15.3%，且通常是以AP為首發(fā)癥狀得到確診，但臨床需警惕無癥狀 AP患者。胰腺腺泡內(nèi)的胰酶激活，尤其是胰蛋白酶原的早期激活是高鈣血癥誘發(fā)AP的主要機制。五、自身免疫性胰腺炎(autoimmunepancreatitis ，AIP)和自身免的第1個月內(nèi)密切監(jiān)測患者情況。四、高鈣血癥高鈣血癥定義為血清游離鈣或總血清鈣水平高于正常參考值上限。許多疾病和藥物可引起高鈣血癥，包括甲狀旁腺功能亢進癥、惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺功能亢進癥、噻嗪類利尿劑、含鈣補充劑、維生素D中毒、感染和肉芽腫性疾病。甲狀旁腺功能亢進癥是引起高鈣血癥的主要原因[]，據(jù)報道，20~70歲的甲狀旁腺功能亢進癥患者AP的發(fā)生率為1.5%~15.3%，且通常是以AP為首發(fā)癥狀得到確診，但臨床需警惕無癥狀 AP患者。胰腺腺泡內(nèi)的胰酶激活，尤其是胰蛋白酶原的早期激活是高鈣血癥誘發(fā)AP的主要機制。五、自身免疫性胰腺炎(autoimmunepancreatitis ，AIP)和自身免疫病相關(guān)胰腺炎AIP表現(xiàn)為胰腺內(nèi)淋巴細胞、漿細胞彌漫和纖維化形成，血清免疫球蛋白G4升高和抗碳酸酐酶等自身抗體陽性，以反復出現(xiàn)的梗阻性黃疸為主要表現(xiàn)，腹痛、AP少見。Ⅰ型和Ⅱ型 AIP的發(fā)生率分別為15%和33%，其中60%與干燥綜合征(Sj?grensyndrome， SS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupuserythematosus，SLE)等自身免疫病有關(guān)[]。另外，自身免疫病患者易并發(fā)AP，Chang等[]對9468例SS患者和37872例非SS患者進行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，SS患者AP的發(fā)生率為0.5%，顯著高于非SS患者。0.85%~4.00%的SLE患者中并發(fā)AP，合并AP的SLE患者疾病活動度指數(shù)和死亡率均更高。血管損傷包括合并AP的SLE患者疾病活動度指數(shù)和死亡率均更高。血管損傷包括血管炎、內(nèi)膜增厚、免疫復合物沉積和動脈閉塞，以及自身抗體產(chǎn)生和細胞免疫反應異常可能是AP發(fā)生的原因。糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等免疫抑制劑的使用增加了自身免疫病患者發(fā)生AP的風險，尤其是中高劑量糖皮質(zhì)激素使用后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)。Dwivedi等[]研究發(fā)現(xiàn)，420例SLE患者中有6例(1.4%)在使用大劑量或增加糖皮質(zhì)激素劑量后3d內(nèi)出現(xiàn)了糖皮質(zhì)激素相關(guān)DIAP，死亡率高達 37.5%。糖皮質(zhì)激素可能存在藥物毒性，但有研究指出糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用可以顯著改善AP患者的預后。因此，多數(shù)患者在發(fā)生DIAP后仍繼續(xù)接受糖皮質(zhì)激素治療，部分患者甚至加用免疫抑制劑。值得注意的是，部血管炎、內(nèi)膜增厚、免疫復合物沉積和動脈閉塞，以及自身抗體產(chǎn)生和細胞免疫反應異?？赡苁茿P發(fā)生的原因。糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等免疫抑制劑的使用增加了自身免疫病患者發(fā)生AP的風險，尤其是中高劑量糖皮質(zhì)激素使用后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)。Dwivedi等[]研究發(fā)現(xiàn)，420例SLE患者中有6例(1.4%)在使用大劑量或增加糖皮質(zhì)激素劑量后3d內(nèi)出現(xiàn)了糖皮質(zhì)激素相關(guān)DIAP，死亡率高達 37.5%。糖皮質(zhì)激素可能存在藥物毒性，但有研究指出糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用可以顯著改善AP患者的預后。因此，多數(shù)患者在發(fā)生DIAP后仍繼續(xù)接受糖皮質(zhì)激素治療，部分患者甚至加用免疫抑制劑。值得注意的是，部分自身免疫病患者以 AP為首發(fā)癥狀后確診，且存在無癥狀AP患者。因此，臨床應注意自身免疫病指標的檢測。六、血液透析相關(guān)性胰腺炎研究發(fā)現(xiàn)血液透析患者 AP發(fā)生風險較高。Hou等[]對2603例中國臺灣血液透析患者進行大規(guī)模、前瞻性、隊列研究發(fā)現(xiàn)，接受血液透析的患者AP發(fā)生率為5.17/1000人年，為一般人群的3倍。德國>70000例透析患者的全國性研究顯示，大多數(shù)(84%透析相關(guān)性AP均為輕癥或中度重癥，僅 16%為重癥，血液透析相關(guān)性AP患者首次透析至AP發(fā)病的中位時間為 21個月。血液透析并發(fā)AP的主要原因如下：①腎臟是胃腸激素降解和排泄的主要場所， 慢性腎臟病患者體內(nèi)胃泌素、膽囊收縮素、胰高血糖素等多種胃腸激素水平異常升高，促進胰酶過度分泌，導致胰腺形態(tài)改變和功能受損。②缺血是AP的重要病因，血液透析過程中的低血壓是血液透析的常見缺血是AP的重要病因，血液透析過程中的低血壓是血液透析的常見并發(fā)癥，低血壓可誘發(fā)腸系膜缺血和缺血-再灌注損傷[]。③慢性腎臟病患者常伴有代謝障礙，如嚴重的高鈣血癥和甲狀旁腺功能亢進癥，可引起胰腺血管硬化和局部血液循環(huán)障礙。七、胰腺分裂和奧迪括約肌功能障礙(sphincterofOddidysfunction，SOD)胰腺解剖和生理異常包括胰腺分裂和SOD腺發(fā)育過程中主胰管、副胰管未融合的先天性發(fā)育不全，大部分胰液通過相對較細的十二指腸副乳頭引流，引起部分梗阻和功能性梗阻，導致胰性腹痛和胰腺炎發(fā)作。少許胰腺分裂患者會出現(xiàn)臨床癥狀，包括AP、慢性胰腺炎和慢性腹痛。促胰液素增強磁共振胰膽管造影診斷胰腺分裂的靈敏度和特異度均較高，可作為胰腺分裂的首選診斷方法，內(nèi)鏡并發(fā)癥，低血壓可誘發(fā)腸系膜缺血和缺血-再灌注損傷[]。③慢性腎臟病患者常伴有代謝障礙，如嚴重的高鈣血癥和甲狀旁腺功能亢進癥，可引起胰腺血管硬化和局部血液循環(huán)障礙。七、胰腺分裂和奧迪括約肌功能障礙(sphincterofOddidysfunction，SOD)胰腺解剖和生理異常包括胰腺分裂和SOD腺發(fā)育過程中主胰管、副胰管未融合的先天性發(fā)育不全，大部分胰液通過相對較細的十二指腸副乳頭引流，引起部分梗阻和功能性梗阻，導致胰性腹痛和胰腺炎發(fā)作。少許胰腺分裂患者會出現(xiàn)臨床癥狀，包括AP、慢性胰腺炎和慢性腹痛。促胰液素增強磁共振胰膽管造影診斷胰腺分裂的靈敏度和特異度均較高，可作為胰腺分裂的首選診斷方法，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopicretrogradecholangiopancreatography ERCP癥狀病例治療的首選方法。Bertin等[]發(fā)現(xiàn)無胰腺疾病、酒精性胰腺炎和特發(fā)性胰腺炎患者胰腺分裂的發(fā)生率分別為7%、7%和5%，證明胰腺分裂可能不是 AP發(fā)生的唯一原