CD4-CD25-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與腫瘤免疫治療的新進(jìn)展

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與腫瘤免疫治療的新進(jìn)展

作者：翟海龍，雷丹瓊，程震勇，胡敏

【摘要】CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(CD4+CD25+regulatoryTcells,CD4+CD25+Tregs)可抑制機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致不利于腫瘤患者的對腫瘤的免疫耐受。以降低CD4+CD25+Tregs作用，增強(qiáng)對腫瘤的免疫應(yīng)答為新策略的腫瘤免疫治療探索已有初步進(jìn)展。方法包括去除CD4+CD25+Tregs、單克隆抗體、蛋白分子轉(zhuǎn)移、阻斷Tregs的遷移和分化、逆轉(zhuǎn)Tregs的分化、阻斷Tregs的功能、疫/瘤苗、將Tregs調(diào)控與其他治療模式相組合、提升抑制效應(yīng)細(xì)胞的閾值。

【關(guān)鍵詞】CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;腫瘤;免疫治療

Abstract：CD4+CD25+regulatoryTcells(CD4+CD25+Tregs)cansuppresstheusefulimmuneresponseagainsttumors,whichleadtoimmunetolerancetotumorsintumorpatients.ThetumorimmunotherapybasedonthenewstrategywhichdecreasesthefunctionofCD4+CD25+Tregsandenhancestheimmuneresponseagainsttumorshasbeenexplored.ThemethodswereconsistedofthedepletionofCD4+CD25+Tregs,monoclonalantibodies,protnmoleculetransfer,blockingTregstraffickinganddifferentiation,subvertingTregsdifferentiation,blockingTregseffectorfunctions,vaccine,combiningTregmanagementwithothertreatmentmodalitiesandraisingsuppressedeffectorcellthreshold.

Keywords：CD4+CD25+regulatoryTcells;Tumor;Immunnotherapy

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatoryTcells,Tregs)包括自然Tregs(normalregulatoryTcells,nTregs)以及適應(yīng)性Tregs(adaptiveregulatoryTcells,aTregs)。自然Tregs大部分為CD4+CD25+Tregs。CD4+CD25+Tregs的重要功能為其無反應(yīng)性和抑制功能。近年來對CD4+CD25+Tregs與腫瘤免疫的研究日益加強(qiáng)，并開始初步開展與CD4+CD25+Tregs相關(guān)的腫瘤免疫治療探索，現(xiàn)就其與腫瘤關(guān)系的基礎(chǔ)研究概述和在腫瘤免疫治療中的兩方面的新進(jìn)展作一綜述。

1Tregs與腫瘤關(guān)系的基礎(chǔ)研究概述

CD4+CD25+Tregs抑制抗腫瘤應(yīng)答CD+4CD+25Tregs在維持生理的免疫耐受方面發(fā)揮重要作用，但也可抑制機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致不利于腫瘤患者的對腫瘤的免疫耐受。在肺癌、胰腺癌、乳癌、肝癌以及皮膚癌患者的外周血以及腫瘤內(nèi)均發(fā)現(xiàn)大量的CD4+CD25+Tregs?？赡転槟[瘤啟動(dòng)抗腫瘤免疫的同時(shí)誘導(dǎo)出本能的抗自身免疫性的保護(hù)機(jī)制。Grauer等發(fā)現(xiàn)鼠和人的CD4+CD25+Tregs均可抑制對機(jī)體有利的抗腫瘤應(yīng)答。浸潤入腫瘤中的Tregs可能為適應(yīng)性CD4+CD25+Tregs，但尚不清楚其是否是從自然CD4+CD25+Tregs分化而來。Nomura等發(fā)現(xiàn)在各種淋巴瘤中Tregs可抑制抗腫瘤的CD+8T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，這與Tregs在別的實(shí)體瘤中觀察到的作用類似。除去Tregs可提高腫瘤免疫療法的療效，這些腫瘤免疫療法包括過繼免疫治療，細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxicTlymphocyte–associatedantigen4，CTLA-4)阻斷，除去Tregs甚至能增強(qiáng)對腦腫瘤的免疫排斥。Zhou等發(fā)現(xiàn)自然Tregs調(diào)節(jié)外周的自身耐受，而誘導(dǎo)Tregs能抑制炎癥。因此腫瘤中自然Tregs增加以抑制抗腫瘤免疫，誘導(dǎo)Tregs也增加以抑制炎癥。二者均對腫瘤的免疫耐受發(fā)揮作用。Chen等發(fā)現(xiàn)Tregs可抑制腫瘤特異性CD+8、CD+4T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)功能，其機(jī)制包括細(xì)胞-細(xì)胞接觸和/或產(chǎn)生如IL-10或TGF-β這樣的可溶因子，但尚未完全搞清。nTreg在體外抑制依賴與靶細(xì)胞的細(xì)胞接觸，Tregs直接抑制NKG2D調(diào)節(jié)的NK細(xì)胞毒作用，很大程度上是通過TGF-β依賴機(jī)制和IL-10非依賴機(jī)制。Tregs能有效地抑制NK細(xì)胞調(diào)節(jié)的腫瘤排斥。

CD4+CD25+FoxP3+Tregs,CD8+Tregs等在卵巢癌中浸潤的細(xì)胞可對抗抗腫瘤免疫。免疫浸潤的細(xì)胞成分由細(xì)胞因子、趨化因子、抗原、主要相容復(fù)合分子和協(xié)同刺激分子決定。

Woo等報(bào)道卵巢癌中含分泌抑制性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的CD4+CD25+T細(xì)胞，該細(xì)胞可能抑制腫瘤相關(guān)的CD8+T細(xì)胞，使其功能受損。

還有CD4+CD25+Tregs募集及抑制抗腫瘤應(yīng)答的機(jī)制報(bào)道，Curiel等發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞及其周圍的巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生細(xì)胞因子CCL22，CCL22通過CCR4調(diào)節(jié)Tregs募集到腫瘤的過程，這也是腫瘤免疫逃逸的原因。在B細(xì)胞NHL腫瘤內(nèi)的Tregs可抑制浸潤的CD4+CD25-T細(xì)胞分泌抗腫瘤的IFN-γ和IL-4。

然而，Prabhala等發(fā)現(xiàn)將Tregs增加到更高比例時(shí)，多發(fā)性骨髓瘤和意義未明單克隆球蛋白血癥病人的Tregs也不能抑制抗CD3調(diào)節(jié)的T細(xì)胞擴(kuò)增。

Tregs與腫瘤預(yù)后許多報(bào)道發(fā)現(xiàn)：腫瘤Tregs的含量增高意味著較差的預(yù)后。Curiel等首次證實(shí)腫瘤相關(guān)的CD4+CD25+T細(xì)胞與上皮卵巢癌(epithelialovariancancer,EOC)的較差預(yù)后相關(guān)。即在EOC的Ⅲ、Ⅳ期CD4+CD25+T細(xì)胞的含量最高。且發(fā)現(xiàn)在腫瘤塊中有大量的CD4+CD25+CD3+T細(xì)胞積聚,其含量在Ⅲ、Ⅳ期較Ⅰ期更高。發(fā)現(xiàn)其75%在靠近CD8+T細(xì)胞處，這就增加了其通過細(xì)胞間接觸抑制的可能性。腫瘤內(nèi)的Tregs與存活率負(fù)相關(guān)，即使EOC已處控制階段或外科減滅術(shù)之后，Tregs仍是一有意義的死亡預(yù)測指標(biāo)。

Sato等發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞與FoxP3+CD25+Tregs之比高的EOC患者較低的患者有較長的中位存活時(shí)間，這種現(xiàn)象尤其見于上皮內(nèi)的TIL而非間質(zhì)中的TIL。

很多研究腫瘤中Tregs數(shù)量增加則存活或治療反應(yīng)下降。但另一些研究則認(rèn)為無預(yù)測價(jià)值。如最近研究表明腫瘤中浸潤的FOXP3+CD4+CD25+T細(xì)胞并不能預(yù)測腎細(xì)胞癌的存活率。還有幾項(xiàng)研究，尤其是惡性血液病中，表明Tregs數(shù)量增加預(yù)示預(yù)后良好。如最近一研究顯示：Tregs數(shù)量增加預(yù)示濾泡淋巴瘤，部分彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤和部分Hodgkin淋巴瘤患者預(yù)后較好。

2CD4+CD25+Tregs在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用

以降低CD4+CD25+Tregs作用，增強(qiáng)對腫瘤的免疫應(yīng)答為新策略的腫瘤免疫治療探索已有初步進(jìn)展，主要有以下方式。

去除CD4+CD25+Tregs

許多研究表明：去除CD4+CD25+Tregs可增強(qiáng)抗腫瘤應(yīng)答，主要方法有

使用denileukindiftitox(又名ONTAK，白介素-2和白喉毒素的融合劑)多家研究表明癌癥患者使用denileukindiftitox可減少Tregs，增加效應(yīng)性T細(xì)胞活性。皮膚T細(xì)胞白細(xì)胞/淋巴瘤的特征為大量惡性CD4+CD25+T細(xì)胞，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)使用denileukindiftitox治療這兩種病。因此，2005年JensDannull等首次從事了選擇性地去除CD4+CD25+Treg的臨床研究，他們用denileukindiftitox從癌癥患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)中選擇性地去除表達(dá)CD25的Tregs，而沒有誘導(dǎo)出對僅有中到低度水平表達(dá)CD25的其他細(xì)胞產(chǎn)生的毒性。denileukindiftitox顯著地減少了出現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者外周血中的Tregs數(shù)量，廢止了Tregs調(diào)節(jié)的體內(nèi)免疫抑制活動(dòng)，而且去除Tregs伴用RNA轉(zhuǎn)染的樹突狀細(xì)胞接種與只用接種比較顯著提高了對腫瘤特異性的T細(xì)胞免疫反應(yīng)。

使用環(huán)磷酰胺：低劑量的環(huán)磷酞胺可以選擇性清除Tregs，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。小鼠模型中，環(huán)磷酰胺以去除Tregs并增加樹突細(xì)胞接種對黑色素瘤和結(jié)腸癌療效。

Ghiringhelli等采用環(huán)磷酰胺節(jié)律化療方案治療化療抵抗癌癥患者可選擇性地減少循環(huán)Treg,也就是與抑制了Tregs對傳統(tǒng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抑制功能有關(guān)，而這些傳統(tǒng)的T細(xì)胞和NK細(xì)胞可導(dǎo)致外周T細(xì)胞擴(kuò)增和初始?xì)顒?dòng)恢復(fù)。認(rèn)為環(huán)磷酰胺化療方案是一減少腫瘤誘導(dǎo)的免疫耐受的有價(jià)值的治療方法。

甲磺酸伊馬替尼：以臨床用藥濃度使用，甲磺酸伊馬替尼體外可損害Tregs的免疫抑制功能和FoxP3的表達(dá)。伊馬替尼可顯著降低Tregs的轉(zhuǎn)錄因子STAT3和STAT5的激活，以伊馬替尼處理鼠可降低其體內(nèi)Tregs含量并損害Tregs的免疫抑制功能，伊馬替尼可顯著增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，以對抗BCR-ABL腫瘤。

抗CD25抗體：Ohmura等用腫瘤特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移合并抗CD25抗體以去除CD4+CD25+Tregs治療荷瘤小鼠，結(jié)果腫瘤消失且未見再有生長。

使用葉酸受體4(FR4)單抗：使用葉酸受體4單抗可特異性減少Tregs，激發(fā)荷瘤動(dòng)物的效應(yīng)性抗腫瘤反應(yīng)。

去除CD4+CD25+Tregs存在的問題

無效：去除CD4+CD25+Tregs提高抗腫瘤免疫也有無效的報(bào)道。Attia等用DenileukinDiftitox并不能除去黑色素瘤患者的Tregs或使得轉(zhuǎn)移性黑色素瘤退化。Tzankov等采用直接針對于針對CD25的免疫毒性物L(fēng)MB2給轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者使用，可選擇性地誘導(dǎo)出患者體內(nèi)外周血和腫瘤浸潤Tregs的部分減少。但未增加對瘤苗的免疫應(yīng)答。認(rèn)為應(yīng)采用更綜合性的Tregs去除法以提高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的抗腫瘤應(yīng)答。

非特異性局限：由于CD25并非Tregs特有，許多激活的T細(xì)胞也表達(dá)CD25+,因此這一方法可能不能高效地去除Tregs，而且可能將Tregs和激活的T細(xì)胞均去除。也有可能由于Teff(效應(yīng)性T細(xì)胞)轉(zhuǎn)化為Tregs又加速Tregs數(shù)量“反跳”。因此應(yīng)研發(fā)更特異性且更有效的去除Tregs的方法。

不良反應(yīng)：Thistlethwaite等[10]用白細(xì)胞分離術(shù)將6名進(jìn)展型腎細(xì)胞癌患者分離白細(xì)胞，之后行化療，即用CliniMACS細(xì)胞分選系統(tǒng)除去患者自體白細(xì)胞中的CD4+CD25+Treg，再將處理后的白細(xì)胞重新輸入患者體內(nèi)，觀察化療導(dǎo)致的血液系統(tǒng)毒性，所有患者的血細(xì)胞計(jì)數(shù)均恢復(fù)，使得平均住院時(shí)間為21d后可以出院。但1名患者隨后為快速進(jìn)展型神經(jīng)綜合癥，6名患者對植物血凝素(phytohaemagglutinin,PHA)的T細(xì)胞反應(yīng)增加，其中5人外周血CD4+CD25+Treg短暫下降。1患者對腫瘤相關(guān)抗原h(huán)5T4特異性擴(kuò)增應(yīng)答增加同時(shí)伴Tregs降到最低點(diǎn)。認(rèn)為考慮到CD4+CD25+Tregs短暫的下降以及觀察到的毒性，還需要進(jìn)一步探索以提高此方法的安全性和有效性。

此外，除去CD4+CD25+Tregs也可能使之更快地再生[11]。

單克隆抗體由于Tregs的表型不專有，很難在體內(nèi)除去Tregs，許多實(shí)驗(yàn)研究證明還導(dǎo)致了嚴(yán)重的自體免疫性并發(fā)癥。因此更合適的方法是干預(yù)Tregs的活動(dòng)，使用單克隆抗體以與CD4+CD25+Tregs表面功能分子相結(jié)合，抑制其發(fā)揮功能。

抗-CTLA-4抗體抗-CTLA-4抗體可抑制惡性黑色素瘤患者Tregs的活動(dòng)，約有20%患者腫塊減小，但與之相伴的發(fā)生了自體免疫綜合癥。除去Tregs和阻斷CTLA-4這兩個(gè)機(jī)制可在實(shí)驗(yàn)研究中協(xié)同作用增加B16黑色素瘤的抗腫瘤免疫功能。

聯(lián)合使用抗CTLA-4抗體和抗CD25抗體可大量減少CD4+CD25+Tregs數(shù)量，從而增加抗腫瘤免疫[12]。

抗B7-1/B7-2單抗Zhou等用抗B7-1/B7-2單抗以阻斷B7:CD28協(xié)同共刺激途徑，用于前列腺癌小鼠和MC腸腺癌小鼠，發(fā)現(xiàn)得起使用B7-1/B7-2單抗可顯著抑制原發(fā)前列腺癌的生長和轉(zhuǎn)移癌的大小，對抑制MC腸腺癌也有效。該療法使胸腺和外周的Tregs短暫減少，體內(nèi)細(xì)胞毒檢測法檢測到抗B7處理鼠有T抗原特異性的效應(yīng)性CTL，因此短暫阻斷B7-1/B7-2可改變Tregs與對癌應(yīng)答T細(xì)胞的平衡，從而提升抗癌免疫療法的療效[13]。

抗-OX40抗體、抗-CTLA4抗體、抗-GITR抗體與抗-FR4抗體合用以調(diào)節(jié)T細(xì)胞加腫瘤內(nèi)注射接種CpG單用一種單抗即可增強(qiáng)腫瘤內(nèi)注射接種CpG的效果，可治療淋巴瘤。尤其抗-OX40抗體、抗-CTLA4抗體可增強(qiáng)激活，阻斷負(fù)調(diào)節(jié)[14]。合用抗-OX40抗體和環(huán)磷酰胺(CTX)可使已成形的、免疫原性較差的B16黑色素瘤退化。該組合療法可使腫瘤內(nèi)Tregs除去同時(shí)伴效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞浸潤，從而在腫瘤內(nèi)產(chǎn)生較有利的Teffs與Tregs之比[15]。

抗-GITR抗體Shimizu等給小鼠使用抗-GITR(glucocorticoid-inducedtumornecrosisfactorreceptor，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體)抗體后增強(qiáng)了免疫應(yīng)答。

抗體封閉OX40(CD134)途徑COX-2抑制劑或EP-受體拮抗劑aTregs表達(dá)COX-2并以PGE2-cAMP依賴的方式抑制反應(yīng)性T細(xì)胞，可用COX-2抑制劑或EP-受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)這一機(jī)制。Yaqub等[16]用COX-2抑制劑或cAMP-拮抗劑治療結(jié)腸癌患者可增強(qiáng)抗腫瘤應(yīng)答，與除去Tregs的效果相當(dāng)。

蛋白分子轉(zhuǎn)移Liu等[17]同時(shí)腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)移趨化因子(次級淋巴趨化因子，F(xiàn)as配體)和協(xié)同刺激分子(4-1BBL，TRANCE)4種分子可增加腫瘤浸潤的抗腫瘤細(xì)胞數(shù)量而降低腫瘤中的Tregs數(shù)量，呈現(xiàn)出對已成腫瘤的更強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。Yang等[18]發(fā)現(xiàn)Tregs較CD4+CD25-T細(xì)胞的親凋亡蛋白Bax，因此可用Bax促進(jìn)Tregs凋亡途經(jīng)作為一新療法。還可用FasL以預(yù)先除去腫瘤內(nèi)的Tregs也可提高過繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法的效果。另有研究除去CD25+T細(xì)胞合并或單獨(dú)體內(nèi)以抗體阻斷CTLA-4或GITR可增加Tregs抗腫瘤免疫中的腫瘤排斥作用。將腫瘤非敏感小鼠的脾細(xì)胞懸濁液中除去CD4+CD25+T細(xì)胞即可體外產(chǎn)生抗腫瘤的效應(yīng)細(xì)胞。因此除去Tregs可在體內(nèi)外廢止對同源基因腫瘤的無反應(yīng)性。這就導(dǎo)致腫瘤特異性和非特異性效應(yīng)細(xì)胞的自發(fā)發(fā)育。對癌癥早期患者Tregs可能為一重要的治療目標(biāo)。針對轉(zhuǎn)錄因子FOXP3的短鏈干擾RNA(siRNA)可在體內(nèi)廢止Tregs，有利于高效的抗腫瘤應(yīng)答產(chǎn)生。

阻斷Tregs的遷移和分化用CCL22單抗阻斷Tregs遷移到腫瘤組織中有利于腫瘤治療。還可調(diào)控FOXP3以調(diào)節(jié)Tregs的分化,IL-4在T細(xì)胞活化時(shí)抑制FOXP3，GATA-3可抑制FOXP3的誘導(dǎo)，調(diào)控IL-4和GATA-3有利于免疫耐受從而有助于抗腫瘤免疫。

逆轉(zhuǎn)Tregs的分化許多腫瘤相關(guān)的Tregs是抗原特異性的，可將其分化轉(zhuǎn)向有用的路徑，如有可能將腫瘤特異性的Tregs轉(zhuǎn)為腫瘤特異性的效應(yīng)T細(xì)胞。而且去除Tregs可產(chǎn)生空位隨后又有Tregs重新填充之。有發(fā)現(xiàn)普通的芳烴受體可控制Th17與Tregs的分化比例，如這樣產(chǎn)生的Th17無害的話，芳烴受體可被開發(fā)利用以逆轉(zhuǎn)Tregs的分化。

阻斷Tregs的功能表達(dá)李斯特溶血素O的大腸桿菌可在體內(nèi)抑制CD4+CD25highTregs的功能。抑制性的STAT3可降低Tregs的抑制功能。激活腫瘤Tregs的OX40可廢止其抑制功能并增強(qiáng)其腫瘤排斥功能[19]。CT26細(xì)胞結(jié)腸癌中的仙臺病毒可抑制小鼠的Tregs功能，可能是通過誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生實(shí)現(xiàn)的。

疫/瘤苗通過疫苗產(chǎn)生抗原特異性的效應(yīng)細(xì)胞而限制抗原特異性的Tregs產(chǎn)生是較好的免疫治療策略。實(shí)現(xiàn)這一策略的方法有：CD40拮抗劑加Toll樣受體激活，脂質(zhì)體疫苗，表達(dá)CD137單鏈抗體的腫瘤細(xì)胞，以及特異性樹突狀細(xì)胞[20]。針對FOXP3的接種增強(qiáng)了對腎癌模型的腫瘤免疫。Di等[21]將自體荷瘤樹突細(xì)胞接種惰性NHL患者,顯著降低了患者接種后外周血或腫瘤標(biāo)本中的CD4+CD25+FOXP3+Tregs，該療法可誘導(dǎo)T或B細(xì)胞應(yīng)答并產(chǎn)生對惰性NHL患者的有益之處。Zhang等[22]證實(shí)DC/4T1+Adv-TGF-beta-R融合瘤苗較DC/4T1+Adv-LacZ在體內(nèi)外誘導(dǎo)的CD4+CD25+Foxp3+Tregs少，使用DC/4T1+Adv-TGF-beta-R融合瘤苗阻斷了腫瘤來源的TGF-β，從而減少了Tregs的誘導(dǎo)，增強(qiáng)了抗腫瘤免疫。

將Tregs調(diào)控與其他治療模式相組合用denileukindiftitox將Tregs去除與提高特異性免疫的重組poxviral疫苗組合，可提高單獨(dú)用后者的抗原特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的效果。Tregs調(diào)控與某些能激發(fā)重要腫瘤免疫原的細(xì)胞毒性試劑相組合可能有用，相當(dāng)于一種內(nèi)源性接種。

提升被抑制效應(yīng)細(xì)胞的閾值最近一項(xiàng)研究中，抗CTLA-4抗體減少了人血中的特征表形Tregs，而血中細(xì)胞毒性的CD8細(xì)胞并沒有增加。但特征表形Tregs數(shù)量很快又反彈。但反彈特征表形Tregs是否有特異性抑制功能尚未確定。樹突狀細(xì)胞激活的腫瘤浸潤性T細(xì)胞可抵抗Tregs的抑制作用[23]。

3小結(jié)與展望

現(xiàn)已可采用多種方法除去CD4+CD25+Tregs或調(diào)控其功能，以達(dá)到增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答的效果，但除少數(shù)試驗(yàn)應(yīng)用外，與CD4+CD25+Tregs相關(guān)的腫瘤免疫療法絕大多數(shù)尚處于起步和探索的實(shí)驗(yàn)階段，其有效性和安全性方面仍有許多問題期待解決。隨著對CD4+CD25+Tregs的生物學(xué)基礎(chǔ)研究，尤其是其特異性表型認(rèn)定的進(jìn)一步深入，其與腫瘤免疫關(guān)系的進(jìn)一步深入研究，除去CD4+CD25+Tregs或調(diào)控其功能手段的進(jìn)一步細(xì)致、完善，必將開發(fā)出一套完善、成熟的與CD4+CD25+Tregs相關(guān)的腫瘤免疫療法，并有可能在不久的將來應(yīng)用于臨床。

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