第二十三章體重與肥胖

第二十三章體重與肥胖肥胖是現(xiàn)代社會(huì)的一種“富貴病”，在發(fā)達(dá)國(guó)家尤其常見(jiàn)。肥胖不僅破壞美感，影響形象，導(dǎo)致行動(dòng)不便，增加資源耗費(fèi)等等，更危險(xiǎn)的是，肥胖常常誘發(fā)心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病、腫瘤、膽囊炎、膽石癥、肺功能不全等疾病，嚴(yán)重危及人類(lèi)的身心健康（朱智明等,1999）。肥胖(BMI>30)在各大洲都很常見(jiàn)。歐洲1983～1986年的綜合數(shù)據(jù)顯示，15％的男性和22％女性肥胖，50％以上35～65歲成年人超重或肥胖。美國(guó)第三次健康和營(yíng)養(yǎng)普查(1988～1994年)結(jié)果顯示，大約20％的男性和25％的女性肥胖。非洲、拉丁美洲和亞洲同樣如此，而且，肥胖比例和嚴(yán)重程度呈迅速增加趨勢(shì)(Kopelman,2000)。我國(guó)隨著經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展，肥胖呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，城市肥胖率比農(nóng)村高出很多，特別是城市兒童肥胖率的增長(zhǎng)不容忽視。1986年全國(guó)抽樣調(diào)查，0～7歲兒童肥胖檢出率為0.91％（丁宗一等，1989），北京市城區(qū)7～18歲肥胖者為3.28％（丁宗一等，1988）。1995年，全國(guó)7～22歲青少年學(xué)生抽樣調(diào)查，男生超重與肥胖由10年前的2.75％上升到8.65％，女生由3.38％上升到7.18％，而城市男生超重及肥胖發(fā)生率更是高達(dá)12.03％(吳光馳等，1997)。肥胖發(fā)病率的迅速增加及其對(duì)人類(lèi)的巨大危害使其已成為公共健康問(wèn)題，受到全球的廣泛關(guān)注，成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。第一節(jié)體重與肥胖一、體重人通過(guò)飲食等攝入能量，其中的一部分以基礎(chǔ)代謝能、活動(dòng)能、熱能等形式消耗，二者之差以糖類(lèi)、蛋白質(zhì)和脂類(lèi)等形式存在于人體內(nèi)：一方面可能參與構(gòu)成人體的組織和器官，另一方面，剩余的能量可能以脂肪的形式存在于人體內(nèi)臟及皮下等處，這種能量收支的累積量就是人的體重。正常人體重在一定的范圍內(nèi)變動(dòng)。標(biāo)準(zhǔn)體重與身高的相應(yīng)關(guān)系為：標(biāo)準(zhǔn)體重(Kg)＝[身高(cm)－100]×0.9，但是，這只是一個(gè)常用的參考標(biāo)準(zhǔn)，并非絕對(duì)。當(dāng)一個(gè)人的體重超過(guò)規(guī)定的范圍時(shí)，可以稱(chēng)其體重超重多少，然而不能就此斷言其如何如何肥胖，因?yàn)?，超重與肥胖存在一定的差別。體重超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體重的原因可能有兩個(gè)方面(徐愛(ài)華、秦正譽(yù)，1981；徐愛(ài)華等,1981)：一是肌肉發(fā)達(dá)，特別是骨骼肌的重量大大超過(guò)正常人；二是由于體內(nèi)過(guò)剩的能量以脂肪的形式在身體特定的部位過(guò)度積累。前者并不損害人體健康，相反，可能有益，而后者則是肥胖，會(huì)引發(fā)多種嚴(yán)重?fù)p害身心健康的疾病。二、肥胖（一）肥胖的界定方法關(guān)于肥胖界定，世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization,WHO)提出了身高相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)體重法評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：肥胖度＝[實(shí)際體重(Kg)－身高相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)體重(Kg)]/身高相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)體重(Kg)×100％肥胖程度肥胖度超重10％～<20％輕度肥胖20％～<30％中度肥胖30％～<50％重度肥胖>50％雖然有些學(xué)者仍然用這一標(biāo)準(zhǔn)，但是，既然體重的增加不能簡(jiǎn)單地歸因于脂肪含量的增加，那么，就不能單純依據(jù)超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體重的程度來(lái)判定肥胖與否，而應(yīng)該依據(jù)人體內(nèi)脂肪的積累程度來(lái)衡量。根據(jù)國(guó)內(nèi)外的判斷標(biāo)準(zhǔn)，男性體脂百分?jǐn)?shù)>15～20％；女性成人體脂百分?jǐn)?shù)>25～30％即視為肥胖(徐愛(ài)華、秦正譽(yù)，1983;Powersetal.,1980)。體脂的測(cè)定方法很多，總體上可以分為直接法和間接法兩大類(lèi)。1.直接法直接法即直接測(cè)定尸體的脂肪成分。該方法雖然具有直接檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)，但是，由于要等待人死亡后才能進(jìn)行，缺乏可行性。2.間接法間接法不直接測(cè)定脂肪含量，而是借助人的身高、體重、皮膚皺襞厚度、人體比密度以及肌肉與脂肪對(duì)超聲波作用的反應(yīng)差異等估計(jì)體脂含量，從而判定是否肥胖。間接法比較多，下面簡(jiǎn)單介紹幾種常用方法。（1）體重密度測(cè)定法(Marshall,1977)該方法的原理是脂肪密度比瘦肉塊小，體內(nèi)脂肪含量越高，體密度越小。依據(jù)人體密度就可計(jì)算出體脂含量。人體密度(g/ml)＝空氣中體重(Kg)×水密度(g/ml)/[空氣中體重(Kg)－完全浸浴在水中時(shí)的體重(Kg)]脂肪(％)＝[4.95/人體密度(g/ml)－4.5]×100該方法復(fù)雜繁瑣，而且，不宜用于幼兒。（2）身高(H)體重(W)測(cè)定法(Thornetal.,1977)脂肪百分比含量：體脂(Kg)=體重(Kg)－瘦體塊重(LBM,Kg)LBM＝0.297W+19.5H-14.013/0.72男性0.184W+34.5H-35.270/0.72女性脂肪(％)＝體脂(Kg)/體重(Kg)×100注：公式中，W代表體重，單位Kg；H代表身高，單位m相對(duì)體脂指數(shù)或體重指數(shù)(BMI)(Keysetal.,1972;Womersleyetal.,1977)：BMI定義為W/H、W/H2(體塊指數(shù))、W1/3/H(重量指數(shù))。其中，BMI＝體重(W,Kg)/身高平方(H2,m)較常用。根據(jù)WHO和英美肥胖標(biāo)準(zhǔn)：男性BMI>27，女性BMI>25即為肥胖，也有的學(xué)者認(rèn)為，BMI>24為超重，BMI>26為肥胖。該方法可能是除了皮膚皺襞法以外臨床上判定肥胖的最好方法。（3）皮膚皺襞測(cè)定法(Powers,1980;Fox,1979;RyanandAllman,1974)該方法的原理是人體約2/3脂肪儲(chǔ)存在皮下組織。在身體的許多部位，皮膚及皮下脂肪疏松地附著在其下的組織上，由于皮膚厚度相差很小，因而，皮膚皺襞的厚度可以代表皮下脂肪厚度，從而計(jì)算全身的脂肪含量。用拇指及食指捏起身體適當(dāng)部位的皮膚皺襞，用皮脂厚度計(jì)的卡鉗盡可能地靠近拇食二指處(約距1.27cm)，卡鉗夾住皮膚皺襞2～3秒鐘后，讀出指針的mm數(shù)，每個(gè)部位至少測(cè)兩次，直至相鄰兩次讀數(shù)誤差不超過(guò)0.05。皺襞測(cè)定的部位尚無(wú)定論。左上臂肱三頭肌肌腹后緣部位(左上臂肩峰與橈骨頭連續(xù)中心)最常用，其次為右肩胛下角下方，左腹壁臍旁5cm處，此外，根據(jù)研究的需要，還可測(cè)頸部、胸部、腰部、大腿前后側(cè)和小腿腓腸肌部位、頰部、骼棘上方等部位。各部位的確定標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表23-1、表23-2和表23-3。表23-1正常人肱三頭肌皮膚皺襞厚度上限值(mm)（自Powers,1980）年齡(歲)上限值年齡(歲)上限值年齡(歲)上限值男女男女男女初生～10.010.09～13.018.021～17．028.03個(gè)月11.011.010～15.019.022～18．028.06個(gè)月14.014.011～17.020.023～18．028.09個(gè)月15.015.012～18.021.024～19．028.01～15.016.013～18.021.025～20．029.02～14.015.014～17.021.026～20．029.03～13.014.515～15.023.027～21．029.04～12.514.016～14.524.028～22．029.05～12.014.017～15.024.029～22．029.06～12.014.018～16.025.030～23．030.07～12.015.019～17.027.08～12.516.020～17.028.0（4）皮膚皺襞厚度總和法。具體方法可參閱相關(guān)文獻(xiàn)（Brozek,etal.,1963；徐愛(ài)華，1983；RyanandAllman,1974）。表23-2肩胛下角下部皮膚皺襞厚度平均值(正常,單位:mm)年齡(歲)皮膚皺襞厚度年齡(歲)皮膚皺襞厚度男女男女06.57.04116.317.065.57.04617.320.8117.59.05117.321.0169.012.05618.822.52112.113.26116.822.42612.413.26614.520.93115.113.67114.322.63615.716.976～8014.821.6（自Montoyeetal.,1965）表23-3肩胛下角下部皮膚皺襞厚度的體脂相應(yīng)值(自徐愛(ài)華、秦正譽(yù)，1983)皮膚皺襞厚度(mm)體脂(％)皮膚皺襞厚度(mm)體脂(％)皮膚皺襞厚度(mm)體脂(％)皮膚皺襞厚度(mm)體脂(%)04.5813.71623.02432.215.6914.91724.12533.326.81016.01825.33039.137.91117.21926.43544.949.11218.32027.64050.7510.21319.52128.74556.4611.41420.62229.95062.2712.01521.82331.0（二）肥胖分類(lèi)肥胖癥依據(jù)內(nèi)分泌、代謝和神經(jīng)異常與否可分為單純性肥胖癥和繼發(fā)性肥胖癥兩大類(lèi)，而每一類(lèi)又可以再細(xì)分成若干小類(lèi)(朱智明等，1999)。依據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的分類(lèi)及其特征見(jiàn)表23-4。第二節(jié)肥胖與疾病肥胖是西方社會(huì)最常見(jiàn)的營(yíng)養(yǎng)失衡病，它受肥胖基因蛋白質(zhì)產(chǎn)物L(fēng)eptin、胰島素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、去甲狀腺素(NE)、生長(zhǎng)素、視黃酸(RA)、Mahogany基因(mg)產(chǎn)物、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化酶-1B(PTP-1B)等多種激素、酶和其它因子，以及下丘腦食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控。這些激素和神經(jīng)肽等因子的失調(diào)都可能引起糖代謝、脂代謝等代謝途徑的異常，導(dǎo)致機(jī)體中糖、脂的種類(lèi)、數(shù)量和分布的明顯異常，血液中葡萄糖、胰島素、游離脂肪酸等濃度升高，誘發(fā)冠心病、高血壓、糖尿病以及心臟結(jié)構(gòu)變化等心血管疾病和癌癥、肝硬化、不孕不育等疾病，嚴(yán)重危害身心健康。表23-4肥胖癥的類(lèi)型肥胖類(lèi)型分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)特征或病因單純性肥胖體質(zhì)性肥胖癥(幼年起病性肥胖癥)無(wú)明顯內(nèi)分泌、代謝病病因a.有肥胖家族史；b.自幼肥胖，一般出生后半歲左右起由于營(yíng)養(yǎng)過(guò)度而肥胖至成年；c.呈全身性分布，脂肪細(xì)胞呈增生性肥大；d.限制食欲及加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)療效差對(duì)胰島素較不敏感獲得性肥胖癥(成年起病性肥胖癥)起病于20～25歲，營(yíng)養(yǎng)過(guò)度及遺傳因素所致；四肢肥胖為主，脂肪細(xì)胞單純肥大，無(wú)增生；c.飲食控制和運(yùn)動(dòng)療效好，治療可恢復(fù)胰島素敏感性繼發(fā)性肥胖下丘腦病繼發(fā)于神經(jīng)－內(nèi)分泌－代謝紊亂基礎(chǔ)之上創(chuàng)傷、腦出血、腫瘤等下丘腦綜合癥均可致肥胖癥垂體病見(jiàn)于輕型垂體前葉功能減退癥、垂體瘤、空蝶鞍綜合征胰島素病胰島素分泌過(guò)多、脂肪合成過(guò)旺甲狀腺功能減退癥代謝率低下，脂肪動(dòng)員較少，而且伴有粘液性水腫腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥皮質(zhì)醇增多，向心型肥胖性功能減退及其它a.女性絕經(jīng)期及少數(shù)多囊卵巢綜合征；b.男性無(wú)睪或類(lèi)無(wú)睪綜合征；c.Binmond綜合征；d.Dercum疾??；e.Biedl-Bardet綜合征；f.Pick-Wickian綜合征;g.鈉水潴留性肥胖癥一、肥胖與冠心病目前，絕大多數(shù)有關(guān)肥胖與冠心病的研究認(rèn)為，即使排除了吸煙、糖尿病、年齡和高血壓等因素的影響，肥胖或超重與冠心病也存在明顯的相關(guān)性。Donahue等(1987)對(duì)7692名最初沒(méi)有冠心病的男性進(jìn)行了為期12年的跟蹤隨訪，研究結(jié)果表明，隨著皮膚皺襞厚度的增加，冠心病發(fā)生率明顯增長(zhǎng)。男性肩胛下皺襞厚度(SSF)值最高者較最低者患冠心病的危險(xiǎn)性高2倍以上；雖然BMI作為肥胖測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)其程度不如SSF強(qiáng)烈，但是，隨著B(niǎo)MI值的增加，冠心病的發(fā)生率也明顯升高。Manson(1990)對(duì)無(wú)心血管病或腫瘤病史的婦女進(jìn)行8年的跟蹤研究結(jié)果顯示，中年婦女中，肥胖是引起冠心病的高度危險(xiǎn)因子之一，是美國(guó)婦女發(fā)病率和死亡率增加的一個(gè)重要原因。Willet等(1995)研究結(jié)果顯示，與BMI小于21相比，BMI為25～28.9的女性冠心病發(fā)生率增加了2倍，BMI>29時(shí)，冠心病發(fā)生率增加3.6倍。不僅如此，體重與冠心病死亡率之間存在正相關(guān)關(guān)系，超過(guò)平均體重40％以上者，其危險(xiǎn)性增加1倍。肥胖誘導(dǎo)并發(fā)冠心病的機(jī)理仍然不是十分清楚。與冠心病發(fā)病有關(guān)的危險(xiǎn)因素如左室肥大、高血壓、2－型糖尿病、血清尿酸水平升高、體循環(huán)血管阻力增加、某些心肌病等在肥胖患者中均有較高的發(fā)病率。肥胖可增加心臟工作負(fù)荷，影響糖代謝和脂質(zhì)代謝。冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度與載脂蛋白B、內(nèi)臟脂肪總面積、內(nèi)臟與皮下脂肪組織面積比呈正相關(guān)(Zamboni,1992)。肥胖，尤其是內(nèi)臟脂肪增加是由于脂肪代謝異常所致，血漿高密度脂蛋白膽固醇濃度降低，低密度脂蛋白膽固醇濃度升高，增加了冠狀動(dòng)脈脂肪的積累，冠狀動(dòng)脈患者內(nèi)臟脂肪組織面積和內(nèi)臟/皮下脂肪組織面積比值高于冠狀動(dòng)脈造影正常者；內(nèi)臟/皮下脂肪組織面積比與冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度間存在良好正相關(guān)。肥胖與冠狀動(dòng)脈硬化程度存在正相關(guān)。不同的肥胖界定指標(biāo)指示預(yù)報(bào)冠心病的作用存在差異。Keys等(1972)對(duì)年齡40～49歲的2442名美國(guó)鐵路工人，2439名北歐男性(芬蘭、荷蘭)和6519名南歐男性(意大利、希臘和捷克)5年發(fā)病率的研究表明，采用“hard”標(biāo)準(zhǔn)(冠心病致死和確診心肌梗塞)時(shí)，相對(duì)體重不增加冠心病危險(xiǎn)性，而采用“any”標(biāo)準(zhǔn)(hard和經(jīng)典心絞痛或經(jīng)臨床或心電圖證實(shí)為冠心病)時(shí)，BMI≥27者，易患冠心病。許多研究結(jié)果顯示，腰臀比值(WHR)與冠狀動(dòng)脈硬化存在明顯相關(guān)關(guān)系，WHR比腰圍更能指示冠狀動(dòng)脈疾病，而對(duì)于女性而言，腰/身高比率可能是比BMI或WHR更好的冠心病危險(xiǎn)因素預(yù)報(bào)因子。二、肥胖與高血壓已有研究表明，高血壓與體重之間存在一定的相關(guān)性。Framingham研究中心的調(diào)查研究顯示，相對(duì)體重、體重指數(shù)(BMI)、皮膚皺襞厚度、臂圍、臀圍等肥胖指標(biāo)與血壓呈正相關(guān)，超過(guò)理想體重20％或更多的人，發(fā)生高血壓病的機(jī)會(huì)為正常人的10倍。馮寧平等(1997)有關(guān)少兒的研究結(jié)果認(rèn)為，13歲肥胖少年有14.0％并發(fā)高血壓，顯著高于對(duì)照組，為同齡正常少兒的3.5倍。李東光等(1995)的統(tǒng)計(jì)資料結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肥胖是高血壓的危險(xiǎn)因素，而向心性肥胖比勻稱(chēng)性肥胖的危險(xiǎn)性更大。雖然有一些肥胖個(gè)體血壓正常，而一些原發(fā)性高血壓患者也并不超重，但是，總體水平上，肥胖者發(fā)生高血壓的比例要高得多。血壓升高朝著體重增加的方向移動(dòng)。肥胖是高血壓的重要危險(xiǎn)因素之一已確定無(wú)疑(朱智明等，1999)。雖然肥胖與高血壓的關(guān)系已勿容置疑，但是與體重增加相關(guān)的血壓升高的生理機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。盡管如此，肥胖致高血壓的發(fā)病機(jī)制已激起許多學(xué)者的強(qiáng)烈興趣(朱智明等，1999)：(1)已有的研究結(jié)果表明，肥胖致高血壓病變可能是由于肥胖會(huì)引起全身血流動(dòng)力學(xué)變化，心動(dòng)過(guò)速、心輸出量增加，高血壓與之有關(guān)。相對(duì)于其它組織而言，脂肪組織血流相對(duì)較低，肥胖與外周血管擴(kuò)張和非脂肪組織血流增加有關(guān)，但是，肥胖者局部血管擴(kuò)張的機(jī)制仍不清楚。(2)肥胖致腎臟壓力性尿鈉排泄異常，壓力性尿鈉排泄曲線移至更高血壓部位，只有在升高血壓的情況下，方能維持患者正常的鈉鹽排泄。這可能是由于腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、腎小管重吸收增加所致。此外，最近的研究認(rèn)為，腎臟內(nèi)所受物理壓力的改變可能是導(dǎo)致肥胖者鈉潴留和血壓升高的原因。(3)肥胖致胰島素血癥，從而引起高血壓。血液中高胰島素會(huì)導(dǎo)致腎小管對(duì)鈉的重吸收，使正鹽水平平衡；或致交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)；也有可能增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈉離子的濃度，引起血管收縮，血壓升高；或者刺激血管與心肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致血管腔狹窄，心肌肥厚。(4)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-Angiotensin-System,RAS)可能激活腎小管重吸收增加，使血壓升高。(5)交感神經(jīng)活性增加可能是肥胖引起高血壓的一個(gè)重要原因。肥胖可能會(huì)使交感活性增強(qiáng)而負(fù)交感活性減弱，交感活性增強(qiáng)引起腎素分泌大大增加，導(dǎo)致壓力性尿鈉排泄改變。(6)內(nèi)部脂肪堆積會(huì)致使游離脂肪酸(FFA)水平升高，而且，通過(guò)增加FFA水平而升高血壓、總外周壓力、多數(shù)血管床的壓力，局部FFA脂肪組織灌注可引起血管收縮，反映脂肪酸具有直接加壓于血管床的作用。(7)腎臟神經(jīng)調(diào)節(jié)。Kassab等(1995)去除雙側(cè)腎神經(jīng)狗的研究表明，腎臟交感神經(jīng)在調(diào)節(jié)和加強(qiáng)RAS方面起重要作用。此外，肥胖還可能與許多其它因素一起通過(guò)別的途徑誘發(fā)高血壓。肥胖致高血壓的原因多種多樣，錯(cuò)綜復(fù)雜，其確切機(jī)制的揭示有待于進(jìn)一步研究。三、肥胖與糖尿病盡管并非所有的肥胖者都患糖尿病，但絕大多數(shù)研究表明，肥胖是非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM)及青少年發(fā)病的成年型糖尿病(MODY)的重要誘發(fā)因素，而且，糖尿病發(fā)生率隨肥胖程度的增加而增加，中度肥胖者糖尿病發(fā)生率高于正常人4倍，極度肥胖者甚至高出正常人30倍(朱智明等，1999)。與BMI<21相比，女性BMI為25時(shí)患糖尿病的危險(xiǎn)性增加了5倍，BMI為30時(shí)增加28倍，BMI達(dá)到35以上時(shí)增加93倍；男性BMI25～26.9時(shí)患糖尿病的危險(xiǎn)性增加2.2倍，BMI29～30時(shí)增加6.7倍，BMI達(dá)到35以上時(shí)增加42倍。脂肪的分布也獨(dú)立地影響糖尿?。貉鼑鷮?duì)于40英寸(102cm)時(shí)，即使BMI不變，糖尿病患病危險(xiǎn)性也增加3.5倍(Leanetal.,1998)。FFA在體內(nèi)通過(guò)葡萄糖－脂肪酸循環(huán)影響糖代謝(田浩明，1999)，F(xiàn)FA水平升高既可增加胰島素抵抗，又能引起胰島素血癥(Bodenetal.,1997),抑制組織通過(guò)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的攝取和利用，影響胰島素分泌，促進(jìn)肝葡萄糖(HGP)的輸出，引起血糖濃度升高。血液中FFA受脂肪組織中激素敏感性脂肪酶(HSL)和蛋白酯酶(LPL)調(diào)節(jié)，分別調(diào)控脂肪組織甘油三酯(TG)的分解與合成，這種作用受胰島素的抑制與促進(jìn)。肥胖者FFAs代謝紊亂，胰島素抑制FFAs生成作用下降，F(xiàn)FAs通過(guò)刺激胰島素的分泌增加血液中胰島素濃度至生理高限，以使其自身代謝正?；?，高水平FFAs和高胰島素血癥共存，引起胰島β細(xì)胞失效和外周胰島素抵抗(IR)之間的惡性循環(huán)(圖23-1)。胰島素抵抗從某種意義上講是肥胖機(jī)體為防止進(jìn)一步增重而產(chǎn)生的一種代償性機(jī)制。胰島素抵抗不僅僅存在于脂肪細(xì)胞，骨骼肌的胰島素抵抗加強(qiáng)了脂肪組織的胰島素不敏感性。Ob/ob和db/db胖小鼠具有高血糖、高甘油三酯和高胰島素血癥(Coleman,1978;Ingalletal.,1994)，這是Leptin信號(hào)途徑缺陷的次生癥狀(Chenetal.,1996;Zhangetal.,1994)。TZDs(Thiazolidinediones)是PPAR(PeroxisomeProliferatoractivatedReceptor-)的激動(dòng)劑，相當(dāng)于胰島素致敏物，能降低血清葡萄糖、甘油三酯和胰島素水平(Fujiwaraetal.,1988)。TZDs通過(guò)激活RXR(RetinoidXRecptor):PPAR異二聚體而進(jìn)一步加強(qiáng)RXR特異選擇性配體LG100268(Boehmetal.,1995)和LGD1069(Boehmetal.,1994)降低血清葡萄糖、甘油三酯和胰島素水平的作用，也暗示RXR的配體可能改變動(dòng)物葡萄糖的體內(nèi)平衡(Mukherjee,1997)。RXR配體和PPAR配體刺激轉(zhuǎn)錄和降低非胰島素依賴(lài)性糖尿病動(dòng)物的高血糖和高甘油三酯癥水平，這種作用具有累加性和協(xié)同性。因此，RXR:PPAR異二聚體可能是一種解除胰島素抗性功能復(fù)合體的分子靶位(MolecularTarget)，通過(guò)降低和解除胰島素抗性，恢復(fù)胰島素敏感性和正常功能，降低血糖血脂(Mukherjeeetal.,1997)。DGATDGAT交感神經(jīng)糖皮質(zhì)激素、性激素、胰島素抵抗Leptin脂肪組織FFAs肝臟糖元異生作用↓蛋白質(zhì)異常:HDL↓LDL↑骨骼肌胰島素抵抗↑胰島素敏感性↓從循環(huán)系統(tǒng)獲得的葡萄糖↓氧化能力↓高胰島素血癥補(bǔ)償性胰島素釋放↑胰β-細(xì)胞功能失常高血糖圖23-1體脂增加對(duì)胰島素和血糖的影響脂肪降解↑，合成↓Barroso等(1999)鑒定報(bào)道了與人類(lèi)高胰島素抵抗及2－型糖尿病相關(guān)的PPAR兩種功能性喪失突變體。PPAR在許多細(xì)胞，尤其是脂肪細(xì)胞核中存在，起著受體和轉(zhuǎn)錄因子雙重作用。當(dāng)PPAR和配體(如TZD)結(jié)合時(shí)，受配體激活，結(jié)合到基因啟動(dòng)子的特異DNA序列上，和RXR一起激活特異基因的轉(zhuǎn)錄(SchwartzandStven,1999)。PPAR突變也可能會(huì)導(dǎo)致癌變。增強(qiáng)PPAR信號(hào)也可能與人類(lèi)肥胖有關(guān)。Barroso等的研究顯示，功能性PPAR喪失突變的人都表現(xiàn)出“胰島素抗性綜合癥(InsulinResistanceSyndrome)”：胰島素抗性、糖尿病、高血壓、脂異常病(Dyslipidaemia)、皮膚著色異常(Nigricans,棘皮癥)。當(dāng)過(guò)多的脂肪沉積在腹腔時(shí)，容易引起胰島素抗性，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞和骨骼肌、肝臟細(xì)胞的胰島素敏感性下降，過(guò)多的載脂細(xì)胞釋放的FFA提供了替代的代謝底物，降低了對(duì)葡萄糖作為能源物的要求，即增強(qiáng)了胰島素抗性。不過(guò)，由于有的FFA是PPAR的配體，如果肥胖改變了這些FFA的有效性，也可能降低PPAR信號(hào)，產(chǎn)生胰島素抗性。Barroso等(1999)還發(fā)現(xiàn)，兩種PPAR突變體的轉(zhuǎn)錄受到了明顯的損害，而且，當(dāng)PPAR和兩種PPAR突變體蛋白之一共同培養(yǎng)時(shí)，正常PPAR的功能受到損害，這種顯性負(fù)突變有助于解釋為什么單個(gè)等位基因突變會(huì)導(dǎo)致發(fā)病(Barrosoetal.,1999;Schwartzandsteven,1999)。四、肥胖與睡眠呼吸異常胸壁和腹腔脂肪數(shù)量增加胸腔和隔膜的機(jī)械性質(zhì)，導(dǎo)致呼吸活動(dòng)的變化，減少了肺活量并改變了肺部的通氣方式(Kopelman,2000)，還導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)整體應(yīng)變性下降，當(dāng)肥胖患者平躺時(shí)，這些變化明顯加強(qiáng)。在眼快速運(yùn)動(dòng)(rapideyemovement,REM)睡眠時(shí)，肌肉自主活動(dòng)能力下降，動(dòng)脈氧飽和程度下降，CO2含量增加。REM睡眠時(shí)，瘦人呼吸不規(guī)則、偶爾出現(xiàn)呼吸窒息現(xiàn)象并不少見(jiàn)，而肥胖者由于呼吸機(jī)制受到了影響，呼吸窒息頻率升高，嚴(yán)重缺氧，結(jié)果心率異常。有證據(jù)表明，肥胖者呼吸障礙發(fā)生在喉部，與控制舌部運(yùn)動(dòng)肌肉的功能喪失有關(guān)。清醒時(shí)動(dòng)脈氣體正常而REM睡眠時(shí)氧飽和度決定現(xiàn)象并不少見(jiàn)。絕經(jīng)前肥胖婦女睡覺(jué)時(shí)動(dòng)脈氧飽和度下降不足7％，不存在呼吸暫停現(xiàn)象，絕經(jīng)后則下降超過(guò)7％，而且伴有呼吸窒息現(xiàn)象。極少數(shù)肥胖患者睡眠甚至醒著時(shí)動(dòng)脈CO2和氧水平低下，呼吸異常、不規(guī)則。這些患者的呼吸常常被打斷，睡眠過(guò)程經(jīng)常被呼吸困難所阻斷，以保證窒息后補(bǔ)償性呼吸。患者白天常常欲睡，并伴有低氧/高CO2、肺部血壓升高、心臟右側(cè)異常，臨床上稱(chēng)為肥胖型低通氣綜合癥，即原來(lái)的Pickwickian綜合癥。對(duì)3034名BMI>35的瑞典人的研究結(jié)果顯示，50％的男性和三分之一的女性睡眠時(shí)打鼾，存在呼吸窒息，比較而言，15.5％的瑞典男性睡眠時(shí)打鼾(Grunsteinetal.,1995)。睡眠時(shí)呼吸窒息增加了心肌梗塞和心臟病發(fā)作的危險(xiǎn)性。第三節(jié)肥胖癥的發(fā)生機(jī)理一、肥胖癥的發(fā)生肥胖在現(xiàn)代社會(huì)越來(lái)越普遍，人們常常指責(zé)這是貪食和懶惰的緣故，然而，實(shí)際上在同一環(huán)境中的人有的會(huì)發(fā)胖，有的則不然(RavussinandDanforthJr,1999)。Ravussin和Danforth將過(guò)度攝食后的能量消耗分成幾個(gè)方面：a.過(guò)度攝食后，靜息代謝率(RestingMetabolicRat,RMR)適度增加，平均約占過(guò)剩能量的8％；b.用來(lái)吸收和儲(chǔ)藏?cái)z食能量的食物熱效(ThermicEffectofFood,TEF)的升高約占日過(guò)剩能量的14％(與攝食成比例)。約4％轉(zhuǎn)化為非脂肪組織（蛋白質(zhì)和糖元），其余部分包括物理活動(dòng)消耗和轉(zhuǎn)化為脂肪組織。人類(lèi)過(guò)度攝食所儲(chǔ)藏的能量85％以上以脂肪形式存在，其最初形式是甘油三酯(TG)。物理活動(dòng)由意識(shí)控制的活動(dòng)和非意識(shí)控制的NEAT(NonexerciseActivityThermogenesis)兩部分組成，由于有意識(shí)的活動(dòng)一般保持恒定，因此，NEAT決定著物理活動(dòng)的變化，從而決定脂肪轉(zhuǎn)化量。當(dāng)NEAT增加時(shí)，轉(zhuǎn)化成脂肪的能量所占的比例下降；反之則增加。Levine等(1999)的研究表明，日總消耗能量的2/3是由于NEAT(人的坐立不安、姿勢(shì)的維持等物理活動(dòng))增加的緣故。NEAT的變化導(dǎo)致脂肪儲(chǔ)藏上相差10倍(相關(guān)系數(shù)0.77，P<0.001)，暗示攝食過(guò)度的人如果NEAT消耗的能量多，人就能夠保持苗條，反之，則積累大量的脂肪，導(dǎo)致肥胖。不過(guò)，這種解釋還有待于進(jìn)一步證實(shí)(RavussinandDanforth,1999)。這里又有另一個(gè)問(wèn)題：為什么有的人容易坐立不安而有的人則非如此呢？Christin等的研究提供了一個(gè)令人感興趣的解釋?zhuān)航桓猩窠?jīng)的活性可能決定人的坐立不安與否。體重(更確切地講，體脂)是受生理控制的，正常生物，體重?zé)o論是增加還是減少都會(huì)引起有效的反作用，對(duì)抗體重改變。體重調(diào)控受兩方面影響：其一，遺傳因子。遺傳因子在體重調(diào)控中的主導(dǎo)地位是顯而易見(jiàn)的。除了一、二個(gè)顯著不同之外，許多座位突變都不能產(chǎn)生與ob、tubby和fat相似的典型肥胖突變，暗示有許許多多基因的等位突變對(duì)體重有調(diào)節(jié)作用，也表明遺傳調(diào)控包括孟德?tīng)柺降膯位蛘{(diào)節(jié)和微效多基因數(shù)量調(diào)節(jié)(Barshetal.,2000)。其二，環(huán)境因子，包括：a.理化環(huán)境因子；b.文化背景；c.物理活動(dòng)；d.精神狀態(tài)；e.胎兒營(yíng)養(yǎng)。有證據(jù)表明，子宮內(nèi)胎兒發(fā)育時(shí)期營(yíng)養(yǎng)不足可能決定其后發(fā)生的肥胖、高血壓、2－型糖尿病，而且，這些病變獨(dú)立于遺傳背景(Kopelman,2000)?；蚝铜h(huán)境的相互作用難以預(yù)測(cè)。二、體重與肥胖的調(diào)控體重調(diào)控的研究是一些重要的醫(yī)學(xué)和社會(huì)學(xué)問(wèn)題的中心(Freidman,2000):首先，肥胖是西方國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家十分嚴(yán)重的健康問(wèn)題；其次，肥胖的家族研究為指示基因和環(huán)境在決定人類(lèi)性格中所扮演的角色提供了全面的機(jī)遇；其三，該領(lǐng)域的研究對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的改變影響其它器官系統(tǒng)功能的研究具有啟示作用；其四，肥胖研究與包括無(wú)意識(shí)活動(dòng)在內(nèi)的許許多多人類(lèi)行為的分子基礎(chǔ)研究交叉。1．肥胖信號(hào)分子體重受生理調(diào)控(FriedmanandLeibel,1992)，即通過(guò)生理活動(dòng)調(diào)節(jié)能量平衡－食物的攝入和能量的輸出。下丘腦腹內(nèi)側(cè)核(VMN)是中央神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)調(diào)節(jié)食物攝入最重要的飽足(Satiety)中心，而外側(cè)下丘腦(LHA)則稱(chēng)之為饑餓中心(Brayetal.,1990)。體重增加是攝食增加和能量消耗減少的共同結(jié)果(Brobeck,1946)。下丘腦感受儲(chǔ)藏的能量多少，從而調(diào)節(jié)食物的攝入和能量消耗，以維持體重(BrobeckandYale,1948)。Havery1959年首次提出，輸入信號(hào)系統(tǒng)中至少有一種成分存在于血液循環(huán)中。但是，輸入下丘腦的信號(hào)物質(zhì)以前一直不清楚，最近的研究證明，至少肥胖基因的產(chǎn)物L(fēng)eptin和胰島素起著信號(hào)物質(zhì)的作用。有三種理論對(duì)輸入下丘腦的信號(hào)物質(zhì)作出了解釋(Zhangetal.,1994)：a.脂肪郁積理論。該理論認(rèn)為，CNS通過(guò)原生質(zhì)的某種脂肪代謝物和下丘腦相互作用，影響能量平衡，進(jìn)而調(diào)控體脂儲(chǔ)藏量；b.血糖穩(wěn)定理論。強(qiáng)調(diào)血糖水平是調(diào)控能量?jī)?chǔ)存的關(guān)鍵性信號(hào)之一；c.體溫調(diào)控理論。認(rèn)為體溫是一種輸入到CNS中心控制食物攝入的重要信息。然而，脂肪郁積理論由于迄今尚未識(shí)別出來(lái)自脂肪的信號(hào)而未能確認(rèn)，血糖穩(wěn)定理論和體溫調(diào)控理論都不能完全解釋活體理論平衡的精確機(jī)制。（1）胰島素胰腺分泌的胰島素是人類(lèi)認(rèn)識(shí)的第一個(gè)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)控制體重的激素信號(hào)，從循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入大腦，誘導(dǎo)能量攝入減少。體重增加時(shí)，胰島素分泌增加，補(bǔ)償胰島素抵抗，這樣才能維持葡萄糖的穩(wěn)態(tài)平衡。胰－細(xì)胞補(bǔ)償性分泌功能受損會(huì)引起進(jìn)食增加，從而導(dǎo)致2－型糖尿病肥胖。因此，胰島素分泌加強(qiáng)可能增加輸入大腦中胰島素的量，有利于阻止肥胖癥加重。胰島素受體由下丘腦神經(jīng)元細(xì)胞外的－亞基和細(xì)胞內(nèi)的－亞基組成。-亞基參與胰島素的配合作用，而-亞基則將胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)移給神經(jīng)細(xì)胞，-亞基含一個(gè)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，在胰島素與-亞基配合時(shí)通過(guò)酪氨酸殘基磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白：胰島素受體底物-1(Insulin-receptorsubstrate-1,IRS-1)和tub，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白進(jìn)一步激活胰島素敏感代謝途徑，和基因轉(zhuǎn)錄。（2）LeptinLeptin是第二個(gè)被發(fā)現(xiàn)的傳入CNS從而調(diào)控體重的肥胖信號(hào)，由肥胖基因(obesegene)編碼。正常人循環(huán)系統(tǒng)中l(wèi)eptin和胰島素水平與體脂水平相一致，進(jìn)入CNS的量與其在血漿中的量存在一定比例關(guān)系。Leptin在CNS控制體內(nèi)能量穩(wěn)態(tài)平衡方面扮演著比胰島素更重要的角色。Leptin缺如會(huì)導(dǎo)致極度肥胖，這類(lèi)生物過(guò)度攝食不受胰島素水平調(diào)節(jié)，而且，胰島素缺乏并不引起肥胖。最近，給胰島素缺如糖尿病大鼠選擇性注射外源leptin研究表明，是leptin缺乏，而不是胰島素缺乏是該類(lèi)大鼠進(jìn)食增加的根本原因。這些證據(jù)表明，盡管胰島素和leptin可能都參與了CNS的能量穩(wěn)態(tài)平衡調(diào)控，leptin的作用比胰島素顯得更為重要。當(dāng)然，這并非意味著胰島素在體重調(diào)節(jié)中不起作用。脂肪合成離不開(kāi)胰島素，胰島素缺乏時(shí)即使大量進(jìn)食，體重也不增加，從而導(dǎo)致血液中葡萄糖濃度過(guò)高，許多葡萄糖通過(guò)尿液排出體外。與胰島素不同，leptin受體是激酶受體超級(jí)家族成員，其本身無(wú)酪氨酸激酶活性，但是，該受體的膜內(nèi)區(qū)有Janus激酶(JAK)結(jié)合位點(diǎn)，leptin與受體胞外區(qū)結(jié)合后激活JAK，JAK再進(jìn)一步磷酸化細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄(STAT)蛋白，激活細(xì)胞核內(nèi)leptin依賴(lài)性基因的轉(zhuǎn)錄，這一機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。下丘腦存在葡萄糖反應(yīng)神經(jīng)元(glucose-responsiveneuron)，葡萄糖氧化產(chǎn)生ATP，影響葡萄糖反應(yīng)神經(jīng)元的膜電位，從而關(guān)閉質(zhì)膜上ATP敏感性K+通道，增加細(xì)胞內(nèi)K+，增加細(xì)胞燃燒率(firingrate)，leptin則使K+通道處于開(kāi)放狀態(tài)，降低膜電勢(shì)，從而減少神經(jīng)元細(xì)胞燃燒率。2．肥胖基因（1）肥胖基因的發(fā)現(xiàn)1950年，美國(guó)Jackson實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)一種自然隱性突變系C57BL/6Job/ob小鼠，表型特征是過(guò)度肥胖和2－型糖尿病，并推測(cè)與ob基因的突變有關(guān)。1959年Hervey首次提出，在有關(guān)肥胖的傳入信號(hào)系統(tǒng)中，至少有一種成分存在于信號(hào)系統(tǒng)中。1978年，Coleman等人對(duì)C57BL/6Job/ob小鼠和正常野生型小鼠進(jìn)行交叉循環(huán)灌流時(shí)發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠食欲和體重均明顯下降，表明肥胖小鼠體內(nèi)缺乏一種能調(diào)節(jié)食欲和代謝的血源性因子，可能是一種具有調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)攝入和代謝作用的激素，并提出肥胖基因(obesegene,ob)編碼這一血源性因子產(chǎn)生的假說(shuō)。1992年，F(xiàn)riedman等發(fā)現(xiàn)了具有5個(gè)單基因突變的小鼠可導(dǎo)致肥胖表型。Friedman領(lǐng)導(dǎo)的研究小組歷經(jīng)8年的研究，于1994年底應(yīng)用定位克隆(PositionalCloning)技術(shù)在C57BL/6Job/ob小鼠第6號(hào)染色體近端的小眼基因和Waved-1基因叢中發(fā)現(xiàn)并克隆出了肥胖基因。在SM/SKc-Dac小鼠發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)肥胖基因的共同同位基因。目前，至少有6種單基因突變或表達(dá)異常均可導(dǎo)致鼠肥胖表型，在人類(lèi)也發(fā)現(xiàn)了這些基因的同源基因。Ob基因的表達(dá)產(chǎn)物L(fēng)eptin是在1994年張一影等人首次定位克隆出ob基因后才被發(fā)現(xiàn)的。Leptin最初在成熟脂肪組織中被發(fā)現(xiàn)。1995年Halaas首次應(yīng)用免疫沉積法證實(shí)在瘦人血漿中存在Leptin。趙云濤等1996年應(yīng)用放射免疫分析法首次進(jìn)行了人血漿中Leptin的定量研究，1995年Altmann等用重復(fù)PCR擴(kuò)增方法對(duì)構(gòu)建的人的肥胖基因進(jìn)行擴(kuò)增，并借助大腸桿菌生產(chǎn)純化出Leptin。（2）肥胖基因的結(jié)構(gòu)ob基因在小鼠中位于第6號(hào)染色體上，在人類(lèi)位于7q31.3。人和小鼠的ob基因均包含3個(gè)外顯子及兩個(gè)內(nèi)含子。人類(lèi)ob基因跨度18Kb，兩個(gè)內(nèi)含子長(zhǎng)度分別為10Kb和1.9Kb，將3個(gè)外顯子間隔開(kāi)，轉(zhuǎn)錄3.5Kb的mRNA，內(nèi)含子與外顯子的連接遵循TG/GA剪切規(guī)律，外顯子2和3共同編碼146個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)分子。編碼區(qū)上游57bp處為轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)，其上游28bp處為T(mén)ATAA啟動(dòng)子序列，3Kb的5‘端非翻譯區(qū)富含Sp-1、CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/BBP)、糖皮質(zhì)激素反應(yīng)因子(GRE)和cAMP反應(yīng)因子結(jié)合蛋白(cREB)等轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)和MER11、Alu兩個(gè)重復(fù)序列。在3’端編碼區(qū)的下游3.3Kb處為多聚腺苷酸信號(hào)AATAAA。小鼠ob基因跨度650Kb，轉(zhuǎn)錄4.5KbmRNA，外顯子2和3共同編碼167個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)分子。開(kāi)放閱讀框的3’末端帶有一個(gè)長(zhǎng)長(zhǎng)的非翻譯序列，5’和3’末端非翻譯序列中有50bp的直接重復(fù)(Ferrell,1993;Gongetal.,1996;Zhangetal.,1994)。ob基因在脊椎動(dòng)物中具有高度保守性，人和小鼠基因編碼區(qū)核苷酸序列同源性高達(dá)84％，但是5’和3’端非翻譯區(qū)僅30％同源，N端信號(hào)肽同源性較其余部分略低。Murakami等(1995)和Ogawa等(1995)分別克隆了肥胖大鼠與SD大鼠的obcDNA。大鼠obmRNA約4.5kb，氨基酸水平上，大鼠與小鼠96％同源，大鼠與人84％同源，核苷酸(編碼區(qū))水平上亦然。大鼠obcDNA3’端非編碼區(qū)長(zhǎng)達(dá)2.5kb，Wistar大鼠編碼區(qū)序列441bp，編碼無(wú)N－端信號(hào)序列的146個(gè)氨基酸（3）肥胖基因的表達(dá)與調(diào)控ob基因只在成熟的脂肪組織中表達(dá)，大量的研究事實(shí)證明了這一點(diǎn)。Maffei等(1995)用原位雜交法檢測(cè)到所有切片的脂肪細(xì)胞呈obmRNA陽(yáng)性，但腦組織中未檢測(cè)到。C57BL/Ksdb/db小鼠每個(gè)脂肪細(xì)胞obmRNA水平大大增加，但是，脂肪組織基質(zhì)細(xì)胞無(wú)obmRNA合成，反轉(zhuǎn)錄PCR獲得同樣結(jié)果，培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞中的數(shù)據(jù)也支持上述結(jié)論。不但如此，不同部位的脂肪組織中的表達(dá)量明顯不同(ConsidineandCaro,1996;Masuzakietal.,1995)。原位雜交結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人的皮下、網(wǎng)膜、淋巴管周?chē)⒏鼓ず?、腸系膜脂肪墊中含豐富的obmRNA，腹股溝和子宮旁的脂肪組織obmRNA表達(dá)水平較低，而大腦、心、肺、肝、胃、脾、腎、胰、小腸、結(jié)腸、前列腺、睪丸和骨骼肌無(wú)明顯的obmRNA(Masuzakietal.,1995)。Montague等(1997)研究表明，皮下脂肪與網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞的obmRNA相比，女性中為5.5倍，男性為1.9倍。進(jìn)一步研究結(jié)果還表明，ob基因表達(dá)還存在性別差異，體重指數(shù)相同條件下，女性Leptin水平高于男性，而且，女性脂肪更傾向于分布在皮下，因此，在任何相同身體構(gòu)成情況下，女性血清leptin濃度較男性高。至于種族和年齡，其對(duì)ob基因的表達(dá)影響不大(Cintietal.,1997;Maetal.,1996)。小鼠ob基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物mRNA表達(dá)的初產(chǎn)物由167個(gè)氨基酸組成，分子量為18,000，從脂肪細(xì)胞分泌進(jìn)入血液的過(guò)程中失去N-端由21個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽而形成Leptin。日本人及30％的野生型C57BL/6Job/ob小鼠的ob基因編碼區(qū)存在第49位谷氨先胺(Gln)密碼子的缺失，導(dǎo)致表達(dá)蛋白中少一個(gè)氨基酸，因而，正常脊椎動(dòng)物ob基因及其表達(dá)的蛋白質(zhì)存在Gln缺失型與Gln非缺失型兩種型式(Masuzakietal.,1995;Zhangetal.,1994)。Leptin在人血漿中的表達(dá)水平為0～100μg/L，Leptin在血清中的儲(chǔ)藏穩(wěn)定性較好，且不受標(biāo)本采集方法、標(biāo)本溶血、高血脂及標(biāo)本反復(fù)凍融等變化的影響(Cintietal.,1997;Maetal.,1996)。Ob基因蛋白質(zhì)產(chǎn)物以單體形式存在于正常小鼠和人血漿中，在C57BL/6Job/ob小鼠血液中檢測(cè)不到，但是，db/db小鼠血漿中Leptin的含量很高。人ob基因原始翻譯產(chǎn)物存在于微粒體膜時(shí)，大約有一半可被截去2000。體外用蛋白酶K分別處理18000和16000產(chǎn)物，18000產(chǎn)物完全溶解而16000產(chǎn)物不受影響，暗示16000產(chǎn)物能轉(zhuǎn)入微粒體囊腔，表明Leptin是一種分泌性分子。Leptin具強(qiáng)親水性，其氨基酸序列包括一個(gè)21個(gè)氨基酸組成的末端引導(dǎo)序列，但缺少跨膜區(qū)，因而表現(xiàn)為分泌蛋白。MacDougald等(1995)通過(guò)小鼠cDNA轉(zhuǎn)染人胚胎腎293細(xì)胞方法進(jìn)一步證實(shí)Leptin具有分泌蛋白的特性。Ob基因初產(chǎn)物信號(hào)肽切割后，2個(gè)半胱氨酸殘基仍然保留在蛋白質(zhì)中，暗示Leptin可能含有其它分泌性多肽所具有的特征二硫鍵。氨基酸序列和蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)檢測(cè)表明Leptin為球狀結(jié)構(gòu)，無(wú)明顯跨膜區(qū)和N-端連接的糖基化氨基酸或二元氨基酸序列(Zhangetal.,1994)。Leptin有一定的晝夜節(jié)律性，能量攝入的改變?nèi)缃?、睡眠、體溫變化都可能影響Leptin的產(chǎn)生與分泌。Ob基因表達(dá)受多種因子調(diào)節(jié)，包括mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯兩個(gè)層次。Ob基因mRNA只在成熟脂肪中表達(dá)，表明脂肪細(xì)胞周?chē)h(huán)境對(duì)obmRNA的高水平表達(dá)極為重要。不同來(lái)源血清培養(yǎng)3T3-L1脂肪細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高濃度牛血清(cs)培養(yǎng)8小時(shí)，obmRNA的表達(dá)增加了3～4倍，同時(shí)，Leptin的分泌增加，而胎牛血清(FBS)則效果不明顯。禁食實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，禁食16小時(shí)后，正常鼠obmRNA表達(dá)被抑制70％,接著再喂食的4小時(shí)中，obmRNA表達(dá)很快恢復(fù)，而ob/ob胖鼠obmRNA水平比瘦鼠高4倍，且不受禁食影響，暗示obmRNA的下調(diào)受功能性基因產(chǎn)物的調(diào)節(jié)。肥胖與Leptin抵抗有關(guān)，Leptin抑制肥胖作用與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)不可分割，它們共同組成一個(gè)精確的閉合回路。Leptin由脂肪細(xì)胞分泌后以?xún)?nèi)分泌、旁分泌等形式作用于大腦脈絡(luò)叢、下丘腦、肝臟、胰臟、腎臟和肺等的Leptin受體，尤其是作用于下丘腦的ARC、VMN、DMN、PVN、SCN和LHA，抑制NPY等食欲促進(jìn)因子的合成與分泌，促進(jìn)黑色素細(xì)胞刺激素(Melanocortin)、CRH等食欲抑制因子的合成與分泌，減少食物的攝取，增加能量消耗；同時(shí)，Leptin還抑制30A5前脂肪細(xì)胞中乙酰輔酶A還原酶基因的表達(dá)，減少脂肪酸和脂質(zhì)的合成，抑制胰島素合成與分泌，拮抗肝臟胰島素的生物效應(yīng)，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的肥胖。Leptin作用于神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的同時(shí)，也受其反饋調(diào)節(jié)。胰島素在血糖代謝中起著關(guān)鍵性作用，調(diào)節(jié)人體血糖濃度，而且，它還和糖皮質(zhì)激素、性激素等共同作用，調(diào)節(jié)血糖中Leptin水平。增高胰島素水平，4～8小時(shí)血糖正常，高胰島素血癥可介導(dǎo)血漿Leptin濃度升高，長(zhǎng)期(3～4天)接觸胰島素(大量進(jìn)食)會(huì)增加體內(nèi)外Leptin的分泌率。Boden等(Bodenetal.,1997)改變胰島素水平的研究發(fā)現(xiàn)，開(kāi)始24小時(shí)內(nèi)，無(wú)論胰島素水平多高都不能使Leptin水平明顯升高，24小時(shí)后，尤其是48小時(shí)后，血漿Leptin水平迅速升高，而且，這種上升具有劑量依賴(lài)性。胰島素濃度200pmol/L時(shí)，無(wú)明顯改變，800pmol/L時(shí)，血漿Leptin濃度增加70％。胰島素儲(chǔ)藏于胰β細(xì)胞分泌顆粒中，以胞吐方式釋放(Wollheinetal.,1996)，Ca2+是胞吐作用的主要決定因子(Ashcroftetal.,1994;Gembaletal.,1992;Lang,1999;Satoetal.,1997;Wollheinetal.,1996)。在Ca2+信號(hào)關(guān)閉的情況下，葡萄糖起著分泌誘導(dǎo)作用，胰β細(xì)胞線粒體產(chǎn)生的谷氨酸在其中起信使作用(MaechlerandWollhein,1999)。胰島素不直接促進(jìn)ob基因的表達(dá)和Leptin分泌，甚至抑制地塞米松的誘導(dǎo)作用，胰島素的基礎(chǔ)水平與Leptin水平相關(guān)。糖皮質(zhì)激素對(duì)ob基因的轉(zhuǎn)錄和血清中Leptin水平也有重要調(diào)節(jié)作用。糖皮質(zhì)激素可能直接或間接地影響ob基因表達(dá)及其產(chǎn)物的分泌：a.糖皮質(zhì)激素可以間接增加下丘腦中NPY含量，從而調(diào)節(jié)ob基因的表達(dá)，同時(shí)降低外周胰島素敏感性(Dallmanetal.,1995)；b.糖皮質(zhì)激素也可能引起胰島素拮抗，使胰島素處于高水平狀態(tài)，進(jìn)而間接導(dǎo)致胰島素水平升高(汪啟迪，1999)；c.糖皮質(zhì)激素還可能直接調(diào)控ob基因轉(zhuǎn)錄(Wabitschetal.,1996)。這種調(diào)節(jié)受激素結(jié)構(gòu)差異的影響，還依據(jù)作用對(duì)象而有所不同。地塞米松可以提高人類(lèi)循環(huán)中Leptin水平，但是，降低小鼠脂肪細(xì)胞ob基因的表達(dá)水平(Dagogo-Jacketal.,1997)，而甲基強(qiáng)的松龍對(duì)Leptin的分泌卻無(wú)影響。肥胖個(gè)體內(nèi)臟脂肪ob基因持續(xù)暴露于皮質(zhì)類(lèi)固醇及其應(yīng)答性增強(qiáng)，可導(dǎo)致局部和門(mén)靜脈的高Leptin血癥。Cushing綜合癥病人的高皮質(zhì)類(lèi)固醇血癥對(duì)血清Leptin濃度無(wú)直接影響，而是通過(guò)高胰島素血癥和/或胰島素敏感性降低間接起作用(黃欣，1999)。甲狀腺素會(huì)使基礎(chǔ)代謝率(BMR)和產(chǎn)熱作用增加，甲狀腺異常往往伴有體重異常，而且，甲狀腺素對(duì)兒茶酚胺作用于β-腎上腺受體有允許作用(PermissiveEffect)，刺激這類(lèi)受體可抑制Leptin表達(dá)，因而推測(cè)甲狀腺素對(duì)Leptin有間接抑制作用。固醇類(lèi)激素，尤其是睪酮對(duì)調(diào)節(jié)血清Leptin水平起重要作用。血清Leptin水平存在性別差異，女性血液循環(huán)中Leptin水平高于男性，這種差異由占優(yōu)勢(shì)的性別類(lèi)固醇環(huán)境而非遺傳上的性別決定的。此外，去甲腎上腺素可降低Leptin的表達(dá)，β3受體激動(dòng)劑和cAMP水平升高也有相似作用(Halleuxetal.,1998)。甲狀腺素和生長(zhǎng)素等與ob基因之間也可能存在相互調(diào)節(jié)作用。白介素(IL)-等細(xì)胞因子對(duì)Leptin在不同器官中的表達(dá)水平差異有重要調(diào)節(jié)作用。癌癥病人服用重組人IL-1(rhIL-1)后血清Leptin水平呈劑量依賴(lài)性升高，其機(jī)制可能是IL-1直接刺激脂肪細(xì)胞Leptin的生產(chǎn)，或IL-1刺激促皮質(zhì)素釋放激素(CRH)分泌，CRH增加腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇產(chǎn)生，從而增加血清Leptin濃度。連續(xù)服用至第5天時(shí)，Leptin濃度又回落到用藥前水平，暗示其它機(jī)制或因子可能在Leptin產(chǎn)生中起作用(Mantzorosetal.,1997)。TNF及其血清中可溶性受體sTNF-R55系統(tǒng)和Leptin系統(tǒng)是影響能量平衡和葡萄糖體內(nèi)平衡的兩個(gè)系統(tǒng)。肥胖機(jī)體過(guò)度表達(dá)TNF，并與胰島素抵抗正相關(guān)。TNF是主要由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，其受體是一種跨膜蛋白，包括60KU的TNFR1和80KU的TNFR2。TNF與受體結(jié)合后，通過(guò)級(jí)聯(lián)信號(hào)傳遞，啟動(dòng)多種激素敏感性脂肪酶活性，促進(jìn)脂肪分解，減少脂肪細(xì)胞堆積。TNF系統(tǒng)的分化與人類(lèi)能量消耗增加和體重下降有關(guān)，該系統(tǒng)可直接促進(jìn)ob基因的表達(dá)和血清中Leptin水平升高。Leptin系統(tǒng)可能在TNF系統(tǒng)的能量消長(zhǎng)作用中起介導(dǎo)作用，也可能介導(dǎo)細(xì)胞因子對(duì)內(nèi)分泌功能的作用。Grinspoon等(1996)和Eckert等(1998)的研究表明，Leptin水平與胰島素樣生長(zhǎng)因子－I(IGF-I)存在相關(guān)關(guān)系(Sarrafetal.,1997)。大腸桿菌胞壁脂多糖(LPS)也有促進(jìn)ob基因表達(dá)的作用，這可能是機(jī)體在感染性疾病狀態(tài)下食欲低下的原因。環(huán)境因子也影響leptin的敏感性，高脂肪食物會(huì)引起leptin抵抗(FriedmanandHalaas,1998)。大量研究發(fā)現(xiàn)，Leptin與BMI呈正相關(guān)，Leptin水平隨體脂和肥胖嚴(yán)重程度的增加而增高。相對(duì)于體內(nèi)脂肪總量和腹腔內(nèi)臟脂肪而言，循環(huán)系統(tǒng)中的Leptin與皮下脂肪的關(guān)系更密切。（4）ob基因表達(dá)產(chǎn)物的生理功能Leptin最重要的生理功能是影響攝食。Pelleymounter等(1995)用磷酸緩沖鹽(PBS)溶解純化的Leptin腹腔注射5周齡C57BL/6Job/ob與C57BL/6J+/?小鼠，注射量為0.1、1.0、10.0mg/Kg，正常體重8周齡的C57BL/6J小鼠作對(duì)照，注射等體積的PBS。結(jié)果顯示，ob/ob胖小鼠組注射Leptin后，食物攝入量減少52.6％，而+/?小鼠盡管注射Leptin后頭4天攝食量減少，但是，總食物消耗與使用Leptin前及對(duì)照組無(wú)差別，對(duì)照組+/+與之相似。Shimomura等(1999)連續(xù)12天每天以5μgPBS(對(duì)照)或重組leptin注射野生型、轉(zhuǎn)基因aP2-nSREBP-1c和ob/ob小鼠后檢測(cè)，aP2-nSREBP-1c和ob/ob小鼠原本非常低的血漿leptin水平恢復(fù)正常，而外源leptin的輸入并不會(huì)使野生型小鼠leptin水平升高。aP2-nSREBP-1c和ob/ob小鼠的攝食量比野生型分別高約17％和60％，注射leptin后，二者的攝食量分別下降了16％和35％。因而Leptin在調(diào)節(jié)食欲中扮演著重要角色。Leptin還調(diào)節(jié)體內(nèi)的能量消耗。大多數(shù)肥胖個(gè)體具有高水平的leptin，體重減少或leptin下降會(huì)引起負(fù)的能量平衡，即攝入能量大于消耗的能量(Friedman,2000)。上述實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果表明，應(yīng)用PBS的ob/ob胖小鼠耗氧量較對(duì)照組明顯降低，體溫明顯下降，活動(dòng)量也減少，而應(yīng)用Leptin10.0mg/Kg不影響對(duì)照組氧耗量，但是卻能夠使ob/ob胖小鼠耗氧量恢復(fù)正常，總活動(dòng)量增加，暗示Leptin在能量調(diào)節(jié)中的重要作用。Sarmiernto等(1997)每天給正常小鼠注射20g.Kg-1后，其棕色和白色脂肪的產(chǎn)熱酶和脂肪酶如非偶聯(lián)蛋白1與2、脂蛋白酯酶、激素敏感型酯酶等的表達(dá)選擇性迅速增加，而脂肪合成酶等的表達(dá)減少，導(dǎo)致脂肪迅速分解和體重減輕。體外脂肪培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，源于正常表型Zuckerfa/fa大鼠的白色脂肪墊暴露于0.1和io.onmol/Lleptin24小時(shí)后，脂解作用各自升高了9倍和16倍，原代培養(yǎng)的棕色脂肪的蘋(píng)果酸酶和脂蛋白酯酶的mRNA分別增加了1.8和1.9倍，而leptin受體突變的肥胖fa/fa大鼠則未見(jiàn)變化。Leptin調(diào)節(jié)體重和體脂的作用是通過(guò)上述兩方面功能的共同結(jié)果：一方面調(diào)節(jié)食物的攝入，另一方面調(diào)節(jié)能量消耗。Pelleymounter等的研究中，應(yīng)用Leptin10.0mg/Kg.d和1.0mg/Kg.d的ob/ob胖小鼠體脂明顯降低，前者體重減少22.2％，而且呈劑量依賴(lài)性；+/?小鼠應(yīng)用10.0mg/Kg小鼠體脂也明顯減少，而+/+小鼠則減少不明顯。Halaas等(1995)的研究結(jié)果與Pelleymounter等的結(jié)果一致。Campfield等(1995)的研究也證明，Leptin能夠減輕ob/ob胖小鼠的體重，但是，Leptin停用后6～7天，攝食即增加到與對(duì)照組相似，但未超出。Halaas等(1995)采用腹腔注射Leptin方法研究db/db胖小鼠發(fā)現(xiàn)，C57BL/Ksdb/db胖小鼠應(yīng)用Leptin后體重及攝食與對(duì)照組比無(wú)差異。Campfield等(1995)采用插管于腦側(cè)室法注射Leptin(1g/鼠)，ob/ob胖小鼠和+/?鼠攝食和體重減少，而db/db胖小鼠卻不受影響。不論是外周還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，給予Leptin均可減少ob/ob胖小鼠的攝食和體重，但對(duì)db/db胖小鼠則無(wú)效，推測(cè)可能是由于db/db糖尿病胖小鼠存在Leptin受體缺陷和(或)受體作用后信號(hào)通路病變(朱智明等，1999)。Tartaglia首先發(fā)現(xiàn)小鼠脈絡(luò)神經(jīng)叢含Leptin受體(LPR)，屬細(xì)胞激肽類(lèi)I型受體，其基因又稱(chēng)糖尿病基因，位于小鼠第4號(hào)染色體?，F(xiàn)已證實(shí)，C57BL/KsJdb/db小鼠、Zucker及Wistarfa/fa大鼠下丘腦部位Leptin受體存在基因突變不能與Leptin結(jié)合并感受其血漿水平變化(Chuaetal.,1996)。Zucker大鼠LPR胞內(nèi)區(qū)均存在806A→C無(wú)義突變(Gln269-Pro)。目前，尚未發(fā)現(xiàn)人類(lèi)肥胖者Leptin受體變異。張一影等(1994)發(fā)現(xiàn)，C57BL/6Job/ob肥胖小鼠編碼區(qū)一個(gè)胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)取代，密碼子變成TGA，引起表達(dá)蛋白于105氨基酸處提前終止合成，而SM/Ckc_+Dacob2J/ob2J小鼠mRNA轉(zhuǎn)錄起始處7Kb上游多態(tài)性的BgLⅡ片段增大，使啟動(dòng)子結(jié)構(gòu)或序列改變，mRNA不表達(dá)，Leptin的缺失或功能缺陷可能是這兩種小鼠肥胖發(fā)生的直接原因(Zhangetal.,1994)。Coming等(1996)研究發(fā)現(xiàn)，D7S1875、ob1875<208bp/DRD2TaqA1等位基因與年輕女性的BMI相關(guān)，孿生子配對(duì)分析亦表明肥胖與ob基因的標(biāo)記物D7S514、D7S680、D7S530有關(guān)，極度肥胖人群(BMI≥40Kg/m2)研究結(jié)果顯示，ob基因兩側(cè)標(biāo)記物與肥胖基因表型直接連鎖。先天性普遍性脂營(yíng)養(yǎng)不良(CongenitalGeneralizedLipodystrophy,CDL)是一種少見(jiàn)的常染色體隱性紊亂病，患病生物出生時(shí)就明顯見(jiàn)到少量脂肪，并具有嚴(yán)重的胰島素抗性，導(dǎo)致高胰島素血癥、高血糖和擴(kuò)大的脂肪肝(SeipandTrygstad,1996)。Shimomura等1998年培育出具有CGL特征的小鼠，這種小鼠在aP2(adipose-specific)增強(qiáng)子的調(diào)控下表達(dá)一種稱(chēng)之為nSREBP-1C(Sterol-regulatory-element-bindingProtein-1C)的截形核蛋白。SREBP-1C(又稱(chēng)ADD)(Tontonozetal.,1993)是激活編碼動(dòng)物細(xì)胞脂肪合成酶基因轉(zhuǎn)錄的三種SREBP之一(BrownandGoldstein,1997)。NSREBP-1c缺少一個(gè)膜附著結(jié)構(gòu)域，因而無(wú)需蛋白水解酶，nSREBP以不受調(diào)控的方式進(jìn)入細(xì)胞核。CGL小鼠脂肪組織明顯缺少幾種編碼包括Leptin在內(nèi)的脂肪特異性蛋白質(zhì)的mRNA，編碼Leptin的mRNA在nSREBP-1C轉(zhuǎn)基因小鼠中減少了90％(Shimomuraetal.,1998)。Shimomura等采用連續(xù)系統(tǒng)輸入低劑量重組Leptin方法證明，CGL小鼠的胰島素抵抗性可以由外源Leptin克服，暗示CGL小鼠的胰島素抵抗是由于Leptin缺乏所致，并且，CGL小鼠Leptin對(duì)胰島素敏感性和葡萄糖配置的調(diào)控作用獨(dú)立于其對(duì)攝食的作用。人類(lèi)CGL患者細(xì)胞質(zhì)Leptin水平也極低(Pardinietal.,1998)，因而Leptin治療可能對(duì)CGL患者有效(Shimomuraetal.,1999)。研究者曾提出“節(jié)儉基因型”假說(shuō)，認(rèn)為動(dòng)物和人在長(zhǎng)期演化中形成了在食物豐富的時(shí)候以脂肪形式儲(chǔ)藏能量以備食物不足饑餓之需的機(jī)制。Gura等(1997)相信，Leptin可能充當(dāng)身體對(duì)饑餓作出反應(yīng)的調(diào)控子角色。這得到了內(nèi)分泌學(xué)家LucianoRossetti及其同事的支持(Gura,2000)?？偠灾?，ob基因及其產(chǎn)物L(fēng)eptin具有廣泛的生物學(xué)功能，在調(diào)節(jié)食欲和控制能耗中扮演重要的角色，但是，Leptin并非單獨(dú)起作用，它與胰島素、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等多種因子共同協(xié)調(diào)作用，調(diào)節(jié)食物的攝食、能耗和體重體脂。研究表明，外源性重組Leptin不僅可以使內(nèi)源性缺乏Leptin的先天性肥胖小鼠體重下降，而且，能夠使血漿Leptin水平較高的后天飲食誘發(fā)肥胖小鼠體重體脂下降。Leptin在肥胖小鼠治療中的成功，燃起了人們對(duì)ob基因產(chǎn)物治療人類(lèi)肥胖癥的希望，可以預(yù)期，隨著ob基因及其產(chǎn)物生物學(xué)功能與作用機(jī)理的進(jìn)一步闡明，Leptin在人類(lèi)肥胖癥治療中將扮演著越來(lái)越重要的角色。3．中樞神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)腦區(qū)損傷或腦神經(jīng)通路切除研究證明：下丘腦內(nèi)側(cè)區(qū)的弓狀核(ARC)、VMN、背內(nèi)側(cè)核(DMN)、室旁核(PVN)、視交叉上核(SCN)和LHA都能影響攝食行為，它們之間可能形成食欲調(diào)節(jié)通路(Kalraetal.,1999)，構(gòu)成下丘腦食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的“網(wǎng)絡(luò)中心”(石瓊等，1999)。受外來(lái)調(diào)節(jié)因子如成熟脂肪細(xì)胞中肥胖基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物L(fēng)eptin和松果腺合成與釋放的退黑素等的作用，下丘腦食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生多種神經(jīng)肽，調(diào)節(jié)食欲和能量消耗。所產(chǎn)生的神經(jīng)肽可以分為兩大類(lèi)(Kalra,1997;KalraandKalra,1996)：一.食欲促進(jìn)因子。包括：a.神經(jīng)肽Y(NPY)，36肽，主要來(lái)源于ARC和DMN，是最重要的食欲促進(jìn)因子，對(duì)多種食欲促進(jìn)因子和食欲抑制因子具有重要調(diào)節(jié)作用。b.黑素細(xì)胞凝聚素(MCH)，周期性的19肽，最初是在真骨魚(yú)中作為減輕魚(yú)皮膚色澤激素被發(fā)現(xiàn)的(Kawauchietal.,1983)。幾乎在leptin被發(fā)現(xiàn)的同時(shí)，Joslin糖尿病中心與哈佛醫(yī)學(xué)院的內(nèi)分泌學(xué)家Maratos-Flier的研究小組利用差異顯示法在小鼠中找到了MCH，與生長(zhǎng)激素抑制物受體(Somatostatinreceptors)序列同源，MCH在ob/ob胖鼠中的表達(dá)活性比正常小鼠高2～3倍。MCH主要來(lái)源于LHA和未定帶，在與嗅覺(jué)學(xué)知和強(qiáng)化機(jī)制相關(guān)的大腦區(qū)表達(dá)水平更高(Saitoetal.,1999)。MCH調(diào)控哺乳動(dòng)物大腦的多種功能，尤其是與攝食行為相關(guān)的功能，是神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽系統(tǒng)調(diào)控食物攝取和能量平衡的重要成員之一：ⅰ.直接將MCH注入大鼠大腦能促進(jìn)進(jìn)食(Quetal.,1996;Rossietal.,1997)；ⅱ.MCH前體mRNA在遺傳肥胖小鼠和禁食動(dòng)物中受下丘腦調(diào)控；ⅲ.缺乏MCH的小鼠進(jìn)食很少，體形很瘦(Shimadaetal.,1998)。黑暗開(kāi)始時(shí)的下丘腦區(qū)MCH處理，可以增強(qiáng)大鼠的夜間攝食活動(dòng)。MCH在功能上與-MSH拮抗。MCH的配體是人類(lèi)孤G-蛋白偶聯(lián)受體(OrphanG-Protein-coupledReceptor)SLC-1，該配體由353個(gè)氨基酸組成。SLC-1的mRNA和蛋白質(zhì)在下丘腦的VMN和DMN中表達(dá)，與介導(dǎo)MCH促進(jìn)攝食的功能相一致(Chambersetal.,1999)。納摩爾濃度的MCH就能夠通過(guò)Gi和(或)Gq蛋白途徑明顯促進(jìn)SLC-1所介導(dǎo)的攝食和能量平衡調(diào)控。MCH和NPY系統(tǒng)間存在不少平行之處，MCH和NPY可能一起協(xié)同調(diào)節(jié)機(jī)體的能量穩(wěn)定狀態(tài)(Kalraetal.,1999)。Maratos-Flier提出MCH的“比薩餅作用(thePizzaEffect)”假說(shuō)：當(dāng)人處于飽食狀態(tài)時(shí)，MCH之類(lèi)的神經(jīng)肽處于最低水平，但是，某些很可人的食物的氣味會(huì)啟動(dòng)這些神經(jīng)肽的釋放。Maratos-Flier的解釋是：“即使你不餓，無(wú)需攝入能量，但你仍然會(huì)吃比薩餅，因?yàn)槟阒辣人_餅的味道好極了”。目前，尚未證實(shí)在人類(lèi)肥胖患者中存在足以解釋leptin抗性的MCH缺陷，這可能是由于肥胖患者leptin進(jìn)入大腦過(guò)程受阻(Gura,2000)。c.谷氨酸(Glu)，大量存在于下丘腦的不同部位，參與食欲刺激作用的Glu受體選擇性位于LHA，Glu受體激動(dòng)劑N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)的刺激作用可能與LHA合成的食欲促進(jìn)因子(如NPY和GAL)有關(guān)；d.食欲素(Orexins,OX)，OX神經(jīng)元主要位于下丘腦的背區(qū)、外側(cè)區(qū)和圍穹隆區(qū)(PFH)(Sakaraietal.,1998;Deleceaetal.,1998)。OX刺激攝食活動(dòng)呈劑量相關(guān)性，OXA的作用相對(duì)較強(qiáng)。OX對(duì)食欲的刺激作用可能是通過(guò)活化其受體而實(shí)現(xiàn)的。雖然OX神經(jīng)元末梢可終止于大多數(shù)下丘腦區(qū)，但是，調(diào)節(jié)OX作用的受體分布有限，OX對(duì)食欲的刺激作用可能部分與NPY有關(guān)。e.甘丙肽(GAL)，29肽，主要源于ARC、DMN和PVN。GAL對(duì)攝食行為的誘導(dǎo)作用可能部分與NPY有關(guān)，還可能通過(guò)部分活化GAL受體來(lái)實(shí)現(xiàn)?？梢源碳RC中β－內(nèi)啡肽(β-END)和PVN中去甲腎上腺素(NE)的釋放等等。f.內(nèi)源性鴉片樣肽(EOP)，鴉片受體拮抗劑可降低由GAL或-氨基丁酸(GABA)受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的食欲刺激作用。g.GABA，在下丘腦區(qū)大量存在，PVN中GABA可能通過(guò)與NPY的共同釋放來(lái)強(qiáng)化其刺激食欲的作用。此外，還可能抑制促黑激素-(-MSH)的釋放，從而提高靶位點(diǎn)對(duì)其釋放的NPY的反應(yīng)強(qiáng)度(Kalraetal.,1999)。h.去甲腎上腺素(Noradrenaline)，在腦干區(qū)合成，有的去甲腎上腺素神經(jīng)元與NPY共位于PVN，而PVN注射去甲腎上腺素顯著促進(jìn)食物攝取，反復(fù)注射會(huì)明顯增加體重。Ob/ob小鼠PVN的去甲腎上腺素水平升高，暗示leptin可能抑制該腦區(qū)去甲腎上腺素的終端釋放。大鼠的研究支持該觀點(diǎn)，表明去甲腎上腺素促進(jìn)合成代謝。二.食欲抑制因子。包括：a.促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)家族。①.CRH，41肽，CRH生成細(xì)胞主要位于PVN的小細(xì)胞層(pPVN),主要作用是刺激垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，進(jìn)而促進(jìn)腎上腺分泌皮質(zhì)類(lèi)固醇。CRH還可以抑制食欲促進(jìn)因子的刺激作用，其限制食欲的作用位點(diǎn)也位于PVN內(nèi)。CRH的作用可能是通過(guò)CRHR1和R2型受體來(lái)實(shí)現(xiàn)的；②.尿皮質(zhì)激素，與CRH的序列有45％同源，在抑制由饑餓誘導(dǎo)的攝食活動(dòng)中發(fā)揮比CRH更強(qiáng)的作用(Spinaetal.,1996)，這可能歸因于其對(duì)受體CRHR2有更高的親和力。尿皮質(zhì)激素能降低大鼠的食量和攝食頻率，與CRH一樣，尿皮質(zhì)激素也是通過(guò)提高產(chǎn)熱和脂解作用來(lái)增加能量消耗的，但是，尿皮質(zhì)激素主要位于LHA和視上核；b.神經(jīng)降壓素(NT)，主要位于ARC、PVN和DMN，可以抑制大鼠自主性或NE誘導(dǎo)的攝食活動(dòng)。NT與NPY間可能存在拮抗作用(MogaandSaper,1994)。c.胰升糖素樣肽－1(GLP-1)，在下丘腦區(qū)廣泛分布，但是，其結(jié)合位點(diǎn)主要位于ARC和PVN(Shughrueetal.,1996)，抑制食欲的作用與受體的活化密切相關(guān)。GLP-1能夠抑制NPY誘導(dǎo)的攝食行為，但是，這種作用只與PVN中NPY啟動(dòng)的突觸后信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)(Turtonetal.,1996)。GLP-1通路可能是Leptin的調(diào)節(jié)因子。d.促黑皮素(MC)，-MSH是MC中研究最多的，由鴉片促黑色素皮質(zhì)激素原(Pro-opmelanocortin,POMC)基因編碼一個(gè)稱(chēng)為POMC的前體蛋白，借助于細(xì)胞內(nèi)某種酶的作用，切割成由13個(gè)氨基酸組成的-MSH和其它幾種多肽激素，廣泛分布于下丘腦區(qū)。1996年，德國(guó)漢堡大學(xué)的一個(gè)研究小組證明，POMC基因突變是人類(lèi)極度肥胖、紅發(fā)、腎上腺缺陷遺傳綜合征的根本原因。-MSH抑制攝食行為，受MC-4受體(MC-4R)調(diào)節(jié)。Seeley等(1997)發(fā)現(xiàn)，基因型肥胖小鼠Leptin-POMC--MSH-MC4-R信號(hào)通路存在缺陷是出現(xiàn)食欲亢進(jìn)的部分原因。Leptin缺陷型小鼠突變體產(chǎn)生的-MSH很少，暗示leptin刺激-MSH生產(chǎn)，-MSH隨后抑制食欲(Gura,2000)。斯坦福大學(xué)遺傳學(xué)家GregBarsh估計(jì)，人類(lèi)3％～5％的過(guò)度肥胖是由于-MSH的受體蛋白MCR-4的編碼基因突變所致，因?yàn)?，MCR-4的缺乏可能阻礙了-MSH的食欲抑制作用。e.野鼠色蛋白(AgP),在野鼠色致死型雜合體小鼠(AY/a)中，肥胖綜合癥的出現(xiàn)是由于AgP-MC4-R傳遞的食欲抑制信號(hào)發(fā)生紊亂所致(Siracusa,1994)。近來(lái)克隆出的ART基因與編碼AgP的基因(AgrP)高度同源。AgrP是MC4-R的選擇性強(qiáng)抑制物，其在PVN的釋放可以消除MC4-R對(duì)-MSH的限制性調(diào)節(jié)作用。f.CART(CocaineandAmphetamine-RegulatedTranscript)。向腦室中引入CART可以抑制大鼠和小鼠夜間及饑餓引起的攝食行為(Lambertetal.,1998)，可抑制NPY誘導(dǎo)的攝食活動(dòng)。在生理性食欲抑制因子中，CART通路可能是最有效的。g.膽囊收縮素(CCK)，在進(jìn)食伊始給予CCK即有飽和感，服用特效CCK拮抗物后，機(jī)體恢復(fù)進(jìn)食欲望。CCK能夠減少每次進(jìn)食量，但是，動(dòng)物每天自主進(jìn)餐次數(shù)明顯增多。h.細(xì)胞激酶信號(hào)抑制子－3(SuppressorofCytokineSignaling-3,SOCS-3),當(dāng)注射Leptin于正常動(dòng)物時(shí)，下丘腦迅速產(chǎn)生SOCS-3蛋白，該蛋白阻止Leptin受體進(jìn)一步發(fā)送信號(hào)的作用，可能從而介導(dǎo)了Leptin抗性。i.血清素，由腦干遠(yuǎn)端細(xì)胞組成，是一些肥胖治療藥物中樞系統(tǒng)的最初作用靶位。血清素信號(hào)抑制攝食，但是，血清素信號(hào)異常只能導(dǎo)致中等程度肥胖，相對(duì)于MC4R或leptin受體缺如型肥胖則更是如此。最近研究(Galapaietal.,1999)發(fā)現(xiàn)，leptin對(duì)血清素的促進(jìn)作用可能暗示leptin的減肥作用可能部分是由血清素介導(dǎo)的。下丘腦食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)精細(xì)的調(diào)節(jié)環(huán)路，其中任何一個(gè)單元的信息平衡被打破，都可能破壞機(jī)體內(nèi)的能量穩(wěn)定狀態(tài)，從而導(dǎo)致食欲亢進(jìn)或厭食(石瓊等，1999)。不僅如此，下丘腦食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)還必須與肥胖基因產(chǎn)物leptin、脂源性腫瘤壞死因子(TNF-)、游離脂肪酸(FFA)、解偶聯(lián)蛋白1基因(UCP1)、β3腎上腺受體基因(β3AR)、Mahogany基因、PTP－1B基因等相互作用，平衡交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的張力，才能夠平衡動(dòng)物的攝食和耗能，維持體重正常恒定。這些基因的突變等導(dǎo)致其產(chǎn)物的不足、缺乏或無(wú)活性都會(huì)引起體內(nèi)代謝平衡紊亂，導(dǎo)致肥胖，甚至可能向后代遺傳。4．中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)攝食的調(diào)控VMN具有刺激抑制攝食的作用，VMN切除會(huì)誘導(dǎo)攝食增加和肥胖，刺激和切除LHA的作用與此相反。隨著研究的深入，控制攝食和體重的特殊大腦“中心”的提法已逐漸為不延續(xù)神經(jīng)元途徑所代替，從而對(duì)與調(diào)節(jié)體內(nèi)能量?jī)?chǔ)存有關(guān)的輸入信號(hào)作出整體反應(yīng)。弓狀核鄰接于大腦第三室底部，是神經(jīng)元細(xì)胞的弓狀延長(zhǎng)樣集合，約占下丘腦長(zhǎng)的二分之一，NPY和AGRP(Agouti-relatedprotein)共位于弓狀核神經(jīng)元，證明單神經(jīng)元細(xì)胞型可以包含多種合成代謝作用分子。POMC和苯異丙胺調(diào)控轉(zhuǎn)錄子(amphetamine-regulatedtranscript,CART)也位于弓狀核神經(jīng)元的不同相鄰亞區(qū)，暗示大腦弓狀核神經(jīng)元回路在能量穩(wěn)態(tài)平衡中具有特別重要的作用。弓狀核局部leptin顯微注射誘導(dǎo)厭食反應(yīng)，弓狀核損毀后leptin抑制進(jìn)食作用受阻，支持弓狀核轉(zhuǎn)導(dǎo)leptin信號(hào)到神經(jīng)元反應(yīng)子的假說(shuō)。多數(shù)NPY/AGRP和POMC/CART神經(jīng)元共同表達(dá)leptin受體，并且，這兩類(lèi)神經(jīng)元均受leptin調(diào)控，但是，其調(diào)控作用相反，NPY/AGRP神經(jīng)元受leptin抑制，leptin水平低時(shí)該類(lèi)神經(jīng)元被激活，胰島素不足好象也抑制這些神經(jīng)元，胰島素受體在弓狀核高度集中。與此相反，低水平leptin和胰島素抑制POMC和CART在弓狀核的表達(dá)，阻止或減弱神經(jīng)肽反應(yīng)。PVN缺如引起增食性肥胖癥，而LHA缺如則導(dǎo)致厭食和體重下降。大鼠非自愿過(guò)度攝食會(huì)使弓狀核POMCmRNA水平升高3倍。這些證據(jù)表明弓狀核是輸入的循環(huán)系統(tǒng)leptin和胰島素信息轉(zhuǎn)導(dǎo)到神經(jīng)元反應(yīng)子的主要部位(Schwartzetal.,2000)。厭食和喜食信號(hào)分子可能在PVN和LHA中合成(Schwartzetal.,2000)，與此相對(duì)應(yīng)，PVN在中樞調(diào)控作用下合成促皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促甲狀腺素釋放激素(FRH)和催產(chǎn)素(oxytocin)等神經(jīng)肽。TRH、CRH、催產(chǎn)素、MCH和食欲素神經(jīng)元構(gòu)成二級(jí)神經(jīng)元信號(hào)途徑，位于LHA/PFA(外穹隆區(qū)，perifornicalarea)。受來(lái)自弓狀核的黑色素皮質(zhì)激素或CART的抑制和NPY信號(hào)的促進(jìn)。二級(jí)神經(jīng)元信號(hào)途徑并非被動(dòng)接受來(lái)自弓狀核的信息，這些神經(jīng)元可能主動(dòng)修飾得到的信息，輸出神經(jīng)信號(hào)，控制其它器官的生理活性，從而調(diào)控?cái)z食（圖23-2）。Leptin受體存在于PVN和LHA，暗示二者可能是肥胖信號(hào)直接作用靶位，值得注意的是下丘腦弓狀核lepti