20.林桐榆-2016年ASCO大會(huì)主題報(bào)告及相關(guān)思考

2016年ASCO大會(huì)主題報(bào)告及相關(guān)思考中山大學(xué)腫瘤防治中心林桐榆2016.

6Collective

Wisdom：the

future

of

patient-centered

care

and

research凝聚智慧:

以患者為中心的治療和研究的遠(yuǎn)景每年ASCO主題的啟示

2016：Collective

Wisdom：the

future

of

patient-centered

care

and

research

凝聚智慧:

以患者為中心的治療和研究的遠(yuǎn)景

2015：Illumination

&

Innovation,

transforming

data

intolearning

啟示與創(chuàng)新：將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為知識(shí)

2014：Science

&

Society:

the

next

50

year

科學(xué)與社會(huì)：未來(lái)50年

2013：Building

bridges

to

conquer

cancer

共筑攻克癌癥之橋

2012：Collaborating

to

conquer

cancer通過(guò)合作征服癌癥

2011：Patients

pathways

progress患者診治路徑進(jìn)展

2010：Advancing

quality

through

innovation通過(guò)創(chuàng)新提高質(zhì)量

2009：Personalizing

cancer

care個(gè)體化治療精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是考慮到每個(gè)人基因、環(huán)境和生活方式等人體化差異的用于疾病的預(yù)防和治療的醫(yī)療模式

與此同時(shí)，精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃將產(chǎn)生出能使精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念進(jìn)入臨床實(shí)踐所需要的科學(xué)依據(jù)今年ASCO的熱點(diǎn)

2016年1月12號(hào)，奧巴馬發(fā)表了任內(nèi)最后一次國(guó)情咨文。在上次國(guó)情咨文的時(shí)候他提出了鼓勵(lì)發(fā)展“精準(zhǔn)醫(yī)療”，

因?yàn)楫?dāng)前醫(yī)療護(hù)理的有效性遠(yuǎn)不及人們的預(yù)期。今年的國(guó)情咨文中，他提出“登月計(jì)劃（射月計(jì)劃M(mǎn)oonshot

initiative）”

由副總統(tǒng)Joseph

R.

Biden

Jr.牽頭。他的兒子Beau

Biden因腦癌醫(yī)治無(wú)

效死亡，年僅46歲。拜登在ASCO提出：他將帶領(lǐng)一個(gè)專(zhuān)門(mén)的、由政府

、企業(yè)、研究人員、醫(yī)生、患者和慈善機(jī)構(gòu)共同參與的團(tuán)體來(lái)籌集資產(chǎn)

，分享合作成就，共同抗擊癌癥。

登月計(jì)劃會(huì)推動(dòng)免疫治療、靶向治療和基因測(cè)序等技術(shù)的發(fā)展。

其實(shí)，征服癌癥這事兒早在1971年的時(shí)候時(shí)任美國(guó)總統(tǒng)尼克松就提出過(guò)，并簽了《國(guó)家癌癥法》（National

Cancer

Act）

。

在初治的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，與IPI比較，NIVO或NIVO+IPI明顯改善了PFS和ORR

NIVO+IPI與

NIVO比較，也提高了ORR，延長(zhǎng)了PFS；但

PDL1-表達(dá)≧5%者，盡管聯(lián)合治療組的ORR較高，但兩組

的PFS相似

聯(lián)合治療組3/4級(jí)的AE達(dá)55%；NIVO單用的毒性明顯低于IPI

基于以上結(jié)果，

NIVO+IPI可能只推薦于PDL1-表達(dá)﹤

5%者2015年ASCO大會(huì)主題報(bào)告nivolumab

（Nivo）單獨(dú)或聯(lián)合ipilimumab（IPI）與IPI

單獨(dú)治療初治晚期黑色素瘤治療的III期多中心臨床試驗(yàn)

近來(lái)兒童惡性腫瘤后期死亡率的下降主要因?yàn)樵?/p>

發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)減少，治療相關(guān)的第二惡性腫瘤和心

臟毒性

分層策略使到低危的患者降低了治療強(qiáng)度，減少了遠(yuǎn)期的毒性反應(yīng)

對(duì)毒性反應(yīng)的早期預(yù)防和檢測(cè)處理也提高了生存率2015年ASCO大會(huì)主題報(bào)告降低兒童癌癥患者的后期死亡率：從童年癌癥幸存者的研究報(bào)告（CCSS）選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)可以使總生

存期提高12.5%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36%選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)可以使無(wú)病

生存期提高23.6%，疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降

低55%選擇性與治療性頸清掃術(shù)在治療早期淋巴結(jié)陰性口腔鱗癌的隨機(jī)臨床研究2015年ASCO大會(huì)主題報(bào)告在1到3個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者加全腦放射治療（WBRT）于放射手術(shù)（SRS）的III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)

SRS后WBRT認(rèn)知功能下降更常見(jiàn)，在即刻回憶、記憶和言語(yǔ)流暢性方面認(rèn)知功能下降更顯著

輔助性WBRT改善腦部疾病控制，但對(duì)總生存期無(wú)影響

采用WBRT后QOL更差，尤其是總體QOL和功能狀況

長(zhǎng)期生存者數(shù)量少，但是長(zhǎng)期使用WBRT后認(rèn)知功能傾向于惡化

對(duì)于新診斷腦轉(zhuǎn)移且能SRS治療的患者，我們建議初期采

用SRS單獨(dú)治療并密切監(jiān)測(cè)，以便更好地維持認(rèn)知功能和QOL2015年ASCO大會(huì)主題報(bào)告●

CCTG

MA.17R：絕經(jīng)后女性早期乳腺癌患者完成初始5

年單藥芳香化酶抑制劑（AI）或先他莫昔芬后AI完成初始

5年治療后接受來(lái)曲唑輔助治療5年：一項(xiàng)隨機(jī)、

Ⅲ期、

開(kāi)放性試驗(yàn)2016年ASCO大會(huì)主題報(bào)告CCTG

MA.17R絕經(jīng)后女性早期乳腺癌患者完成初始5年單藥芳香化酶抑制劑（AI）或先他莫昔芬后AI完成初始5年治療后接受來(lái)曲唑輔助治療5年：一項(xiàng)隨機(jī)、

Ⅲ期、開(kāi)放性試驗(yàn)Presented

By

Paul

Goss

at

2016

ASCO

Annual

Meeting

MA.17R試驗(yàn)設(shè)計(jì)AI

x

5年

–

后既往5年AI-

之前

或

無(wú)

他莫昔芬來(lái)曲唑

2.5

mg

po

od

安慰劑芳香化酶抑制劑

治療4.5-6年既往他莫昔芬治療（任意持續(xù)時(shí)間）

5年P(guān)resented

By

Paul

Goss

at

2016

ASCO

Annual

Meeting隨機(jī)分組Presented

By

Paul

Goss

at

2016

ASCO

Annual

Meeting●●主要終點(diǎn)

●

DFS：隨機(jī)分組后時(shí)間→原發(fā)病灶復(fù)發(fā)

或進(jìn)展為對(duì)側(cè)乳腺癌(CBC)的時(shí)間次要終點(diǎn)

總生存期(OS)

●

CBC發(fā)生率

●●●●長(zhǎng)期臨床&實(shí)驗(yàn)室安全性生活質(zhì)量(SF-36和MENQOL)與療效和毒性相關(guān)的遺傳多態(tài)性MA17.R

——研究目的、入組標(biāo)準(zhǔn)及分層因素

主要入組標(biāo)準(zhǔn)研究終點(diǎn)●●ER+和/或PR+乳腺癌絕經(jīng)后和無(wú)既往病史●●●完成4.5-6年AI輔助治療既往任意時(shí)間接受他莫昔芬治療預(yù)期最短壽命≥5年(不排除年齡因素)

分層因素●●●●診斷時(shí)淋巴結(jié)狀態(tài)既往輔助化療最后一次服用AI與隨機(jī)分組時(shí)間間隔既往他莫昔芬治療持續(xù)時(shí)間百分比來(lái)曲唑安慰劑發(fā)生DFS事件的患者比例

遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)局部區(qū)域復(fù)發(fā)

骨對(duì)側(cè)乳腺癌§CBC

67(7.0)

42

19

2813

(1.4)98(10.2)

53

30

37

31(3.2)HR

DFS：0.66P=0.01MA.17-無(wú)病生存期

來(lái)曲唑安慰劑時(shí)間(年)#風(fēng)險(xiǎn)(來(lái)曲唑)#風(fēng)險(xiǎn)(安慰劑)

5年DFS：來(lái)曲唑

vs

安慰劑：95%

vs

91%

4%百分比Presented

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Paul

Goss

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2016

ASCO

Annual

MeetingMA.17-總生存期來(lái)曲唑安慰劑HR

OS：0.97P=無(wú)顯著性差異時(shí)間(年)#風(fēng)險(xiǎn)(來(lái)曲唑)#風(fēng)險(xiǎn)(安慰劑)5年OS：來(lái)曲唑

vs

安慰劑：93%

vs

94%累積發(fā)生率(/1000)Presented

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Paul

Goss

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2016

ASCO

Annual

MeetingMA.17R-對(duì)側(cè)乳腺癌安慰劑來(lái)曲唑HR

CBC：0.42P=0.007隨機(jī)分組后時(shí)間(年)匯總統(tǒng)計(jì)：來(lái)曲唑組觀察到的事件：13(1%)安慰劑組觀察到的事件：31(3%)Presented

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Paul

Goss

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2016

ASCO

Annual

MeetingMA.17R-治療期間主要毒性反應(yīng)(非骨骼事件)來(lái)曲唑安慰劑N(%)N(%)P值潮熱關(guān)節(jié)痛肌痛骨痛陰道干澀堿性磷酸酶升高ALT升高心血管事件

360

(38)513

(53)268

(28)174

(18)102

(11)111(12)

97

(11)116

(12)

354

(37)

475

(50)

240

(25)

133

(14)

96

(10)

78

(9)120

(14)

98

(10)

n.s

n.s

n.s.

0.01

n.s0.010.02

n.sPresented

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Paul

Goss

at

2016

ASCO

Annual

MeetingMA.17R-治療期間骨毒性P值來(lái)曲唑

n(%)安慰劑

n(%)骨折133

(14)88

(9)0.001骨折部位

脊髓

手腕

骨盆

髖關(guān)節(jié)

股骨

脛骨

踝關(guān)節(jié)

其他新發(fā)骨質(zhì)疏松

17(1.8)

27(2.8)

1(0.1)

7(0.7)

9(0.9)

5(0.5)

19(2.0)

68(7.1)109

(11)

9(0.9)16(1.7)

7(0.7)

6(0.6)

4(0.4)

4(0.4)

11(1.2)48(5.0)

54

(6)

0.12

0.09

0.08

0.79

0.17

0.74

0.14

0.06<0.0001Presented

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Paul

Goss

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2016

ASCO

Annual

MeetingMA.17R-生活質(zhì)量?

在基線(xiàn)及12，24，36，48，60個(gè)月時(shí)的MENQOL和SF-36評(píng)分，要求各時(shí)間點(diǎn)的依從性＞85%?

組間無(wú)差異：?

SF-36

總分?

大多數(shù)SF-36量表?

在任何四個(gè)MENQOL量表中無(wú)差異SF-36身體機(jī)能量表的差異有利于安慰劑組，但該差異低于(3.2患者)臨床顯著性要求的最小差異(5例患者)結(jié)果評(píng)估??????首項(xiàng)探討擴(kuò)展輔助AI應(yīng)用超過(guò)五年的研究改善無(wú)病生存期，復(fù)發(fā)減少34%每年，價(jià)格便宜的AIs使世界各地成千上萬(wàn)的女性患者能夠?qū)崿F(xiàn)無(wú)復(fù)發(fā)生存中位隨訪(fǎng)6.3年后，總生存期無(wú)獲益兩組患者生活質(zhì)量無(wú)惡化無(wú)長(zhǎng)期使用AI相關(guān)的新毒性事件發(fā)生MA.17R——總結(jié)&結(jié)論：療效及局限性

療效

局限

?

進(jìn)一步亞組分析的檢驗(yàn)效能低（如僅21%患者初次使用他莫昔芬)，但下列亞

組間的獲益、毒性和生活質(zhì)量可能不同

?

既往他莫昔芬治療持續(xù)時(shí)間不同

?

診斷后時(shí)間(基線(xiàn)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，隨時(shí)間下降)

?

骨骼健康Presented

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2016

ASCO

Annual

MeetingTamoxifen（1977）Anastrazole（1995）

Letrozle

（1997）Toremifene（1997）Examestane（1999）Fulvestrant

250mg（2002）

500mg（2010）

Everolimus（2012）Palbociclib（2015）思考！

FDA批準(zhǔn)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物

Fulvestrant思考DFS

(%)思考！中位隨訪(fǎng)5.7年P(guān)agani

O,

et

al.

2014

ASCO

Abstract

LBA1.依西美坦+OFS

(n=2346)他莫昔芬+OFS

(n=2344)

P=0.000291.1%87.3%100

806040

HR=0.72

(0.60-0.85)20

0012

3時(shí)間

(年)456

5年DFS差異3.8%

比較依西美坦聯(lián)合卵巢功能抑制與他莫昔芬聯(lián)合卵巢功

能抑制治療絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌的隨機(jī)研究

：IBCSG

TEXT

&

SOFT合并分析（2014

ASCO）TEXT

&

SOFT：依西美坦聯(lián)合OFS改善DFS●

CCTG

MA.17R：絕經(jīng)后女性早期乳腺癌患者完成初始5

年單藥芳香化酶抑制劑（AI）或先他莫昔芬后AI完成初始

5年治療后接受來(lái)曲唑輔助治療5年：一項(xiàng)隨機(jī)、

Ⅲ期、

開(kāi)放性試驗(yàn)●

替莫唑胺和短程放療與單獨(dú)短程放療治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤老年患者的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究2016年ASCO大會(huì)主題報(bào)告

替莫唑胺和短程放療與單獨(dú)短程放療治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤老年患者的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究Presented

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2016

ASCO

Annual

Meeting≥65歲新診斷為GBM患者CCTG

CG.6-研究計(jì)劃

組1：放射治療(RT)

40GY

15分割3周以上組2：放射治療(RT)+替莫唑胺(TMZ)

RT:40GY

15分割3周以上

TMZ:75mg

/m2

口服

RT第一

天至最后一天

4周后，最后一次

放療劑量后

TMZ:150-200mg

/m2在1-5天，每28天為

一周期，直到PD最多12個(gè)周期4周進(jìn)行疾病評(píng)估，最后一次RT劑量后，然后每3個(gè)月疾病進(jìn)展生存隨訪(fǎng)計(jì)劃樣本大?。?60CCTG

CE.6-患者入組標(biāo)準(zhǔn)合格?

組織學(xué)證實(shí)新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

(WHOⅣ級(jí))?

隨機(jī)化開(kāi)始診斷＜4周行初次手術(shù)/活檢?

年齡＞65，ECOG

PS狀態(tài)0,1或2?

如果服用糖皮質(zhì)激素，隨機(jī)化之前至

少14天開(kāi)始穩(wěn)定的減少劑量?

既往無(wú)化療或放療?

14天內(nèi)具有足夠的血液，肝和腎功能?

患者能夠和愿意完成生活質(zhì)量問(wèn)卷?

簽定同意書(shū)不合格?

其他惡性腫瘤除外：接受充足的非黑

素瘤皮膚癌治療，根治治療原位宮頸

癌，或接受根治性NED＞5年的其他實(shí)

體腫瘤?

嚴(yán)重的活動(dòng)性感染或潛在的醫(yī)療條件

，影響患者接受方案治療?

任何對(duì)方案無(wú)依從性的條件(如心理、

地理等)?

替莫唑胺或類(lèi)似物過(guò)敏?

既往接受其它研究性抗癌藥物治療?

患者可獲得治療及隨訪(fǎng)?

隨機(jī)化后2周內(nèi)開(kāi)始的方案治療

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Annual

MeetingRT(n=281)#(%)RT+TMZ(n=281)#(%)全部(n=562)#(%)RTRT+TMZ全部(n=281)#(%)(n=281)#(%)(n=562)#(%)性別服用皮質(zhì)激素女性109(38.8)110(39.1)219(39.0)否67(23.8)72(25.6)139(24.7)男性172(61.2)171(60.9)343(61.0)是214(76.2)209(74.4)423(75.3)年齡切除范圍65-70歲83(29.2)83(29.5)165(29.4)活檢89(31.7)89(31.7)178(31.7)71-75歲114(40.6)117(41.6)231(41.1)部分/全部192(68.3)192(68.3)384(68.3)＞75歲85(30.2)81(28.8)166(29.5)已知MGMT173181354(63.0)MMSE得分甲基化77(44.5)88(48.6)165(46.6)N270272542非甲基化96(55.5)93(51.4)189(53.4)中位值27.027.027.0區(qū)域入組ECOGPS歐洲(EORTC)125(44.5)124(44.1)249(44.3)057(20.3)74(26.3)131(23.3)加拿大(CCTG)98(34.9)101(35.9)199(35.4)1160(56.9)141(50.2)301(53.6)澳大利亞/新西蘭(TROG)49(17.4)48(17.1)97(17.3)264(22.8)66(23.5)130(23.1)日本9(3.2)8(2.8)17(3.0)CCTG

CE.6-基線(xiàn)特征Presented

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Annual

Meeting試驗(yàn)3級(jí)4級(jí)合并3+4淋巴細(xì)胞RT9%1%10%RT+TMZ21%6%27%全部15%4%19%中性白細(xì)胞RT0%0%0%RT+TMZ3%6%9%全部2%4%6%血小板RT0%0%0%RT+TMZ6%5%11%全部3%3%6%?

CCTG

CE.6-毒性如預(yù)期的TMZ采用CTCAEv3.0--RT

+

TMZ組大多數(shù)為1級(jí)和2級(jí)罕見(jiàn)的3級(jí)和4級(jí)、最嚴(yán)重的毒性報(bào)告如下：存活可能性CCTG

CE.6-總生存期時(shí)間(月)RT+TMZ單獨(dú)RT風(fēng)險(xiǎn)比=0.67；95%CI(0.56-0.80)；p＜0.0001中位RT=7.6；95%CI(7.0-8.4)中位RT+TMZ=9.3；95%CI(8.3-10.3)Presented

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Annual

Meeting無(wú)進(jìn)展生存期CCTG

CE.6-無(wú)進(jìn)展生存期時(shí)間(月)RT+TMZ單獨(dú)RT風(fēng)險(xiǎn)比=0.50；95%CI(0.41-0.60)；p＜0.0001中位RT=3.9；95%CI(3.5-4.3)中位RT+TMZ=5.3；95%CI(4.6-6.2)Presented

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Annual

Meeting存活可能性存活可能性CCTG

CE.6——根據(jù)MGMT狀態(tài)的總生存期甲基化

RT+TMZ

單獨(dú)RT

危險(xiǎn)比=0.53；95%CI(0.38-

0.73)；p=0.0001

中位RT=7.7；95%CI(5.8-10.7)

中位RT+TMZ=13.5；

95%CI(10.2-15.3)

時(shí)間(月)非甲基化

RT+TMZ

單獨(dú)RT

危險(xiǎn)比=0.75；95%CI(0.56-

1.01)；p=0.055

中位RT=7.9；95%CI(6.9-

10.0)

中位RT+TMZ=10.0；

95%CI(8.3-10.7)

時(shí)間(月)Presented

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Annual

Meeting無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)進(jìn)展生存期CCTG

CE.6

-

依據(jù)MGMT狀態(tài)的無(wú)進(jìn)展生存期RT+TMZ單獨(dú)RT

甲基化

RT+TMZ

單獨(dú)RT危險(xiǎn)比=0.33；95%CI(0.23-0.47)；p＜0.0001中位RT=3.9；95%CI(3.0-4.6)中位RT+TMZ=7.9；95%CI(6.4-9.9)

時(shí)間(月)

非甲基化危險(xiǎn)比=0.79；95%CI(0.59-1.06)；p=0.12中位RT=4.4；95%CI(3.9-4.9)中位RT+TMZ=4.8；95%CI(4.3-5.6)

時(shí)間(月)

CCTG

CE.6-生活質(zhì)量分析?

兩組問(wèn)卷調(diào)查完成率相似：-基線(xiàn)：RT

VS

RT/TMZ=97.1%

VS

97.5%?

所有生活質(zhì)量功能結(jié)構(gòu)域和癥狀的基線(xiàn)評(píng)分相似?

在治療過(guò)程中的所有功能域的變化評(píng)分相似?

RT/TMZ期間評(píng)分變化較差，因：--第一周期間出現(xiàn)惡心和嘔吐

(P＜0.0001)整個(gè)3周出現(xiàn)便秘(P＜0.0001)

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2016

ASCO

Annual

MeetingCCTG

CE.6-總結(jié)?

標(biāo)準(zhǔn)短期RT聯(lián)合TMZ化療顯著改善新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤老年患者PFS和OS?

在MGMT啟動(dòng)子甲基化患者獲益明顯，中位生存期增加近一倍?

值得注意的是，研究觀察到非甲基化的腫瘤患者也

有臨床獲益，這些為接受TMZ的所有老年GB患者提

供了強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)支持Presented

By

James

Perry

at

2016

ASCO

Annual

MeetingCCTG

CE.6-總結(jié)?

生存優(yōu)勢(shì)并未影響生活質(zhì)量以及化療相關(guān)毒副反應(yīng)是可控的?

盡管存在流動(dòng)性，治療準(zhǔn)入和護(hù)理者準(zhǔn)入的潛在問(wèn)題，但幾乎所有的患者均完成治療?

這些數(shù)據(jù)基于目前主要的一些隨機(jī)研究并且RT

/

TMZ方案可為老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者提供新的治療

標(biāo)準(zhǔn)選擇Presented

By

James

Perry

at

2016

ASCO

Annual

Meeting總體生存率(%)?

RT+同期和輔助TMZ成

為新的標(biāo)準(zhǔn)治療(Stuppt

et

al.ASCO

2004,New

Engl

J

Med

2005)?

這項(xiàng)試驗(yàn)僅限于70歲以

下的患者?

隨著年齡的增長(zhǎng)，生存治療放射治療放射治療聯(lián)合替莫唑胺治療

獲益降低月思考

新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤放療和替莫唑胺治療歲膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)病年齡

中位年齡=64

大部分RCTs中位年齡=54

Presented

By

James

Perry

at

2016

ASCO

Annual

Meeting思考來(lái)自老年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的挑戰(zhàn)?????生物學(xué)更具侵略性，生存預(yù)期受限制虛弱，包括大腦老化合并癥接受醫(yī)療和護(hù)理人員根據(jù)臨床實(shí)踐患者人群提示：

-

侵襲性手術(shù)更少

-

更少使用放療

-

更少使用化療，即使高達(dá)40%患者具有MGMT啟動(dòng)子甲基化，

但和年輕類(lèi)似的患者一樣

Presented

By

James

Perry

at

2016

ASCO

Annual

Meeting思考既往隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的主要證據(jù)

?

試驗(yàn)比較

-

RT頭對(duì)頭

-

單用RT

VS

單用TMZ

-

但未比較RT+TMZ

?

RT+BSC比單獨(dú)BSC療效更佳1

?

更短程(2-3周)RT等效2或優(yōu)于360Gy/30fx/6周

?

單獨(dú)使用TMZ治療MGMT甲基化患者優(yōu)于單獨(dú)6周RT41.Keime-Guivert

F,et

al.New

Engl

J

Med

2007;ANOCEF

group.2.Roa

W,et

al.J

Clin

Oncol

2004.4.Malmstrom

A

,et

al.Lancet

Oncol

2012;NORDIC

trial

group.5.Wick

W,et

al.Lancet

Oncol

2012;NOA-08

group.

Presented

By

James

Perry

at

2016

ASCO

Annual

Meeting思考●

CCTG

MA.17R：絕經(jīng)后女性早期乳腺癌患者完成初始5

年單藥芳香化酶抑制劑（AI）或先他莫昔芬后AI完成初始

5年治療后接受來(lái)曲唑輔助治療5年：一項(xiàng)隨機(jī)、

Ⅲ期、

開(kāi)放性試驗(yàn)●

替莫唑胺和短程放療與單獨(dú)短程放療治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤老年患者的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究●

二次骨髓自體干細(xì)胞移植鞏固治療高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤2016年ASCO大會(huì)主題報(bào)告二次骨髓自體干細(xì)胞移植鞏固治療高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童腫瘤協(xié)會(huì)Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

MeetingPark,

Ped

Blood

Cancer,2013神經(jīng)母細(xì)胞瘤入組后時(shí)間(年)?

交感神經(jīng)源性腫瘤，常見(jiàn)于腎上腺?

好發(fā)于兒童(年齡中位值為22月)?

不良預(yù)后的因素?

年齡>18月?

晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤?

腫瘤MYCN基因擴(kuò)增?

分化不良或未分化腫瘤?

腫瘤細(xì)胞的二倍體DNA含量?jī)和┌Y死亡率>10%Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

Meeting???轉(zhuǎn)移性疾病(INSS

4級(jí))，年齡>18月任何年齡段，

INSS

2,3或者4級(jí)并有MYCN基因擴(kuò)增局部區(qū)域疾病(INSS

3級(jí))

，年齡>18月或者INSS

4級(jí)，年齡12-18月，不

ANBL0532入選標(biāo)準(zhǔn)?

新診斷高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者

良組織類(lèi)型或DNA二倍體?

心臟、肝腎功能正常

Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

MeetingANBL0532隨機(jī)分組隨機(jī)分組卡鉑依托泊苷美法侖環(huán)磷酰胺噻替派XRT卡鉑依托泊苷美法侖XRT收集PBSC

手術(shù)環(huán)磷酰胺拓?fù)涮婵淀樸K依托泊苷環(huán)磷酰胺長(zhǎng)春新堿阿霉素

Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

Meeting

卡鉑

依托泊苷

美法侖環(huán)磷酰胺噻替派

XRT卡鉑依托泊苷美法侖異維甲酸

XRT異維甲酸

異維甲酸+

Dinutuximab(抗

GD2抗體)和細(xì)胞因

子ANBL0532——鞏固后

2007-2009：

ANBL0032隨機(jī)分組

2009-2012：ANBL0032/ANBL0931Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

Meeting

入組患者

n=665(13例患者不符合要求)隨機(jī)分配：n=355

非隨機(jī)分配：?jiǎn)未蜛SCT(n=27)

單次ASCT(n=179)

未治療(n=1)

?

隨機(jī)前離開(kāi)(n=269,40%)

?

器官毒性(n=3)

?

死亡(n=8)

?

PBSC不充足(n=2)

?

疾病進(jìn)展(n=48)

?

MD/患者(n=206)

?

F/U缺失；放棄治療(n=2)二次ASCT(n=176)Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

Meeting所有患者(n=652)單次ASCT(n=179)二次ASCT(n=176)P值診斷時(shí)中位年齡(范圍)37.2月(0.2-280.3)37.3月34.1月0.3508MYCN擴(kuò)增38.2%45.3%47.2%0.7185級(jí)別INSS4級(jí)88.0%90.0%89.2%0.9721反應(yīng)周期2CR/VGPR/PRNR/MRPD丟失39.1%40.1%4.3%16.4%46.4%35.2%2.2%16.2%45.5%40.3%1.1%13.1%0.6070反應(yīng)結(jié)束誘導(dǎo)CR/VGPRPRNR/MRPD45%34.6%12.9%7.5%51.4%40.8%7.8%48.9%41.5%9.7%0.7917免疫治療70.4%(n=126)68.2%(n=121)0.4936Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

Meeting毒性單次HSCT(n=169)單次HSCT(n=162)P值感染31(18.3%)29(17.9%)0.9169粘膜損傷29(17.2%)22(13.6%)0.3762肝竇阻塞綜合征（SOS11(6.5%)10(6.2%)0.9002中毒死亡7(4.1%)2(1.2%)0.1746ANBL0532

ASCT

≥

3級(jí)的非血液毒性Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

Meeting存活率(%)存活率(%)所有患者的總結(jié)果

入組后的所有患者無(wú)事件生存率(EFS)總體生存率(OS)

入組后的時(shí)間(年)

隨機(jī)分配后的患者

無(wú)事件生存率(EFS)

總體生存率(OS)入組后的時(shí)間(年)Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

Meeting無(wú)事件生存率(%)總體生存率(%)二次ASCT提高EFS隨機(jī)分配后的無(wú)事件生存

單次ASCT(n=179)

二次ASCT(n=176)

隨機(jī)分配后的時(shí)間(年)隨機(jī)分配后的總體生存

單次ASCT(n=179)

二次ASCT(n=176)

隨機(jī)分配后的時(shí)間(年)Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

Meeting無(wú)事件生存率(%)總體生存率(%)改善INSS4級(jí)

年齡>18個(gè)月患兒的結(jié)果隨機(jī)分配后的無(wú)事件生存

單次ASCT(n=142)

二次ASCT(n=136)

隨機(jī)分配后的時(shí)間(年)隨機(jī)分配后的總體生存

單次ASCT(n=142)

二次ASCT(n=136)

隨機(jī)分配后的時(shí)間(年)Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

Meeting無(wú)事件生存率(%)總體生存率(%)二次ASCT也可使接受免疫治療的患者獲益

無(wú)事件生存

單次ASCT(n=126)

二次ASCT(n=120)入組ANBL0931或ANBL0032的時(shí)間(年)

總體生存

單次ASCT(n=126)

二次ASCT(n=120)入組ANBL0931或ANBL0032的時(shí)間(年)Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

Meeting結(jié)論?

二次移植鞏固治療改善高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的結(jié)局?

在誘導(dǎo)治療后無(wú)疾病進(jìn)展或無(wú)嚴(yán)重誘導(dǎo)相關(guān)的毒性存活患者中?

二次移植未增加毒性或相關(guān)的死亡率?

二次ASCT獲益仍然在抗-GD2的直接免疫治療后Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

Meeting高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療誘導(dǎo)治療鞏固治療鞏固治療后

多藥化療

收集PBSC(外周血干細(xì)胞)手術(shù)放療(XRT)自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)

PBSC誘導(dǎo)Dinutuximab(抗GD2抗體)、細(xì)胞因子+異維甲酸思考●

CCTG

MA.17R：絕經(jīng)后女性早期乳腺癌患者完成初始5

年單藥芳香化酶抑制劑（AI）或先他莫昔芬后AI完成初始

5年治療后接受來(lái)曲唑輔助治療5年：一項(xiàng)隨機(jī)、

Ⅲ期、

開(kāi)放性試驗(yàn)●

替莫唑胺和短程放療與單獨(dú)短程放療治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤老年患者的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究●

二次骨髓自體干細(xì)胞移植鞏固治療高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤●

CASTOR*：Daratumumab、硼替佐米和地塞米(DVd)

VS

硼替佐米和地塞米松(Vd)

治療復(fù)發(fā)或難治多發(fā)性骨髓

瘤(RRMM)患者的隨機(jī)對(duì)照3期研究2016年ASCO大會(huì)主題報(bào)告Daratumumab、硼替佐米和地塞米(DVd)VS

硼替佐米和地塞米松(Vd)治療復(fù)發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)患者的隨機(jī)對(duì)照3期研究

:

CASTOR*Presented

By

Antonio

Palumbo

at

2016ASCO

Annual

MeetingDaratumumab：作用機(jī)制?

Daratumumab是一種人源

化抗CD38

IgG1k單克隆抗

體，直接或間接調(diào)節(jié)抗骨髓

瘤活性1-5?

Daratumumab降低CD38表達(dá)免疫抑制調(diào)節(jié)細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞擴(kuò)增和活化，以及增加T細(xì)胞克隆性5綁定CD38

免疫調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境

消耗免疫抑制細(xì)胞增加細(xì)胞毒性

&輔助T細(xì)胞

骨髓細(xì)胞凋亡抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞

吞噬作用腫瘤直接影響作用

補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)

胞毒性

抗體依賴(lài)的細(xì)

胞介導(dǎo)的細(xì)胞

毒性作用1.2.3.4.5.Lammerts

van

Bueren

J,

et

al.

Blood.

2014;124:Abstract

3474.Jansen

JMH,

et

al.

Blood.2012;120:Abstract

2974.De

Weers

M,

et

al.

J

Immunol.2011;186:1804-8.Overdijk

MB,

et

al.

Mabs.2015;7:311-21.Kregcik

J,

et

al.

Blood.2016.

In

press.患者生存(%)Daratumumab：?jiǎn)嗡幓钚浴窀鶕?jù)2項(xiàng)1/2期試驗(yàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Daratumumab單藥治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者1,2●合并研究患者接受中位(范圍)為5(2-14)前線(xiàn)治療，且86.5%的患者對(duì)蛋白酶體抑制劑(PI)和免疫調(diào)節(jié)藥物(IMiD)●具有雙重耐藥性3合并分析表明總緩解率(ORR)為31%，中位總生存期(OS)為20.1個(gè)月3

反應(yīng)者未達(dá)到中位OS??即使在最低反應(yīng)/疾病穩(wěn)定(MR/SD)的患者也觀察到有顯著

的OS

獲益31.

Lokhorst

HM,

et

al.

N

Engl

J

Med.2015;373:1207-19.中位中位

中位月

月治療開(kāi)始后月份MR，最小緩解；SD，疾病穩(wěn)定；PD，疾病進(jìn)展；NE，不可估計(jì)；OS，總生存期；CI，置信區(qū)間。2.

Lonial

S,

et

al.

Lancet,2016;387:1551-60.3.

Usmani

SZ,

et

al.

Blood.2016.In

Press.

Presented

By

Antonio

Palumbo

at

2016ASCO

Annual

MeetingCASTOR:

研究設(shè)計(jì)、人口、和終點(diǎn)研究設(shè)計(jì)●多中心，隨機(jī)化(1:1)，開(kāi)放性，有效對(duì)照3期研究●●●研究資格

≥1的前線(xiàn)治療，且既往治療達(dá)到PR

國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)標(biāo)準(zhǔn)記錄在最后一

次治療方案中/后

可記錄到的可測(cè)量的復(fù)發(fā)MM●●●●

排除難治性或?qū)ε鹛孀裘撞荒褪?，?duì)其它PI難

治的患者

排除周?chē)窠?jīng)病變分級(jí)≥2和神經(jīng)疼痛的患者研究終點(diǎn)

無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)預(yù)先設(shè)定的中期分析計(jì)劃

多于177

PFS事件隨機(jī)化

Dvd(n=251)V

1.3mg/m2

SC?

第1,4,8,11天?

8個(gè)周期d

20

mg

PO

或

IV?

第1,2,4,5,8,9,11,12天?

8個(gè)周期Daratumumab

16mg/kg

IV?

1-3周期和4-8周期的第一天，

1周1次，隨后4周一次直到PD

30

天后-最終

Tx訪(fǎng)問(wèn)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)周期1-8：21天循環(huán)；周期9+：28天循環(huán)

Presented

By

Antonio

Palumbo

at

2016ASCO

Annual

Meeting

Vd(n=247)

V

1.3mg/m2

SC

?

第1,4,8,11天

?

8個(gè)周期

d

20

mg

PO

或

IV

?

第1,2,4,5,8,9,11,12天

?

8個(gè)周期DVd，daratumumab/硼替佐米/地塞米松；V，硼替佐米；SC，皮下注射；PO，口服；IV，靜脈注射；PD，疾病進(jìn)展；Vd，硼替佐米/地塞米松；Tx,治療?；颊叻峙湓?014年9月至2015年9月期間招募患者數(shù)據(jù)截止于2016年1月11日意向治療分析設(shè)置：498位患者(DVd，n=251；Vd，n=247)在480位接受研究治療的患者中，74位(30.5%)的DVd組患者和104位(43.9%)的Vd組患者未持續(xù)治療中位隨訪(fǎng)時(shí)間：7.4(范圍，0-14.9)個(gè)月Presented

By

Antonio

Palumbo

at

2016ASCO

Annual

Meeting評(píng)估資格(n=597)enrollment排除(n=99)隨機(jī)化(n=498)分配隨訪(fǎng)分配到Vd(n=247)?

分配到干預(yù)組(n=237)?

未分配到干預(yù)組(n=10)

?

患者退出(n=6)

?

其他(n=3)

?

不依從(n=1)中斷干預(yù)(n=104)

?

疾病進(jìn)展(n=60)?

不良事件(n=23)?

不依從(n=8)?

患者退出(n=9)?

死亡(n=4)分配到DVd(n=251)?

分配到干預(yù)組(n=243)?

未分配到干預(yù)組(n=8)

?

其他(n=4)

?

不良事件(n=2)

?

患者退出(n=1)

?

醫(yī)生決定(n=1)中斷干預(yù)(n=74)

?

疾病進(jìn)展(n=47)?

不良事件(n=19)?

不依從(n=3)?

患者退出(n=1)?

死亡(n=4)DVd，daratumumab/硼替佐米/地塞米松；

Vd，硼替佐米/地塞米松。無(wú)進(jìn)展生存比例無(wú)進(jìn)展生存比例無(wú)進(jìn)展生存期和疾病進(jìn)展時(shí)間PFSTTP風(fēng)險(xiǎn)數(shù)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)自隨機(jī)化起的月份自隨機(jī)化起的月份

中位PFS：未達(dá)到中位PFS：7.2個(gè)月

中位TTP：

未達(dá)到中位TTP：7.3個(gè)月PFS，無(wú)進(jìn)展生存期；DVd，daratumumab/硼替佐米/地塞米松；Vd,硼替佐米/地塞米松；HR，風(fēng)險(xiǎn)比；CI，置信區(qū)間；TTP，疾病進(jìn)展時(shí)間

Presented

By

Antonio

Palumbo

at

2016ASCO

Annual

Meeting無(wú)進(jìn)展生存比例無(wú)進(jìn)展生存比例既往治療線(xiàn)的PFS既往治療2-3線(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)自隨機(jī)化起的月份自隨機(jī)化起的月份既往治療1線(xiàn)

中位PFS：未達(dá)到中位PFS：

9.3個(gè)月

中位PFS：6.5個(gè)月中位PFS：7.5個(gè)月PFS，無(wú)進(jìn)展生存期；DVd，daratumumab/硼替佐米/地塞米松；Vd,硼替佐米/地塞米松；HR，風(fēng)險(xiǎn)比；CI，置信區(qū)間；TTP，疾病進(jìn)展時(shí)間

Presented

By

Antonio

Palumbo

at

2016ASCO

Annual

Meeting總緩解率，%緩解者，%總緩解率和緩解時(shí)間緩解時(shí)間(月)ORR，總緩解率；sCR，嚴(yán)格完全緩解；CR，完全緩解；VGPR，非常好的部分緩解；PR，部分緩解；DVd，daratumumab/硼替佐米/地塞米松；Vd,硼替佐米/地塞米松。?

相比Vd的7.9個(gè)月，DVd的中位緩解時(shí)間未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)

DVd，daratumumab/硼替佐米/地塞米松；Vd,硼替佐米/地塞米松。

Presented

By

Antonio

Palumbo

at

2016ASCO

Annual

Meeting常見(jiàn)(>5%)3/4級(jí)血液學(xué)治療急性不良事件(TEAEs)DVd組相比Vd組：血液學(xué)TEAEs比率更高盡管3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少在DVd組的發(fā)生率更高，相比Vd組，兩組感染率更相似(21%