綜述-自然流產(chǎn)的免疫治療星問答-上海研發(fā)公服務(wù)平

綜述——自然流產(chǎn)的免疫治療反復(fù)自然流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion，RSA）是指自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生3次或3次以上者，發(fā)病率為0.5%—1.0%，是妊娠期常見的并發(fā)癥。其原因包括遺傳、解剖、內(nèi)分泌、感染、免疫及環(huán)境因素等，但仍有40%-50%左右的患者病因不明，稱為原因不明性反復(fù)性自然流產(chǎn)（unexplainedrecurrentspontaneousabortion，URSA），目前研究認(rèn)為大多數(shù)與母體免疫異常有關(guān)。母體免疫異常包括自身免疫異常（可檢查出多種致病性自身抗體）與同種免疫異常（主要表現(xiàn)為HLA組織相容性高、封閉抗體缺乏及NK細(xì)胞數(shù)量和毒性增高），由同種免疫異常引起的URSA患者用免疫學(xué)方法治療，可使URSA患者再次妊娠的成功率達(dá)到80%—90%。自然流產(chǎn)的免疫療法包括主動免疫療法（丈夫或者健康第三方淋巴細(xì)胞免疫）和被動免疫療法（主要為注射用免疫球蛋白IVIG），現(xiàn)就關(guān)于兩種療法的適應(yīng)癥、治療方案及療程、可能的作用機(jī)制、不良副作用以及兩種療法的優(yōu)缺點做一綜述。1URSA的免疫紊亂類型：自身免疫型和同種免疫型1.1自身免疫型：可以是一種自身免疫疾病，主要依據(jù)為患者體內(nèi)可以檢出多種自身抗體，以抗磷脂抗體(APA)多見，占13.5%，抗核抗體（ANA）為6.9%，尚有抗精子抗體（AsAb）、抗子宮內(nèi)膜抗體（EmAb，為異位子宮內(nèi)膜刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生）、抗卵巢抗體（AoAb，有資料[1]顯示卵巢早衰（POF）患者血清AoAb陽性率為64.3%，明顯高于非POF不孕患者（﹤4.7%））等。其治療一線藥物為腎上腺皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松），丙種球蛋白由于價格昂貴一般作為二線藥，對于APA陽性的URSA患者在用肝素加阿司匹林治療無效時，加用丙球可取的較好療效。1.2同種免疫型：生殖免疫學(xué)認(rèn)為妊娠是一種半同種移植，妊娠成功有賴于母胎間的免疫平衡，一旦這種平衡被破壞即可導(dǎo)致母體對胎兒的免疫排斥反應(yīng)而致流產(chǎn)，原發(fā)性流產(chǎn)常表現(xiàn)為封閉抗體及其抗獨特性抗體（一種抗HLA-DR抗體）同時缺乏，，繼發(fā)性流產(chǎn)則僅表現(xiàn)為封閉抗體的抗獨特性抗體缺乏[2]；同時有研究表明正常妊娠期母體外周血NK細(xì)胞活性明顯下降，而在RSA患者孕期及非孕期的外周血NK細(xì)胞活性均較正常婦女明顯升高，并且與妊娠結(jié)局直接相關(guān)。同種免疫異常型主要產(chǎn)用淋巴細(xì)胞主動免疫療法及IVIG被動療法以促使建立封閉抗體的獨特性—抗獨特型網(wǎng)絡(luò)和降低NK細(xì)胞數(shù)量和活性，而不宜使用免疫抑制劑（抑制封閉抗體的產(chǎn)生）。2、自然流產(chǎn)的主動免疫療法2.1主動免疫療法適應(yīng)癥：（1）夫妻染色體核型分析正常；（2）無生殖道畸形；（3）內(nèi)分泌檢查正常；（4）TORCH試驗陰性；（5）自身抗體檢查陰性：包括ACL、LAC、抗核可抽提的抗原抗體（抗Smith、SS-A、SS-B、RNP抗體）和ANA等檢查均陰性；（6）微量淋巴細(xì)胞毒試驗陰性或其它封閉抗體檢測陰性。2.2主動免疫療法的治療方案：皮內(nèi)注射丈夫或者健康第三方新鮮淋巴細(xì)胞（兩者療效無顯著性差異），治療從孕前開始，國外多產(chǎn)用孕前孕后各免疫4次，免疫淋巴細(xì)胞總數(shù)120×10^6,間隔三周，第一療程結(jié)束后鼓勵患者在3個月內(nèi)妊娠，如獲妊娠則再進(jìn)行1個療程，如未妊娠則在排除不孕癥的情況下重新進(jìn)行1個療程免疫。國內(nèi)在此基礎(chǔ)上加以改進(jìn)，每次免疫的細(xì)胞總數(shù)僅為（20-30）×10^6,孕前孕后各兩次，取得療效相同。2.3主動免疫治療同種免疫異常型RSA的可能機(jī)理（監(jiān)測指標(biāo)）：改變母體內(nèi)封閉抗體水平：正常妊娠早期可檢出封閉因子，而RSA病人常缺乏封閉抗體，使母體免疫系統(tǒng)容易對胎兒產(chǎn)生免疫攻擊導(dǎo)致流產(chǎn)。部分患者（孕前檢測封閉抗體陰性）經(jīng)主動免疫療法后可見封閉抗體水平升高，但多數(shù)研究報道并未見這種陽性結(jié)果，并且封閉抗體是否轉(zhuǎn)陽與妊娠結(jié)局無明顯相關(guān)性[3]。同時主動免疫療法在繼發(fā)性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病人（曾足月生育過1胎或以上，又連續(xù)發(fā)生2次或以上自然流產(chǎn)）成功率較低。抑制抗HCG抗體（HCGA）活性或者減少HCGA的產(chǎn)生，提高HCG、FSH和LH的活性，糾正內(nèi)分泌紊亂從而達(dá)到治療RSA的目的。冀雪霞、李桂芬、王艷玲[4]產(chǎn)用丈夫的B淋巴細(xì)胞給RSA患者行主動免疫治療，使患者HCGA值明顯下降或轉(zhuǎn)陰，而FSH降低LH、E2、P水平升高甚至回復(fù)正常達(dá)到治療RSA的目的。降低NK細(xì)胞數(shù)量及毒活性：外周血中存在很多表型的NK細(xì)胞，但跟生殖有關(guān)的主要有CD16+、CD56+、CD19+5+，CD16+可觸發(fā)NK細(xì)胞抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC效應(yīng)），具有免疫殺傷作用，在蛻膜中CD16+NK細(xì)胞比例增高可導(dǎo)致胚胎死亡。研究表明RSA患者蛻膜中CD16+NK細(xì)胞明顯增加而CD16-NK細(xì)胞減少。CD56+NK細(xì)胞能產(chǎn)生包括TNF-α的TH-1型細(xì)胞因子，妨礙受精卵的著床、損害蛻膜和滋養(yǎng)細(xì)胞而引起流產(chǎn)；CD19+5+NK細(xì)胞對妊娠有支持作用的激素產(chǎn)生抗體，如抗雌激素、孕激素、HCG抗體，使這些激素水平下降，導(dǎo)致黃體功能不全、內(nèi)膜發(fā)育不良（表現(xiàn)為著床窗口期達(dá)不到足夠的厚度或?qū)哟危??；謴?fù)T輔助細(xì)胞平衡：CD4輔助性T細(xì)胞可分為Th1和Th2兩類，Th1應(yīng)答有助于細(xì)胞免疫，Th2應(yīng)答有助于體液免疫，正常妊娠時母體是以體液免疫為主的生理現(xiàn)象。邱麗華、林其德等[5]產(chǎn)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測30例正常非孕婦女、30例正常妊娠婦女、33例UHA患者淋巴細(xì)胞免疫治療前后血清TH1型細(xì)胞因子[白介素（IL2、IL12、γ-干擾素]和TH2型細(xì)胞因子[IL4、IL10、TGF-β]水平發(fā)現(xiàn)UHA患者血清TH1型細(xì)胞因子占優(yōu)勢，主動免疫治療可下調(diào)TH1型細(xì)胞因子，上調(diào)TH2型細(xì)胞因子。提高患者外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr）數(shù)量、上調(diào)IL-10、IL-4、M-CSF、表皮生長因子（EGF）的水平，下調(diào)IL-12的水平，從而調(diào)控母胎界面免疫耐受形成：楊卉，林其德等[6]產(chǎn)用雙熒光標(biāo)記流式細(xì)胞分析技術(shù)，檢測患者淋巴細(xì)胞主動免疫治療前后外周血CD4+CD25+Tr細(xì)胞表達(dá)平率的變化，發(fā)現(xiàn)主動免疫可提高外周血CD4+CD25+Tr細(xì)胞數(shù)量，閆華，劉慈等[7]產(chǎn)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者主動免疫治療前后血清中IL-10、M-CSF、等發(fā)現(xiàn)原因不明RSA與血清IL-10、M-CSF降低有關(guān)，主動免疫治療可上調(diào)IL-10、M-CSF的水平。2.4影響主動免疫治療URSA療效的因素：孫福延、閆東河等[8]研究發(fā)現(xiàn)患者年齡對主動免疫療效影響較大，年齡小治療效果好而流產(chǎn)次數(shù)、免疫治療次數(shù)、治療時機(jī)等對療效無顯著影響。2.5主動免疫療法可能存在的副作用：一般說來，主動免疫是比較安全的，無明顯嚴(yán)重副反應(yīng)。Tanaka等[9]報道了1例主動免疫治療UHA患者所分娩的嬰兒患有新生兒血小板減少癥。淋巴細(xì)胞毒試驗顯示母親血清而不是嬰兒血清含有HLA抗體，可以與父親和嬰兒的淋巴細(xì)胞反應(yīng)，而且母親血清含有針對父親和嬰兒血小板抗原的HLAIgG抗體，而主動免疫可誘導(dǎo)增強(qiáng)母血中HLA抗體水平，HLA抗體進(jìn)而進(jìn)入嬰兒體內(nèi)所致。Dupont[10]等自1985年用主動免疫治療UHA患者117例，有兩例出現(xiàn)紅細(xì)胞抗體（抗-c和抗-JKb+C）；兩例出現(xiàn)蕁麻疹過敏反應(yīng)。同時也有患者治療后不能產(chǎn)生保護(hù)性抗體而再次流產(chǎn)3、自然流產(chǎn)的被動免疫療法3.1被動免疫療法治療自然流產(chǎn)的適應(yīng)癥：IVIG主要用于主動免疫治療失敗的反復(fù)性自然流產(chǎn)病人和肝素加阿司匹林治療失敗的APA陽性反復(fù)性自然流產(chǎn)病人[11]，對于NK細(xì)胞水平和毒性升高者，應(yīng)用IVIG效果更好[12];另外，IVIG對抗精子抗體陽性的患者也有一定的作用，但其禁用于IgA缺乏癥患者（IVIG中含有少量IgA，可產(chǎn)生過敏反應(yīng)及溶血）?？?.趟2治儲療方庫案：廉文獻(xiàn)段報道巴常用忙的方牲案有現(xiàn)：幣（1室）一圓般用糖量為劈25鏡g須/d柄或者朗35城0-摔50押0m辮g/籃Kg況，連愿續(xù)3劇天，恥每2掀1-供28可天用冤藥一縣次諷，抹持續(xù)聯(lián)至孕惡26碑-3舅2周烤[1勁1岡]值;行（2禁）4振00煤-5塔00茂mg淘/(景Kg酸.d段),停連續(xù)羊1-葵3天盤。每閘周一蟲次，葵持續(xù)當(dāng)至1圖2-殼14訊周咱[1謹(jǐn)2尼]?。ㄉ?改）假小劑陸量應(yīng)佩用，延每次價20匆0m主g/崇Kg迫，妊刷娠后輔間隔箏4周縮一次障至孕罵26娃-3捐2周具；梳（末4舊）阿在孕爺5-住9周鋒，I點VI壓G量悠為遣25來g鐮/次黨，每真周一飲次，消孕9療周后哄改為古每2軋周一置次，屢直至喝孕1晨4周責(zé)；斤（橡5灣）具Ya痛ma呼da當(dāng)19匯98閃年單其療程恐應(yīng)用側(cè)較大桂劑量緞IV蘆IG醫(yī),即贊妊娠趟后第貿(mào)4-叮7周率IV漸IG趨20蔥g傭/d紗，連聚續(xù)5做天其柳他時踐間不飼用藥流，認(rèn)驗為孕寄早期出大劑午量啦10議0g讀給藥魚優(yōu)于拖其他湊給藥碼方案非；一訂般認(rèn)聚為在逗妊娠脹試驗廚陽性活后即繡開始?xì)灲o藥枯，越爸早效去果越遷好，贏即妊室娠第厘5周秒開始惕，耐也有游研究墊在排理卵前逢即開沈始用肌藥；兩對于衛(wèi)NK搜細(xì)胞浴水平州和毒潛性升砌患者銹孕前濫即應(yīng)屠該用拖IV鴿IG喘待N諸K闖細(xì)胞評水平里和毒石性降溝至正顏常后蜘安排頃受孕火，孕界后繼綿續(xù)按騙方案固（1棉）予惱以治縣療，讓孕前依未用疼藥孕魚后才鳳用藥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騙，1然99匯8，玻78輸（2腹）：民94俗[3戰(zhàn)]番郝桂悄琴，抖李蓉戴，劉澇曉平炭，等抗，聯(lián)拒合主夕動免維疫治貌療原黑因不譽明性半流產(chǎn)含療效錦分析循，生拒殖醫(yī)創(chuàng)學(xué)雜脈志，賠20哲06迷年第嚴(yán)12瘡月第豐15測卷第楚6期無[4圍]億冀雪枝霞、寇李桂碌芬、口王艷派玲,刮復(fù)發(fā)月性自涼然流努產(chǎn)主衡動免則疫治桂療前素后自庭身抗汗體H邁CG春A及慎生殖黑激素株變化議的研且究，警中國勁誤診炎學(xué)雜倦志，萌20榨06淡年5若月第溉6卷宅第1舞0期酸[5棒]邱述麗華鳥，林淹其德旱等，持原因郊不明四習(xí)慣拍性流零產(chǎn)患穴者主云動免墓疫治手療前雨后T瘦輔助蔬細(xì)胞席1、庭2型惑細(xì)胞甲因子隔的變滔化，奶中華存婦產(chǎn)女科雜藥志，養(yǎng)20問01批年7州月第帝36眉卷第戴7期晝[6羞]楊高卉，溪林其粱德等價，原擊因不絡(luò)明復(fù)亡發(fā)性魚流產(chǎn)聯(lián)主動已免疫共治療印前后腿CD規(guī)4+宜CD首25揚+調(diào)擦節(jié)性慎T細(xì)軋胞表貧達(dá)平臺率的軟研究投，中榮國實施用婦因科與煉產(chǎn)科危雜志靠，2梳00巴6年受7月妙第2于2卷倚第7辭期屯[7浙]算閆華鞋，劉研慈等斥，原斃因不寒明反能復(fù)性劫自然旁流產(chǎn)倡患者美主動粘免疫品治療揮前后攏血清究IL棟-1核0、將巨噬棋細(xì)胞并集落堵刺激敲因子溝（M怖-C推SF她）白國血病晴抑制喇因子貫濃度云的變典化，地生殖代醫(yī)學(xué)莊雜志皺，2跑00停6年挽2月肆第1漠5卷刺第1間期拐[8失]詠孫福堵延、撈閆東朱河等筋,主侮動免倒疫治閱療不站明原蓬因復(fù)臥發(fā)性雨流產(chǎn)頁影響允因素古分析笨。宴中國齒優(yōu)生你與遺杜傳雜橡志，盛20神04知年第含12共卷第贏3期燃[9燙]掛Ta星na減ka刺T麗;U隨me悲sa剪ki騾N款;N財is忌hi腰o狐J,于et懸a斃l棕Im園mu沃no披gl龍ob濫ul猴in桌C讀i沿nf福us耳io厲n吃tr水ea構(gòu)tm送en點t醬f睜or載w爹om惡en龍w尺it朵h神re麗cu司rr對en痰t丘sp寶on舌ta娘ne派ou坦s闖ab嫁or乖ti珍on摧s榆an喪d礙el跑ev圣at紙ed看C怖D5口6+灶na仗tu扣ra惕l咸ki敬ll賊er獅c澡el含ls你.胞Ea總rl梁y揪Pr鍛eg忙na柿nc類y惕,2濁00密,4懶(2然)使[1棄0]身D察up圍on異t危E,卡M真or欄ia檔ux辱M罵,L孔am威be坑rm揀on兵t無M,渴et術(shù)a福l.霉Re吐ev移al趣ua開ti咐on框d痕es牧tr店ai建te丈me丸nt疏s式mi窗mu殖no項mo殿du傅l定at饒eu估rs淡d妖es剝f高au承ss斥es亂c姐ou濤ch加es念p朽re爸co椅ce岡s衰a帥re解pe魔ti餐ti窩on板,廚Re獵v冊Me粉dB波ru怨x草,1峽99并8,懷19號(2前):修69獨[繞11召]楊比冬鋅忠，張煩建平系等，裕《固疑難鼠婦產(chǎn)瓦科學(xué)勞》議，往[1鎮(zhèn)2委]劉糠玉昆唉，張箭建平濁等，劇IV錫IG摟在復(fù)雪發(fā)性然自然湯流產(chǎn)劍中的則應(yīng)用縫，中稅國處道方藥閥，2醋00貧6，煤9（閥54灑）定：4丙1-淘43悔[1釋3禾]張析建平弄，董雕濤威抗，保盲胎藥格的臨詢床應(yīng)煎用，圖中國襯適用梨婦科蔥與產(chǎn)主科雜若志，可20源08臨年6柔月第考24泥卷第州6期妄[1批4腦]J岡ab風(fēng)ln卷ow還sk由a退B，澆Pa夾lf薪i摟ME年rn圍er蜘ud較h委J僅,e棵t梳al使B畢lo花ck煤in瘡g府a(chǎn)n雅ti稀bo甩dy錘es途i錄n腰bl旦oo諷d求fr舊om課p信at駝ie萍nt荒s脆wi穗th嚷r穴ec融ur漂re霉nt閃s趴po稍nt堤an燙eo傭us河a感bo加rt做io灘n屑in聯(lián)r士el任at耳io額n蜂to耳p并re遣gn救an隔cy鼓o院ut賢co餓me誤a斥nd及i醫(yī)nt層ra厘ve速no冊us幣i寄mm狗un堤og紀(jì)lo的bu奴li斯n餅tr味em瞧en兇t，叨A色Mj甲r億ep雨or角d鄭Im宮mu奸no瘡l，耕20傷01陜，4輕5（椒4）膨：2像26村-2體31籮[1斃5楚]陳點巧兒攀，秦除衛(wèi)兵象等，祖丙種非球蛋鑰白被薦動免糾疫治籮療原撐因不縱明性哈反復(fù)訴自然查流產(chǎn)燭研究耀，中葉國婦鑰幼保緒健包，2核00熱7年吊第2塵2卷巾，3顧26米0-轟32塔62暢[1奇6傷]R提vu辮iz幫J弱EM惑,題Kw溪