腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第一頁，共61頁。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第二頁，共61頁。激素激素有什么作用①整合機(jī)體穩(wěn)態(tài)②調(diào)節(jié)新陳代謝③維持生長發(fā)育④維持生殖過程含氮激素類固醇（甾體）激素第三頁，共61頁。AdrenocorticalHormones垂體、下丘腦、內(nèi)分泌器官第四頁，共61頁。腎上腺皮質(zhì)激素

鹽皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素

性激素類

mineralocorticoids醛固酮aldosterone去氧皮質(zhì)酮desoxycorticosterone氫化可的松hydrocortisoneglucocorticoidsexhormones

第五頁，共61頁。腎上腺腎上腺位于腎臟上方，于腹膜后，左右各一，相當(dāng)于第一腰椎水平。右腎上腺呈三角形，左腎上腺呈橢圓形或半月形，每一腎上腺重量約為4g。腎上腺分皮質(zhì)和髓質(zhì)兩部分。腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞由外至內(nèi)可分為三帶：球狀帶，束狀帶及網(wǎng)狀帶。球狀帶較薄，主要分泌鹽皮質(zhì)激素（醛固酮），調(diào)節(jié)人體的水鹽平衡；束狀帶最厚，網(wǎng)狀帶與髓質(zhì)相接，束狀帶分泌糖皮質(zhì)激素以皮質(zhì)醇為主，參與糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)；網(wǎng)狀帶分泌性激素。由嗜鉻細(xì)胞組成的腎上腺髓質(zhì)可合成釋放腎上腺素及去甲腎上腺素，但以腎上腺素為主。腎上腺素及去甲腎上腺素通過與特異的腎上腺素能受體結(jié)合而對(duì)多處器官和組織發(fā)揮作用。第六頁，共61頁。腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。第七頁，共61頁。AdrenocorticalHormones

腎上腺皮質(zhì)：球狀帶：鹽皮質(zhì)激素

(Mineralocorticoids,MC)

束狀帶：糖皮質(zhì)激素

(Glucocorticoids,GC)

網(wǎng)狀帶：性激素(sexhormones)第八頁，共61頁。第九頁，共61頁。

腎上腺皮質(zhì)激素的合成和分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamo-pituitary-adrenalaxis,HPAa)的調(diào)節(jié)。

CRH由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細(xì)胞分泌，由垂體門靜脈進(jìn)入垂體前葉，促進(jìn)ACTH的合成和分泌。第十頁，共61頁。腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)第十一頁，共61頁。

正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時(shí)最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL第十二頁，共61頁。

受下丘腦視交叉上核生物鐘的控制，CRH、ACTH和糖皮質(zhì)激素呈晝夜節(jié)律性(晨后高午后低)分泌釋放。

這也許是16時(shí)后易發(fā)生工作、交通事故的生理性因素。糖皮質(zhì)激素的分泌節(jié)律第十三頁，共61頁。

糖皮質(zhì)激素

鹽皮質(zhì)激素

性激素腎上腺皮質(zhì)激素：第十四頁，共61頁。糖皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)ABDCDCBA第十五頁，共61頁。鹽皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)第十六頁，共61頁。糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)改造第十七頁，共61頁。AdrenocorticalHormones第十八頁，共61頁。根據(jù)來源不同：

天然

可的松、氫化可的松

人工合成根據(jù)半效期長短不同：短效：氫化可的松，可的松等（半效期＜12h）

中效：潑尼松，曲安西龍等（半效期12~36h）

長效：倍他米松，地塞米松（半效期＞36h）一、糖皮質(zhì)激素

分類第十九頁，共61頁。吸收：P.O、注射均有效，P.O作用可維持8-12h分布：90%與血漿蛋白結(jié)合80%與皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白（CBG）結(jié)合10%與白蛋白結(jié)合肝、腎功能↓游離型↑易致不良反應(yīng)代謝：肝可的松潑尼松肝氫化可的松潑尼松龍起效與酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)需加大GC用量排泄：腎肝功障礙者不宜用可的松和潑尼松，可用氫化可的松和潑尼松龍?bào)w內(nèi)過程第二十頁，共61頁。表1常用糖皮質(zhì)激素類藥物的比較第二十一頁，共61頁。

◆糖皮質(zhì)激素類藥物，作用與劑量密切相關(guān)

◆在生理劑量下主要影響物質(zhì)代謝過程

◆超生理劑量下有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的藥理作用，但超生理劑量會(huì)對(duì)機(jī)體造成許多不良反應(yīng)，這是由于其對(duì)機(jī)體物質(zhì)代謝的影響造成的。藥理作用與機(jī)制第二十二頁，共61頁。藥理作用與機(jī)制一、生理效應(yīng)與對(duì)物質(zhì)代謝的影響二、允許作用三、抗炎作用四、免疫抑制與抗過敏作用五、抗休克作用六、其他作用第二十三頁，共61頁。1、生理作用

1).糖代謝：

加速↑糖原異生降低外周組織對(duì)G、S的攝取和利用2）.蛋白質(zhì)代謝：

促進(jìn)皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質(zhì)分解抑制合成影響生長發(fā)育、傷口愈合負(fù)氮平衡血糖↑第二十四頁，共61頁。3、脂肪代謝：分解↑合成↓短期無明顯影響，長期大劑量使用可激活脂酶，促使皮下脂肪分解、重新分布，血漿膽固醇↑4）、核酸代謝：影響敏感組織中的核酸代謝可誘導(dǎo)某種特殊的mRNΑ合成，表達(dá)出抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì)，從而使細(xì)胞合成代謝↓分解代謝↑5）、水和電解質(zhì)代謝：

影響較弱，但也有一定保鈉排鉀作用。

長期大量應(yīng)用形成向心性肥胖第二十五頁，共61頁。

應(yīng)激狀態(tài)下、大量糖皮質(zhì)激素釋放。激素的允許作用2.允許作用（permissiveaction）：GC對(duì)有些組織細(xì)胞雖無直接效應(yīng)，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱為允許作用如

↑兒茶酚胺的血管收縮作用

↑胰高血糖素的升血糖作用第二十六頁，共61頁。對(duì)抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕;

炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成同時(shí)可降低機(jī)體的防御功能，導(dǎo)致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合3.抗炎作用第二十七頁，共61頁?？寡鬃饔脵C(jī)制基因效應(yīng)經(jīng)典甾體激素作用原理：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo).GCS與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的G-R相結(jié)合后，影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。第二十八頁，共61頁。糖皮質(zhì)激素受體(GR)

由約800個(gè)氨基酸構(gòu)成其C端與GCS結(jié)合；中央兩個(gè)鋅指各結(jié)合4個(gè)半胱氨酸，為DNA結(jié)合區(qū)

N端的功能區(qū)τ1與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)激素結(jié)合功能區(qū)τ2與進(jìn)入核內(nèi)及形成二聚體有關(guān)第二十九頁，共61頁。鋅指ZnZn激素結(jié)合區(qū)DNA結(jié)合區(qū)免疫原區(qū)HSP90等結(jié)合區(qū)NC糖皮質(zhì)激素受體GR示意圖激素結(jié)合區(qū)：可與激素特異性結(jié)合DNA結(jié)合區(qū)：能識(shí)別細(xì)胞核基因啟動(dòng)子中GCS-R結(jié)合位點(diǎn)（GC反應(yīng)成分，GRE或nGRE）與之結(jié)合，產(chǎn)生效應(yīng)免疫原區(qū)：可能與特異基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)第三十頁，共61頁。組成-兩個(gè)分子的熱休克蛋白

(Hsp90和Hsp70)；

-抑制性蛋白作用-維持受體的折疊狀態(tài)，利于GC與GR結(jié)合；

-避免GR未活化時(shí)與靶基因DNA發(fā)生反應(yīng)GR未活化時(shí)與大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合第三十一頁，共61頁。第三十二頁，共61頁。糖皮質(zhì)激素對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響第三十三頁，共61頁。—誘導(dǎo)炎癥抑制蛋白脂皮素1的生成-正性影響—誘導(dǎo)其他多種炎癥抑制蛋白的合成-正性影響—抑制某些酶(NOS、COX2)的基因表達(dá)-負(fù)性影響GCs基因效應(yīng)抗炎具體表現(xiàn)為對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響抑制細(xì)胞因子和粘附分子的表達(dá)-負(fù)性影響誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡PLA2一GCS脂皮素↑花生四烯酸LTPGPAF炎癥反應(yīng)磷脂COXLO第三十四頁，共61頁。GC抗炎作用機(jī)制總結(jié)

GCS與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)GCS受體(GR)結(jié)合,使HSP90釋放,GR活化,GCS-GR復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)與DNA上的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(nGRE或+GRE)結(jié)合,通過增加或減少基因轉(zhuǎn)錄而抑制炎癥過程的某些環(huán)節(jié),如對(duì)細(xì)胞因子,炎癥介質(zhì)及NO合成酶的影響.炎癥介質(zhì)主要參與急性炎癥過程,細(xì)胞因子在炎癥發(fā)生發(fā)展及后期炎癥的增生粘連中起作用.故糖皮質(zhì)激素對(duì)急性和慢性炎癥都有強(qiáng)大作用.第三十五頁，共61頁。4、免疫抑制與抗過敏作用巨噬細(xì)胞抗原B細(xì)胞T細(xì)胞免疫母細(xì)胞免疫母細(xì)胞漿細(xì)胞致敏小淋巴細(xì)胞抗體體液免疫抗原抗原細(xì)胞免疫補(bǔ)體抗原破壞直接殺傷釋放淋巴毒素炎癥因子抗原所在細(xì)胞破壞異體器官移植的排斥反應(yīng)GCs對(duì)免疫應(yīng)答反應(yīng)基本過程的影響一GCs一GCs一GCs一GCs（?。┮籊Cs（大）感應(yīng)階段增殖分化階段效應(yīng)階段第三十六頁，共61頁。機(jī)制：①誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解②影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝③誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡④抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-B活性1、免疫抑制作用僅在淋巴組織中，具有GC特異性減少葡萄糖氨基酸以及核苷的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制淋巴細(xì)胞中DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，減少ATP生成量。NF-κB過度激活可導(dǎo)致多種炎性細(xì)胞因子的生成。GCS可抑制NF-κB與DNA的結(jié)合，阻斷其調(diào)控作用；另外通過增加NF-κB抑制蛋白IκB基因轉(zhuǎn)錄，抑制NF-κB活性。減輕過敏癥狀2、抗過敏作用-作用于免疫過程中多個(gè)環(huán)節(jié),小劑量抑制細(xì)胞免疫,

大劑量抑制體液免疫，種屬差異第三十七頁，共61頁。大劑量的GC已廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特別是感染中毒性休克的治療。5、抗休克作用第三十八頁，共61頁。休克發(fā)生時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)過程

毒素血管痙攣心肌收縮力↓微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)紊亂休克溶酶體膜破裂心肌抑制因子MDF縮血管活性物質(zhì)第三十九頁，共61頁。GC抗休克作用機(jī)制毒素血管痙攣心肌收縮力↓微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)紊亂休克縮血管活性物質(zhì)心肌抑制因子MDF抑制炎性因子的產(chǎn)生，降低血管對(duì)某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)溶酶體增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排出量、擴(kuò)張痙攣血管、增加腎血流量；提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素耐受力①穩(wěn)定溶酶體膜，減少M(fèi)DF和縮血管活性物質(zhì)的形成。

第四十頁，共61頁。1.退熱作用六、其他作用2.血液和造血系統(tǒng)骨髓造血機(jī)能↑

大劑量可使血小板、紅細(xì)胞及中性白細(xì)胞數(shù)增多；但卻降低中性白細(xì)胞功能。此外，可使血液中淋巴細(xì)胞減少。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性↑可誘發(fā)精神失常、癲癇大劑量可致兒童驚厥4.消化系統(tǒng)↑消化5.骨骼骨質(zhì)疏松↓Ca2+的吸收↓↓成骨細(xì)胞，↑破骨細(xì)胞數(shù)量、且功能↑.骨質(zhì)疏松是應(yīng)用GCs必須停藥的重要指征之一。6.心血管系統(tǒng)高血壓↑胃酸、胃蛋白酶分泌，↓胃粘液，大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍↑血管對(duì)活性物質(zhì)的反應(yīng)性↑血管壁腎上腺受體的表達(dá)第四十一頁，共61頁。臨床應(yīng)用

嚴(yán)重急性感染：

伴有明顯毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥等。先用足量有效的抗菌藥，后用激素。

帶狀皰疹等一般病毒感染不用。

但對(duì)嚴(yán)重肝炎、乙腦、流行性腮腺炎、麻疹，為了緩解癥狀，可考慮應(yīng)用。

防止某些炎癥的后遺癥：結(jié)腦、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性瓣膜病、，損傷性關(guān)節(jié)炎，燒傷后瘢痕攣縮，各種非特異性眼炎等，可局部用藥。第四十二頁，共61頁。過敏性疾病

一般應(yīng)用腎上腺受體激動(dòng)藥、抗組胺藥。但病情嚴(yán)重或無效時(shí)，可應(yīng)用GCS作為輔助治療。

4.自身免疫性疾病、過敏性疾病及排異反應(yīng)多發(fā)性皮肌炎自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎，GCS為首選綜合療法，不宜單用器官移植排斥反應(yīng)：

是主要藥物，抑制免疫反應(yīng)有助于緩解癥狀與環(huán)孢霉素Α等合用第四十三頁，共61頁。感染中毒性：抗生素+GC(大劑量、早、短時(shí)）過敏性：次選，可與首選藥腎上腺素合用心源性：病因治療+GC低血容量性；擴(kuò)容不佳+GC（大劑量）抗休克治療第四十四頁，共61頁。對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病，尤其是兒童，有較好的療效；對(duì)再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥和血小板減少癥也有效；停藥后易復(fù)發(fā)血液病第四十五頁，共61頁。皮膚?。?/p>

-接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢和牛皮癬

-肌肉韌帶或關(guān)節(jié)損傷，可局部注射；眼科疾?。?/p>

-局部用于眼前部的炎癥如結(jié)膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效

-對(duì)于眼后部炎癥如脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜炎則需全身或球后給藥

-禁用于角膜潰瘍。

局部應(yīng)用第四十六頁，共61頁。替代療法腎上腺皮質(zhì)功能不全癥

(艾迪生病)Addicson’sdisease腦垂體前葉功能減退癥腎上腺次全切除術(shù)第四十七頁，共61頁。用法與療程治療方案

大劑量突擊療法

用于嚴(yán)重的中毒性感染和各種休克。氫化可的松首劑靜滴200－300mg，日劑量可達(dá)1克以上，療程不超過3天。一般劑量長期療法免疫性疾病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心視網(wǎng)膜炎、惡性淋巴瘤、淋巴白血病等。一般用潑尼松口服10－20mg每天3次，產(chǎn)生療效后，逐漸減量至最小維持量，維持?jǐn)?shù)月。第四十八頁，共61頁。用法與療程治療方案小劑量替代療法

垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功能減退，阿狄森氏病，腎上腺皮質(zhì)全切手術(shù)后，補(bǔ)充治療。一般用維持量，可的松12.5－25mg/日，或氫化可的松10－20mg/日，口服。隔日療法由于皮質(zhì)激素分泌有晝夜節(jié)律（上午8－10時(shí)為分泌高峰，午夜12時(shí)為低潮），用藥可隨節(jié)律進(jìn)行，即在長期療法中，對(duì)某些慢性病可采用隔日一次給藥法，將一日或二日的總量在隔日早晨1次給予。這樣對(duì)腎上腺皮質(zhì)的抑制較小。本法多采用中效制劑如潑尼松或潑尼松龍。第四十九頁，共61頁。隔日療法藥動(dòng)學(xué)特性比較血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period中效激素－潑尼松第五十頁，共61頁。隔日療法藥動(dòng)學(xué)特性比較長效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod第五十一頁，共61頁。

1.長期大量應(yīng)用引起：

(1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征（庫欣綜合征，cushingsyndrome）

(2)誘發(fā)或加重感染

(3)誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔

(4)高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化

(5)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發(fā)育障礙，致畸胎

(6)精神失?！膊涣挤磻?yīng)〕第五十二頁，共61頁。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng)滿月臉?biāo)１诚蛐男苑逝制つw變薄高血壓(有時(shí)有)上下肢消瘦

欣快

(有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀)易于感染創(chuàng)傷不易愈合還有：負(fù)氮平衡,骨質(zhì)疏松,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍第五十三頁，共61頁。停藥反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全

腺垂體分泌功能要3～5個(gè)月才恢復(fù);

腎上腺對(duì)ACTH起反應(yīng)需6～9個(gè)月，長者要1～2年才能恢復(fù)，個(gè)體差異大。長期應(yīng)用GCs→下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制→ACTH分泌↓→腎上腺皮質(zhì)功能↓；*此時(shí)停藥：外源性減少、內(nèi)源性不足→醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全；惡心、嘔吐、肌無力、低血糖、低血壓等。*注意：①不要突然停藥，②盡量降低每日維持量或采用隔日給藥，③停藥數(shù)月后至1年內(nèi)遇應(yīng)激情況要給予足量的GC。第五十四頁，共61頁。反跳現(xiàn)象及停藥癥狀