AD早期識(shí)別及診治

阿爾茲海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）

早期識(shí)別及診治上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科付劍亮內(nèi)容提要AD概況介紹及早期信號(hào)和篩查AD的診斷流程AD的藥物治療及優(yōu)化治療策略主要癡呆亞型的患病率Ratnavallietal.Overview.UCSFMemoryandAgingCenter.2013,April.全球每4秒便新確診1例患者！2010年全球認(rèn)知障礙人數(shù)約3560萬(wàn)，其中中國(guó)占540萬(wàn)，為全球最大人群！全球危機(jī)更是中國(guó)危機(jī)！2012：Globalprevalenceofdementia(%)AD概況介紹AD概況介紹—AD的病程優(yōu)勢(shì)對(duì)患者有及早的自我選擇權(quán)及早接受藥物和非藥物治療，從而改善癥狀，延緩進(jìn)程及早獲得相關(guān)機(jī)構(gòu)的支持預(yù)防認(rèn)知障礙的行為和精神癥狀對(duì)家庭和照料者知曉對(duì)疾病進(jìn)程，可有預(yù)見(jiàn)的看護(hù)，減少后期照護(hù)負(fù)擔(dān)和風(fēng)險(xiǎn)獲得相關(guān)機(jī)構(gòu)的支持和幫助對(duì)社會(huì)降低延遲照料的成本風(fēng)險(xiǎn)早期診斷的優(yōu)缺點(diǎn)FromGeriatrGerontolInt2014識(shí)別AD早期信號(hào)的意義早診斷，早干預(yù)改善癥狀，延緩進(jìn)程腦脊液檢測(cè)、影像學(xué)檢測(cè)：—有助于AD的早期診斷—經(jīng)濟(jì)成本的限制，尤其是發(fā)展中國(guó)家尚無(wú)法大規(guī)模推廣—2011版NIA／AA對(duì)AD也提出生物標(biāo)志物的診斷價(jià)值還需要更多研

究來(lái)規(guī)范和驗(yàn)證早期癥狀識(shí)別：阿爾茨海默氏病的早期信號(hào)—有越來(lái)越多的證據(jù)支持—是一種可能有效的大腦和認(rèn)知功能改變的早期臨床標(biāo)記

From

1.guidelinesforthediagnosisandmanagementofAlzheimerdisease.EurJNeur；2.TowarddefiningthepreclinicalstagesofAlzheimer'sdisease:RecommendationsfromtheNationalInstituteonAging-Alzheimer'sAssociationworkgroupsondiagnosticguidelinesforAlzheimer'sdisease.AlzheimersDement識(shí)別AD早期信號(hào)的意義偶爾會(huì)在安排事宜時(shí)出差錯(cuò)在做家務(wù)時(shí)或工作時(shí)偶爾會(huì)需要幫助對(duì)具體是星期幾有時(shí)會(huì)有點(diǎn)困惑，但過(guò)會(huì)后能再弄明白短期記憶障礙影響日常生活有時(shí)會(huì)忘記名字或約定，但一會(huì)后可記起做計(jì)劃或解決問(wèn)題受到影響完成家務(wù)或工作任務(wù)感到困難對(duì)所處的時(shí)間或地點(diǎn)感到困惑對(duì)理解視覺(jué)影像或空間關(guān)系感到困惑對(duì)所見(jiàn)事物的改變多因眼部疾患，如白內(nèi)障阿爾茨海默癥“十大”早期信號(hào)年齡相關(guān)癥狀

早期信號(hào)和篩查也會(huì)不時(shí)出現(xiàn)歸置物品錯(cuò)誤，但經(jīng)過(guò)情景回憶仍能找到有時(shí)會(huì)對(duì)工作、家庭、社會(huì)責(zé)任等感到厭倦在讀或者寫(xiě)出現(xiàn)新的困難有時(shí)會(huì)出現(xiàn)找詞困難隨處亂放物品，且難以回憶起物品原位置判斷力下降有時(shí)會(huì)作一些錯(cuò)誤的決定回避工作和社會(huì)活動(dòng)性格和人格改變有時(shí)會(huì)用特殊方式去做某事，但大多時(shí)候不愿打破常規(guī)From：Alzheimer’sAssociation2012.阿爾茨海默癥“十大”早期信號(hào)年齡相關(guān)癥狀

早期信號(hào)和篩查9基于家庭和社區(qū)早期發(fā)現(xiàn)照料者最易發(fā)現(xiàn)的早期信號(hào)（按發(fā)生頻率排序）重復(fù)同樣的話，問(wèn)同樣的問(wèn)題想不起物品的名字忘記物品放在哪里以前感興趣的事現(xiàn)在不感興趣了變得懶散對(duì)時(shí)間地點(diǎn)感覺(jué)不確定會(huì)說(shuō)錢(qián)包被偷了易因小事發(fā)脾氣基于家庭和社區(qū)的篩查量表：AD8（可反映近幾年變化）SED-11Q（可反映近1月變化）（SymptomsofEarlyDementia）From:ClinicalConferenceSemina,2012早期信號(hào)和篩查—10蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）—基于診室的篩查量表（MMSE,MoCA）早期信號(hào)和篩查—AD早期精神行為癥狀對(duì)正常人群與早期AD患病人群隨訪5年精神行為癥狀：主要為：淡漠、抑郁、焦慮、煩躁并隨AD病程進(jìn)展FromIntJGeriatrPsychiatry2013：PersonalitytraitsandbehavioralandpsychologicalsymptomsinpatientsatanearlystageofAlzheimer’sdisease早期信號(hào)和篩查全球認(rèn)知障礙負(fù)擔(dān)日益沉重，而AD在中國(guó)的發(fā)病率及嚴(yán)重程度仍被嚴(yán)重低估中國(guó)的阿爾茨海默病患者數(shù)或?qū)⒊蔀橥{社保體系的最大挑戰(zhàn)識(shí)別早期信號(hào)，并作出積極反應(yīng)和處治，可以為治療和護(hù)理提供幫助小結(jié)KitYeeChan,WeiWang,JingJingWu,LiLiu,etal.EpidemiologyofAlzheimer’sdiseaseandotherformsofdementiainChina,1990–2010:asystematicreviewandanalysis.Lancet2013;381:2016–23內(nèi)容提要AD概況介紹及早期信號(hào)和篩查AD的診斷流程AD的藥物治療及優(yōu)化治療策略NINCDS—ADRDA臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1984（AD概念）I很可能（probable)診斷標(biāo)準(zhǔn)—臨床檢查和神經(jīng)心理檢查認(rèn)為癡呆：—兩種及以上認(rèn)知領(lǐng)域缺陷：—記憶和其它認(rèn)知障礙進(jìn)行性加重—無(wú)意識(shí)障礙—40~90歲起病，常在60歲以后，且非其它全身系統(tǒng)性疾病及腦部疾病所致認(rèn)知障礙II支持很可能（probable)診斷標(biāo)準(zhǔn)—特殊認(rèn)知功能的進(jìn)行性衰退（如：失語(yǔ)、失用、失認(rèn)）—日常生活能力損害及行為改變—家族中有類(lèi)似病人，尤其有神經(jīng)病理證實(shí)者—實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：腰穿腦脊液壓力正常；腦電圖正?；驘o(wú)特異性改變，如慢波增加；CT檢查證實(shí)有腦萎縮，且隨病程進(jìn)行性加重。NEUROLOGY34July1984ResearchcriteriaforthediagnosisofAlzheimer’sdisease:revisingtheNINCDS–ADRDAcriteria（2007-IWGNewcriteria）ProbableAD:A+B、C、D或E中至少一核心癥狀A(yù).早期、顯著的情景記憶障礙，包括以下特點(diǎn)：逐漸出現(xiàn)的進(jìn)行性的記憶功能下降，超過(guò)6個(gè)月客觀檢查發(fā)現(xiàn)顯著的情景記憶損害，主要為回憶障礙，在提示或再認(rèn)試驗(yàn)中不能顯著改善或恢復(fù)正常情景記憶障礙可在起病或病程中單獨(dú)出現(xiàn)，或與其它認(rèn)知改變一起出現(xiàn)支持特征（生物標(biāo)志物）B.存在內(nèi)顳葉萎縮（結(jié)構(gòu)影像）MRI定性或定量測(cè)量發(fā)現(xiàn)海馬結(jié)構(gòu)、內(nèi)嗅皮層、杏仁核體積縮?。▍⒖纪挲g人群的常模）；C.腦脊液生物標(biāo)記異常Aβ1-42

降低、總tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同時(shí)存在；D.PET的特殊表現(xiàn)雙側(cè)顳葉糖代謝減低（FDG-PET）；其它有效的配體，如11C-PiB，F(xiàn)DDNP等預(yù)見(jiàn)AD病理的改變；E.直系親屬中有已證實(shí)的常染色體顯性遺傳突變導(dǎo)致的ADDuboisB,etal.LancetNeurol.2007,6:734-746MRI-海馬萎縮MRI冠狀位可以清晰顯示海馬萎縮；a)AD患者，b)同齡對(duì)照；.uk/FDG-PETADandFTD病人的FDG-PET和橫斷位的FLAIR圖像。AD病人顳葉代謝降低（黃箭頭），F(xiàn)TLD病人額葉代謝減低（紅箭頭）；www.radiologyassistant.nl/正常人NC,MCI,AD病人的淀粉樣蛋白沉積PiBPET成像。大部分NC病人沒(méi)有amyloid-β沉積(NC?),但少部分(～25%)有(NC+)；大部分MCI病人中度(MCI+)或重度amyloid-β沉積(MCI++),但是40%–50%沒(méi)有amyloid-β沉積(MCI?)；臨床診斷AD的病人有重度的amyloid-β沉積。PiBPETImages[F-18]FDDNP-PETinAD[F-18]-FDDNP非選擇性的結(jié)合血管外Aβ神經(jīng)斑以及血管內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)作為PET顯影劑它具有與Aβ毫微摩爾級(jí)的親和力。[F-18]FDDNP-PET對(duì)AD病人的成像.黃/紅標(biāo)志老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)的數(shù)目IntJAlzheimersDis.2011;687945MRIandtau/A?PETVillemagne.LancetNeurol.2015Jan;14(1):114-242011

NIA-Alzheimer’sAssociationcriteria-RedefiningADAlzheimer’s&Dementia.(2011)1–6McKhannGM,etal.ThediagnosisofdementiaduetoAlzheimer‘sdisease:recommendationsfromtheNationalInstituteonAging-Alzheimer’sAssociationworkgroupsondiagnosticguidelinesforAlzheimer‘sdisease.AlzheimersDement,2011May,7(3):263-9.病史、體檢、量表評(píng)估、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查①+②+③AD①+③很可能的AD①+DNA突變①+②部分符合①很可能的AD可能的AD可能的AD①核心臨床表現(xiàn)；②生物標(biāo)志物；③排除標(biāo)準(zhǔn)2011

ThediagnosisofdementiaduetoAlzheimer‘sdisease:AdvancingresearchdiagnosticcriteriaforAlzheimer'sdisease:theIWG-2criteria典型AD的IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)（任何時(shí)期的A加B兩方面）A:特異臨床表型：存在早期及顯著情景記憶障礙（孤立或與暗示癡呆綜合癥或輕度認(rèn)知障礙相關(guān)的其他認(rèn)知、行為改變），包括下述特征：

1.患者或知情者訴有超過(guò)6個(gè)月的，逐步進(jìn)展的記憶能力下降；

2.海馬類(lèi)型遺忘綜合癥的客觀證據(jù)，基于AD特異檢測(cè)方法---通過(guò)線索回憶測(cè)試等發(fā)現(xiàn)情景記憶能力顯著下降。（在疾病中度及重度癡呆階段海馬遺忘綜合癥可能難于鑒定，體內(nèi)AD病理證據(jù)中足以存在癡呆綜合癥的相關(guān)特點(diǎn)）；B：體內(nèi)AD病理改變的證據(jù)（下述之一）

1.腦脊液中Aβ1–42水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升；

2.淀粉樣PET成像，示蹤劑滯留增加；

3.AD常染色體顯性突變的存在（常攜有PSEN1、PSEN2、APP突變）；LancetNeurol.2014Jun;13(6):614-29典型AD排除標(biāo)準(zhǔn)（補(bǔ)充檢查：如血檢、腦MRI以排除其它導(dǎo)致認(rèn)知紊亂或癡呆的疾病，或伴發(fā)病癥）

1.病史：a.突然發(fā)病b.早期出現(xiàn)下述癥狀：步態(tài)障礙、癲癇、行為改變；

2.臨床特征：a.局灶性神經(jīng)特征b.早期錐體外系體征c.早期幻覺(jué)d.認(rèn)知波動(dòng)；其它足以出現(xiàn)記憶及相關(guān)癥狀的嚴(yán)重疾病

1.非AD性癡呆；2.重度抑郁；3.腦血管疾??；4.中毒、炎癥、代謝紊亂，這些均需要特異的檢查；5.同感染或血管損傷一致的，內(nèi)側(cè)顳葉MRI-FLAIR或T2信號(hào)改變；2014-IWG簡(jiǎn)化AD診斷流程臨床表型典型（海馬型遺忘綜合征）非典型（后皮質(zhì)萎縮、進(jìn)行性失語(yǔ)、額葉病變）臨床前階段無(wú)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)：無(wú)AD表型（典型或非典型）癥狀前階段（常染色體顯性突變）；無(wú)AD表型需要的病理生理標(biāo)志物(1)腦脊液中Aβ1-42水平下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升;(2)特異性檢測(cè)淀粉樣斑塊的PET成像顯示示蹤劑滯留增加;癡呆局灶性體征罕見(jiàn)癡呆，如CJD血管性癡呆帕金森綜合癥逐漸發(fā)病緩慢進(jìn)展額顳葉癡呆阿爾茨海默病路易體癡呆帕金森病/癡呆甲狀腺機(jī)能減退維生素B12缺乏實(shí)驗(yàn)室檢查非典型的鑒別診斷血管性癡呆（VaD）

多有卒中史

多發(fā)于腦血管病3個(gè)月內(nèi)

突發(fā)或階梯樣緩慢進(jìn)展

局灶性體征路易體癡呆（DLB）腦脊液α-突觸核蛋白降低認(rèn)知水平波動(dòng)錐體外系癥狀：相對(duì)對(duì)稱(chēng)，震顫少見(jiàn)可與癡呆同時(shí)出現(xiàn)或之后出現(xiàn)幻覺(jué)，視幻覺(jué)多見(jiàn)對(duì)鎮(zhèn)靜劑敏感跌倒病程進(jìn)展迅速（3-8年）HallS,etal.Accuracy

ofa

panel

of

5

cerebrospinalfluid

biomarkers

inthe

differentialdiagnosis

of

patients

with

dementiaand/or

parkinsoniandisorders.ArchNeurol.2012Nov;69(11):1445-52.圖額顳葉癡呆(FTD)[1]JasonDWarren,JonathanDRohrer,MartinNRossor.Frontotemporaldementia.BMJ2013;347:f4827.[2]ScottM.Mcginnis,MD.NeuroimaginginNeurodegenerativeDementias.SeminNeurol.

2012;32(4):347-360.

臨床分型

—行為異常性癡呆

—語(yǔ)義性癡呆

—進(jìn)行性非流利性失語(yǔ)癡呆病理改變Pick小體、TDP-43

臨床特征行為異常、言語(yǔ)障礙記憶、定向力障礙出現(xiàn)較晚影像學(xué)特征

—額顳葉萎縮正常顱壓性腦積水(NPH)

多見(jiàn)于SAH、缺血性卒中、顱腦外傷、

顱內(nèi)感染后

步態(tài)障礙、認(rèn)知障礙和尿失禁

顱壓<180mmH2O

腦室擴(kuò)大而皮質(zhì)萎縮不明顯（Evans指數(shù)>0.3）克-雅病(CJD)2個(gè)大類(lèi)4種類(lèi)型，即經(jīng)典型和新變異型。經(jīng)典型CJD分為散發(fā)性、醫(yī)源性和家族性MRIDWI(right)像或FLAIR(left)像上存在尾狀核和/或殼核、大腦皮層異常高信號(hào)；變異型以精神和行為癥狀為主，并且缺少經(jīng)典型CJD的周期性腦電圖表現(xiàn)，可能是由于牛海綿狀腦病傳染給人類(lèi)所致MRI顯示雙側(cè)丘腦后結(jié)節(jié)的對(duì)稱(chēng)性高信號(hào)（丘腦枕）ClinRadiol.2001Sep;56(9):726-39.其他

抑郁、譫妄

甲狀腺功能減退

—TT3、TT4、TSH

—注意力不集中、淡漠、抑郁

維生素B1缺乏眼外肌麻痹、精神異常、共濟(jì)失調(diào)Korsokoff:信息保留通常不超過(guò)1分鐘,虛構(gòu)明顯

維生素B12缺乏

—深感覺(jué)障礙、遺忘、易激惹、肢體麻木或針刺感

HIV感染

—神經(jīng)運(yùn)動(dòng)速度減慢、注意力不集中、執(zhí)行功能障礙

—局灶性體征，如共濟(jì)失調(diào)、震顫等

梅毒感染

—伴有明顯行為紊亂（幻覺(jué)、妄想、躁狂等）內(nèi)容提要AD概況介紹及早期信號(hào)和篩查AD的診斷流程AD的藥物治療AD患者早治療早獲益患者在臨床癥狀出現(xiàn)前20～30年就已出現(xiàn)腦部病理改變，在AD早期開(kāi)始治療可使患者保持較高的功能水平。SmallG,BullockR.AlzheimersDement2011;7(2):177-84.FrancescaMangialasche

LancetNeurol2010;9:702–16

可能降低Aβ產(chǎn)生降低Aβ誘導(dǎo)的毒性調(diào)節(jié)AChE亞型的表達(dá)增加膽堿能受體的表達(dá)美金剛減少Aβ毒性預(yù)防超自然的tau蛋白累積減少與微小膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)的炎癥增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放多奈哌齊卡巴拉汀加蘭他敏藥物作用機(jī)制已被批準(zhǔn)的AD治療藥物膽堿酯酶抑制劑谷氨酸受體拮抗劑AD各階段治療用藥推薦情緒行為認(rèn)知能力身體機(jī)能癥狀時(shí)間輕度中度重度抗精神病藥物美金剛活動(dòng)性膽堿酯酶抑制劑Q＆A兒科疑難病例討論病例資料一般情況患兒，男，8月，因“發(fā)熱1天”由門(mén)診擬“上呼吸道感染”于2013年2月17日

收入院。病例資料現(xiàn)病史：患兒于昨夜無(wú)明顯誘因下于家中出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39.2℃左右，無(wú)咳嗽，無(wú)鼻塞，自服“小兒柴桂顆?！焙笕杂邪l(fā)熱，且喂藥后患兒嘔吐1次，非噴射性，嘔出胃內(nèi)容物，無(wú)腹瀉，無(wú)面色發(fā)紺，無(wú)抽搐，即來(lái)我院就診。

病來(lái)患兒精神偏軟，胃納一般，夜寐欠安，大小便無(wú)殊。病例資料個(gè)人史、既往史及家族史:未見(jiàn)明顯異常情況。病例資料體格檢查：T

39.7℃，P

122次/分

,R

28次/分，Wt

10kg，神清，精神尚可，前囟未閉，1.0cm*1.0cm，平坦，氣尚平，三凹征陰性，全身未見(jiàn)皮疹，淺表淋巴結(jié)未及腫大，鞏膜無(wú)黃染，外耳道無(wú)異常分泌物，鼻不塞，咽紅，雙側(cè)扁桃未見(jiàn)腫大，頸軟，無(wú)抵抗，兩肺呼吸音粗，未及明顯干濕性啰音，心率122次/分,律齊，未及明顯病理性雜音，腹平軟，未及包塊，肝脾肋下未及，脊椎及四肢無(wú)關(guān)節(jié)紅腫疼痛，活動(dòng)自如，神經(jīng)系統(tǒng)檢查病理征未引出。病例資料入院前輔助檢查：（2013-02-17我院）血常規(guī)+CRP示W(wǎng)BC20.6G/L,N55.3%,L39.47%,HB109g/L，PLT385G/L

，CRP19MG/L。

病例資料初步診斷

急性上呼吸道感染33.47106.615121CRP(mg/L)

41091199352PLT(10^9/L)0.2360.2610.3070.318HCT

8089104105HGB(g/L)2.993.373.894.01RBC(10^12/L)

36.937.924.830.2LY%54.859.974.760.4NE%

22.211.813.624.3WBC(10^9/L)2.252.222.192.17日期BRT+CRP輔助檢查

日期BRT+CRP2.262.273.043.053.07WBC(10^9/L)14.114.317.918.410.5NE%51.72738.942.623.1LY%33.953.839.839.362.8RBC(10^12/L)2.812.712.822.932.99HGB(g/L)7773787979HCT0.2240.210.2260.2340.238PLT(10^9/L)410535814818683CRP(mg/L)19.721722.4918.32<1輔助檢查

日期ESR2.172.222.263.10ESR(mm/h)143393101

日期肝功能2.172.232.263.053.10TP(60.0-83.0g/L)68.304773.18083.9ALB(34.0-54.0g/L)44.126.725.832.734.8BIB24.220.347.347.319.1輔助檢查輔助檢查病毒類(lèi)：巨細(xì)胞病毒抗體IgG陽(yáng)性(AU/mL)，余均陰性。輔助檢查2.21心臟B超：1.心內(nèi)結(jié)構(gòu)、房室大小、瓣膜活動(dòng)及血流信號(hào)未見(jiàn)明顯異常；2.左心室功能測(cè)定正常；3.心包少量積液。B超測(cè)定左右冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑返回未見(jiàn)明顯擴(kuò)張（左冠狀動(dòng)脈起始段內(nèi)徑1.52mm，右冠狀動(dòng)脈起始段內(nèi)徑1.81m