中醫(yī)中藥在POR患者中的應(yīng)用

中醫(yī)中藥在POR患者中的應(yīng)用胚胎植入過程RIF30多年來，在IVF技術(shù)蓬勃開展的同時，臨床上POR患者是一大難題，其獲卵數(shù)和臨床妊娠率給生殖醫(yī)學(xué)專家提出了挑戰(zhàn)。卵巢低反響的患病率據(jù)報道，IVF患者中出現(xiàn)卵巢低反響的概率為9-24%(Keay,etal.,1997)最主要的相關(guān)因素：年齡2021年ESHRE對卵巢低反響(POR)定義的共識：博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)(BolognaCriteria)以下三項特征中至少符合兩項：女方高齡(≥40歲)，或存在POR的其他任何一項風(fēng)險因素既往POR病史(常規(guī)卵巢刺激方案下獲卵數(shù)≤3枚)輔助檢查提示低儲藏可能(即AFC雙側(cè)共<5-7枚或AMH<0.5-1.1ng/ml)即使沒有女方高齡及卵巢儲藏檢查(OvarianReserveTest,ORT)異常，兩次大劑量的卵巢刺激而均出現(xiàn)POR的患者即可被認為低反響者應(yīng)用卵巢儲藏功能預(yù)測COH時卵巢的反響，敏感性和特異性最強的指標(biāo)：AMH及AFCAMH，最正確診斷界值：AFC，最正確診斷界值：<5-7Knauffetal.JClinEndocrinolMetab,March2021,94(3):786–792AMH與卵巢功能早衰〔POF)POF患者的AMH與FSH水平〔N=112〕11%POF患者的FSH水平并沒有超過40IU/L診斷界值絕經(jīng)參考濃度ng/ml)中醫(yī)中藥調(diào)理？POR患者POR中醫(yī)學(xué)病機理論1、水庫論土地論種子論POR患者陰血〔精血〕匱乏、月經(jīng)量少POR患者子宮內(nèi)膜薄、容受性差

POR患者胚胎質(zhì)量差凡血枯經(jīng)閉者，當(dāng)求生血之源，源在胃也；而嘔血吐血者，當(dāng)求動血之源，源在臟也。——明·張景岳景岳全書·雜癥謨·血證1、水庫論POR患者陰血〔精血〕匱乏、月經(jīng)量少血流方：皂刺10g制乳香10g制沒藥10g黃芪30g紅參10g

五靈脂10g土鱉蟲10g益母草20g血竭10g三七10g炮山甲10g鹿角膠10g炒白術(shù)10g桃仁10g水蛭10g溫腎養(yǎng)血散：紅參15g生地20g熟地20g當(dāng)歸15g川芎12g

小茴香6g肉桂9g巴戟天9g鹿角膠10g制龜板10g

甘草6g制香附10g干姜10g水庫論POR患者陰血〔精血〕匱乏、月經(jīng)量少紅參、鹿茸、當(dāng)歸、熟地黃、西紅花、雞血藤膏、三七、白芍、白術(shù)、枸杞子、黃芩、香附、茺蔚子、川芎、鹿角霜、阿膠、延胡索、紅花、益母草、五靈脂、茯苓、柴胡、烏藥、砂仁、杜仲、干姜、細辛、川牛膝、肉桂、炙甘草〔共30味〕定坤丹:調(diào)經(jīng)、促孕、解郁POR中醫(yī)學(xué)病機理論水庫論2、土地論種子論POR患者陰血〔精血〕匱乏、月經(jīng)量少POR患者子宮內(nèi)膜薄、容受性差

POR患者胚胎質(zhì)量差胚胎因素其他因素子宮內(nèi)膜容受性子宮內(nèi)膜容受性是影響胚胎著床的主要因素之一。提高子宮內(nèi)膜容受性是提高妊娠率的關(guān)鍵措施。

胚胎著床相關(guān)因素思考2、土地論POR患者子宮內(nèi)膜薄，容受性差子宮內(nèi)膜容受性類型厚度因子血流同步性子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)因素-----西醫(yī)研究正常胚胎植入多數(shù)學(xué)者認為，在排卵期子宮內(nèi)膜厚度小于某數(shù)值時，妊娠的可能性為零，該臨界值文獻報道差異較大，為5～8mm。國內(nèi)有研究顯示內(nèi)膜在12-15mm妊娠率及種植率最高。[1]GonenY,CasperRF.Predictionofimplantationbythesonographicappearanceoftheendometriumduringcontrolledovarianstimulationforinvitrofertilization[J].InVitroFertEmbroyTransf,1990(7):146-152.

[2]DickeyRP,OlarTT,TaylorSN,etal.Relationshipofendometrialthicknessandpatterntofecundityinovulationinductioncycles:effectofclomiphenecitratealonandwithhumanmenopausalgonadotropin[J].FetilSteril,1993(59):756-760.

[3]陳騫，孫海翔等，子宮內(nèi)膜厚度對體外受精-胚胎移植治療結(jié)局的影響。生殖與避孕，2021,12〔12〕：730-3

子宮內(nèi)膜容受性形態(tài)學(xué)指標(biāo)：胞飲突在自然周期胞飲突成熟的時間在第20、21和22天,平均十0.9,中位數(shù)21天用雌、孕激素行人工周期治療,胞飲突的形成推遲,約在周期的第22天子宮內(nèi)膜胞飲突的出現(xiàn)與血清P水平的增加一致,并受血清P水平的調(diào)控提高子宮內(nèi)膜容受性有效治療措施？基于上述研究，西醫(yī)改善子宮內(nèi)膜容受性的方法主要有：激素調(diào)節(jié)：雌孕激素、生長激素等宮腔灌注：HCG、自體外周血單核細胞、集落刺激因子、透明質(zhì)酸鈉凝膠、干細胞因子等子宮內(nèi)膜輕刺激術(shù)或內(nèi)膜搔刮萬艾可應(yīng)用阿托西班應(yīng)用

西醫(yī)改善子宮內(nèi)膜容受性措施中大二院生殖科中醫(yī)改善子宮內(nèi)膜容受性的方法主要有：中藥針灸中醫(yī)外治遵循的原則：辨證分型三因施治〔因時、因地、因人制宜〕中醫(yī)改善子宮內(nèi)膜容受性月經(jīng)期─桃紅四物湯加減〔活血祛瘀生新〕組方：桃仁12g紅花12g熟地20g當(dāng)歸10g炒白芍10g川芎10g川懷膝各20g益母草12g小腹涼加肉桂10g、干姜10g腹痛明顯加生蒲黃30g、五靈脂10g腰酸疼加川斷20g、菟絲子20g、炒杜仲10g痰濕明顯者加陳皮10g、茯苓20g、砂仁10g中大二院生殖科內(nèi)膜薄-內(nèi)膜方

〔補腎養(yǎng)血〕組方：當(dāng)歸10g赤白芍10g生地10g熟地10g充蔚子10g生山楂10g菟絲子10g炙龜板10g炙鱉甲10g紫河車10g生山藥10g川斷10g肉蓯蓉10g川牛膝10g香附10g氣虛者：加黃芪、白術(shù)、人參等痰濕者：加茯苓、陳皮、砂仁、生苡仁等腎陽虛者：加制附子、干姜、肉桂等腎陰虛者：加女貞子、枸杞子、旱蓮草等降雄方：瓜蔞皮20g冬葵子10g生薏米30g當(dāng)歸10g丹參12g夏枯草15g生山楂12g茯苓10g三棱10g莪術(shù)10g

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〔破血、消瘀、利濕〕組方：消異方：紅藤30g敗醬草30g生水蛭3g炒雞內(nèi)金3g威靈仙10g皂角刺6g炒王不留行10g生薏仁20g茯苓10g肉桂3g醋香附10g菟絲子20g肉蓯蓉20g三七3g炮山甲10g分

組

安慰劑對照組36例口服撫慰劑治療一個月經(jīng)周期，撫慰劑成分為大米〔炒焦〕加苦味素中藥治療組33例口服消異方治療三個月經(jīng)周期消異方對子宮內(nèi)膜異位癥患者內(nèi)膜容受性影響兩組患者分別于治療前后月經(jīng)第二天取子宮內(nèi)膜檢測容受性下調(diào)因子白介素-6〔IL-6〕、單核細胞趨化蛋白-1〔MCP-1〕在子宮內(nèi)膜的表達治療前MCP-1表達治療后MCP-1表達治療前IL-6表達治療后IL-6表達治療組MCP-1、IL-6表達明顯低于撫慰劑組，且治療組治療后MCP-1、IL-6的表達明顯低于治療前。焦嬌，孫偉消異方在子宮內(nèi)膜異位癥保守治療中的療效觀察.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2021，22〔3〕:110-113補腎安胎抑制移植后性夢所致宮縮胚胎移植術(shù)后種胎方：氣虛宮寒桑寄生30g菟絲子30g人參10g炙黃芪20g炒白術(shù)10g蘇梗10g砂仁10g當(dāng)歸10g炒白芍10g川斷10g阿膠10g熟地10g宮熱桑寄生30g菟絲子30g生地10g阿膠10g川斷10g苧麻根10g黃芩10g女貞子10g旱蓮草20g炒白芍10g當(dāng)歸10g移植后性夢夢交方根底方〔交通心腎，補腎水，濟心火〕蓮子心10g生地30g丹皮10g生龍牡各30g石菖蒲10g遠志10g黃連10g肉桂10g炙甘草3g炒棗仁30g夜交藤30g炒梔子10g醋香附10g——全國名老中醫(yī)羅元愷教授驗方【成效】補腎健脾，益氣培元養(yǎng)血安胎，強壯身體人參菟絲子阿膠黨參白術(shù)杜仲桑寄生續(xù)斷巴戟熟地艾葉鹿角霜砂仁制首烏枸杞子滋腎育胎丸中醫(yī)中藥在生殖領(lǐng)域應(yīng)用的研究逐漸增多，療效也逐漸被認可，針灸療法以其簡便廉驗的特點被全世界學(xué)者廣為承受。針灸改善子宮內(nèi)膜容受性一項涵蓋8項RCT研究，n=1623的薈萃分析結(jié)果證實，在胚胎移植階段進展針灸可以提高ART妊娠率為了更好的將針灸技術(shù)進展推廣，2007底開場與中國科學(xué)院韓濟生院士進展合作，采用一種新型的電針儀器來替代傳統(tǒng)刺入式的針灸進展臨床操作和研究。因在美國的戒毒試驗中證實可以恢復(fù)吸毒女性的月經(jīng)而被認識并應(yīng)用于生殖領(lǐng)域獲國家科技進步一等獎、何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進步獎等20余項榮譽我們的研究HANS穴位神經(jīng)刺激儀有固定的頻率、電流，從而量化刺激程度，可重復(fù)性高。操作簡單，方便易行無創(chuàng)傷，患者無痛苦，依從性好。有用于臨床研究的“假韓氏〞，并在新加坡戒煙實驗中得到了驗證針刺相關(guān)技術(shù)的進化過程AcupressureManualneedlingTEASElectro-acupunctureElectro-stimulation2006年2Hz100Hz1997μδκEMβ-EPENKDYNANTIBODYNALOXONE197619751979OpioidReceptors不同頻率HANS加速不同內(nèi)源性阿片肽的釋放強啡肽腦啡肽β內(nèi)啡肽內(nèi)嗎啡肽2021年，國家自然科學(xué)基金課題“經(jīng)皮穴位電刺激對行體外受精-胚胎移植患者妊娠結(jié)局的影響及其機制研究〞2021年，國家自然基金青年基金工程：“經(jīng)皮穴位電刺激對特發(fā)性少弱精癥患者精子質(zhì)量的影響及其機制研究〞2021年，國家自然科學(xué)基金課題“經(jīng)皮穴位電刺激對卵巢反響不良患者妊娠結(jié)局的影響及其機制研究〞2021年與六所高校的十家生殖中心共同承擔(dān)衛(wèi)生部衛(wèi)生行業(yè)公益性科研基金工程：“經(jīng)皮穴位電刺激在生殖領(lǐng)域應(yīng)用研究〞相關(guān)研究：

移植前24小時：地機、血海、子宮、歸來移植后30min:太溪、足三里、腎俞、關(guān)元頻率2HZ刺激強度：移植前20-25mA，移植后8-10mA經(jīng)皮穴位電刺激提高IVF-ET妊娠率任主胞宮，主司“調(diào)節(jié)月經(jīng)，妊養(yǎng)胎兒〞

第一組取穴：關(guān)元、雙側(cè)天樞、中極〔天樞-關(guān)元和天樞-中極各一對電極〕穴位分布：天樞〔ST25〕：位于臍旁兩寸關(guān)元〔CV4〕：位于肚臍下3寸中極〔RN3〕：位于前正中線上，臍下4寸TENS改善卵巢和內(nèi)膜功能第二組取穴：子宮、三陰交〔單側(cè)子宮-三陰交用一對電極〕穴位分布：子宮〔EX-CA1〕：在下腹部，臍中下4寸，中極旁開3寸三陰交〔SP6〕：小腿內(nèi)側(cè)，內(nèi)踝尖上3寸，脛骨內(nèi)側(cè)緣后際一橫指處第三組取穴：腎俞、命門、腰陽關(guān)〔腎俞-命門、腎俞-腰陽關(guān)各一對電極〕穴位分布：腎俞〔BL23〕：第2腰椎棘突下，旁開寸命門〔DU4〕：脊柱區(qū)，第2腰椎棘突下凹陷中，后正中線上腰陽關(guān)〔GV3〕：脊柱區(qū)，第4腰椎棘突下凹陷中，后正中線上經(jīng)皮穴位電刺激治療中中大二院生殖科從我院得到的數(shù)據(jù):結(jié)論是明確的：針刺能增加IVF-ET成功率。但需要進一步重復(fù)。到北醫(yī)三院重復(fù)：頻率特異性：2Hz>100Hz穴位特異性：腹部>四肢初步發(fā)表的論文需要自己或別人重復(fù)頻率特異性：2Hz>100Hz穴位特異性：

腹部>四肢二胎福音TENS對不同年齡療效增長率HANS改善子宮內(nèi)膜血流對照組治療組對擬行凍融胚胎移植患者,從移植前2個周期月經(jīng)干凈后進展HANS2Hz治療，直至移植周期注射P日〔經(jīng)期停用〕，韓氏儀治療組子宮內(nèi)膜厚度、血流明顯好于對照組〔MockHANS〕治療前治療后HANS對子宮內(nèi)膜下血流情況的影響PI:血流搏動指數(shù)；RI:血流阻力指數(shù)；S/D：收縮期/舒張期血流整合素家族Integrin肝素結(jié)合樣表皮生長因子白血病抑制因子HANS組胞飲突掃描電鏡圖片〔治療第2個月經(jīng)周期黃體期子宮內(nèi)膜〕治療前治療后平安性問題WHO確認針刺療法的優(yōu)越性之一是平安性高，不良反響少1997年美國NIH聽證會明確針刺可以平安用于促排卵治療TEAS不刺入皮膚，防止感染，臟器損傷等意外風(fēng)險，問世20年來，除偶然有皮膚電極下產(chǎn)生過敏反響外，未見一例嚴重副作用報告北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所韓濟生北京大學(xué)第三醫(yī)院喬杰山東中醫(yī)藥大學(xué)二附院孫偉北京大學(xué)人民醫(yī)院田莉中山大學(xué)六附院梁曉燕武漢大學(xué)人民醫(yī)院楊菁湘雅生殖中心林戈浙醫(yī)婦產(chǎn)醫(yī)院黃荷鳳北京婦產(chǎn)醫(yī)院王樹玉南京醫(yī)大生殖中心劉嘉茵2021年北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所韓濟生牽頭衛(wèi)生部行業(yè)科研專項工程，與國內(nèi)知名的9家生殖醫(yī)學(xué)中心合作開展韓氏儀在生殖醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用研究

經(jīng)費總額：1901萬元“經(jīng)皮穴位電刺激在輔助生殖中的應(yīng)用〞通過2021年山東省衛(wèi)生強基工程第三批適宜衛(wèi)生技術(shù)推廣工程評選，在多個生殖中心推廣應(yīng)用。

研究成果轉(zhuǎn)化與推廣新里程碑中醫(yī)古法外治：臍灸、督灸、刺絡(luò)放血、經(jīng)絡(luò)疏導(dǎo)督灸臍灸臍灸、督灸可以用于腎陽虛宮寒患者，對增加子宮內(nèi)膜厚度和血流有一定療效。刺絡(luò)放血療法：該法可以用于橋本氏甲狀腺炎患者，對降低甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體有積極作用。經(jīng)絡(luò)疏導(dǎo)口苦、抑郁、脅脹痛、沖動易怒——肝經(jīng)脘腹脹氣、倦怠、虛胖、便溏——脾經(jīng)胃痛、消化不良、身體消瘦——胃經(jīng)小腹涼，經(jīng)期疼痛，得溫痛減——宮寒甲狀腺抗體高，甲狀腺結(jié)節(jié)——甲狀腺乳腺結(jié)節(jié)，乳腺增生——乳腺此外，可根據(jù)患者具體情況行帶脈、督脈、任脈等不同經(jīng)絡(luò)的疏導(dǎo)POR中醫(yī)學(xué)病機理論水庫論土地論POR患者陰血〔精血〕匱乏、月經(jīng)量少POR患者子宮內(nèi)膜薄

3、種子論POR患者胚胎質(zhì)量差3、種子論POR患者胚胎質(zhì)量差

＋胚胎質(zhì)量與精子、卵子均有關(guān)系有研究報道，精子DNA碎片率>30%，活產(chǎn)率為1.5%，DNA碎片率越高，活產(chǎn)率越低。而Muriel等檢測精子DFI,發(fā)現(xiàn)精子DFI與受精率、胚胎質(zhì)量、著床率呈顯著的負相關(guān)。卵子因素：卵子胞質(zhì)中顆粒的排列，第一極體的形態(tài)，卵細胞膜的彈性，透明帶的厚度，紡錘體的雙折射等都證實與卵子的質(zhì)量有關(guān)。MurielL,GarridoN,FerndezJL,etal.Valueofthespermdeoxyribonucleicacidfragmentationlevel,asmea-suredbythespermchromatindispersiontest,intheoutcomeofinvitrofertilizationandintracytoplasmicsperminjection.FertilSteril,2006,85(2):371-83.ZiniA,BieleckiR,PhangD,etal.CorrelationsbetweentwomarkersofspermDNAintegrity,DNAdenaturationandDNAfragmentation,infertileandinfertilemen.FertilSteril,2001,75(4):674-7.SakkasD,MoffattO,ManicardiGC,etal.NatureofDNAdamageinejaculatedhumanspermatozoaandthepossibleinvolvementofapoptosis.BiolReprod2002;66(4).本中心自主研制中藥制劑----生精散來源：1991年由山東中醫(yī)藥大學(xué)根底醫(yī)學(xué)院姜建國院長發(fā)現(xiàn)于北京圖書館中醫(yī)古籍，1995年獲鐵道部科技進步一等獎成效：滋陰補陽、益髓生精

生精散：菟絲子20g枸杞子20g車前子10g覆盆子10g

五味子10g鹿茸20g魚鰾15g淫羊藿20g

沉香10g熟地20g巴戟天15g炙甘草