原發(fā)性肺動脈高壓治療進展

原發(fā)性肺動脈高壓治療進展肺動脈高壓是一組進展性的預(yù)后極差的惡性心血管疾病治療棘手，治療理念及治療藥物不斷更新?lián)Q代，本文就近年來對肺動脈高壓最新治療靶點做一綜述。1目前治療措施1.1鈣離子拮抗劑只有急性血管擴張藥物試驗結(jié)果陽性的患者才能應(yīng)用鈣離子拮抗劑治療。強烈建議對沒有進行急性血管擴張藥物試驗的患者或者急性血管擴張藥物試驗結(jié)果陰性的患者禁用鈣離子拮抗劑。1.2前列環(huán)素類藥物依前列醇是首個于1995年被美國藥品和食品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于PAH靶向治療的藥物持續(xù)性靜脈給予依前列醇12周可以改善血流動力學(xué)及提高嚴(yán)重肺動脈高壓患者的存活率缺點是半衰期較短為3－5分鐘，需要重復(fù)給藥。伊洛前列素是第三代PGI2類藥物，于2004年被A批準(zhǔn)用于治療PAH。該藥可選擇性作用于肺血管。吸入性依洛列腺素長期應(yīng)用該藥可降低肺動脈壓力和肺血管阻力，提高運動耐量，改善生活質(zhì)量。靜脈注射伊洛前列素目前僅在新西蘭被批準(zhǔn)使用，美國及西歐未獲批準(zhǔn)。1.3內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦是最先被合成的口服雙重通道ER。此藥2001年被FDA批準(zhǔn)用于治療PAH多項臨床試驗結(jié)果都證實了該藥可改善肺動脈高壓患者的臨床證狀和血流動力學(xué)指標(biāo)，提高運動耐量，改善生活質(zhì)量和存活率，延緩臨床惡化的時間。馬西生坦是在波生坦結(jié)構(gòu)上進行修飾后的產(chǎn)物。SERAPHIN研究結(jié)果顯示，無論是否接受PH背景治療，馬西生坦均可以顯著降低PAH患者臨床惡化事件發(fā)生率及病死率同時改善運動耐量。目前馬西生坦已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療PAH，而歐洲藥品監(jiān)督管理局（EM）也正在審批該藥品。安貝生坦是一種選擇性的T－，于2007年被美國FDA批準(zhǔn)用于患者治療用藥。臨床研究證明，此藥雖然可以提高運動耐量，但有輕微增加疾病惡化及死亡及致肝毒性的風(fēng)險。1.4一氧化氮(NO)途徑NO合成受損及NO－可溶性鳥苷酸環(huán)化酶擬環(huán)磷酸腺苷信號通路已經(jīng)被證實與PAH病理過程有關(guān)。西地那非是其代表藥物之一，西地那非可使H患者分鐘步行距離及血流動力學(xué)顯著改善。與波生坦、利尿劑及CCBs類藥物聯(lián)合應(yīng)用時警惕低血壓發(fā)生。西地那非已經(jīng)獲得治療PH適應(yīng)證。目前靜脈注射劑型的西地那非已經(jīng)被FDA及EMA批準(zhǔn)作為替代治療用于短期內(nèi)吞咽藥片困難的患者。PHIRST研究已經(jīng)證實他達拉非可以顯著改善PAH患者運動耐量，臨床癥狀，血流動力學(xué)指標(biāo)及到達臨床惡化時間。目前他達拉非已獲得治療國個中心合作完成隨機雙盲對照臨床研究(EVALUATION)改善H患者運動耐量，血流動力學(xué)指標(biāo)及到達臨床惡化時間。1.5.2可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑—利奧西呱利奧西呱通過與內(nèi)源性NO協(xié)同或直接激活鳥苷酸環(huán)化酶促進環(huán)磷酸腺苷合成來發(fā)揮作用顯運血指標(biāo)WHO－FC均有明顯改善，到達臨床惡化時間明顯延長。利奧西呱目前已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療及慢性血栓栓塞性PAH（CTEPH）。EA也正在審批該藥用于治療PAH及CTEPH的適應(yīng)證。1.5.3聯(lián)合治療2015ESC/ERS指南推薦安倍生坦和他達拉非初始聯(lián)合療法列為治療肺功能II級或III級PAH患者為級證據(jù)。2.未來潛在優(yōu)勢的治療靶點在過去的二三十年里，在理解PAH發(fā)生及發(fā)展機制情況下，已經(jīng)研究出許多治療PAH的治療方法。近幾年來，免疫、離子通道缺陷、線粒體功能缺陷及基因突變等成為治療靶點新的研究熱點。2.1線粒體在PAH肺血管收縮與重塑中發(fā)揮著不可替代的作用2.2免疫調(diào)節(jié)治療相關(guān)研究已證實自身免疫紊亂參與PAH的發(fā)生部分原發(fā)性PAH患者輔助性T淋巴細(xì)胞功能缺陷而對其T細(xì)胞免疫進行重建后發(fā)現(xiàn)可以減輕H的嚴(yán)重程度[54]臨床上也發(fā)現(xiàn)諸如白介素腫瘤壞死因子－(tumornecrosisfactor，TNF－)與PAH預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)為免疫調(diào)節(jié)治療提供了依據(jù)。2.3活化T細(xì)胞核因子抑制劑及TN劑依那西普是一種TNF目前已廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，已有基礎(chǔ)實驗顯示依那西普可以逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)、改善平均肺動脈壓力nyemPAP)等血流動力學(xué)指標(biāo)因此，以降低血清TNF－為PAH的治療提供了一種新思路。2.4離子通道治療電壓依賴性K+通(voltage－tlKv)可能成為新的PAH治療靶點但目前對PAH相關(guān)K+Ca2信號通路的研究仍然較少，離子通道療應(yīng)用于臨床尚需時日。2.5細(xì)胞治療內(nèi)皮祖細(xì)胞(lrs)是一種骨髓來源的促血管生成細(xì)胞，已有臨床試驗顯示EPCs移植治療可以降低mP、PR，增加心排血量和分鐘步行距離。間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymalstemcellsMSCs)是存在于骨髓基質(zhì)中的一種多潛能祖細(xì)胞動物實驗已證實植入基因修飾的MSCs通過分泌降鈣素基因相關(guān)肽減輕野百合堿誘導(dǎo)的H內(nèi)皮功能障礙。不過MSCs提供了一個治療PAH的可望前景。2.6右心室治療靶點右心室重塑在適應(yīng)PH進展過程是非常復(fù)雜的，不僅包括肺血管疾病，而且包括神經(jīng)內(nèi)分泌因素之間的相互作用，冠脈灌注及心肌細(xì)胞的代謝作用[65]。有研