第五章 中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程

第五章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程第一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五231

中試放大物料平衡33

生產(chǎn)工藝規(guī)程學習內容

LearningContents第二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五第一節(jié)中試放大一、中試放大的目的驗證、復審和完善實驗室工藝所研究確定的反應條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設備結構、材質、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質量和消耗等。第三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五二、中試放大的重要性當化學制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，一般都需要經(jīng)過一個比小型試驗規(guī)模放大50-100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應條件變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長短，通常需要2-10kg數(shù)量，這是一般實驗室條件所難以完成的。確定工藝路線后，每步化學合成反應或生物合成反應不會因為小試、中試放大和大型生產(chǎn)條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗規(guī)模和設備等外部條件的不同而有可能需要調整。第四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五

經(jīng)驗放大法—主要憑借經(jīng)驗通過逐級放大（試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗放大法，也是化工研究中的主要方法。

相似放大法—主要應用相似理論進行放大。使用于物理過程，有一定局限性。（非線性）

數(shù)學模擬放大法—應用計算機技術的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠）

三、中試放大的方法第五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五三、中試放大的研究內容1、生產(chǎn)工藝路線的復審

當選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。

第六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五硝基苯電解還原生產(chǎn)對氨基苯酚，中試放大時存在鉛陽極的腐蝕問題，電解槽的定期拆洗等。第七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五第八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五2、設備材質與形式的選擇開始中試放大時應考慮所需各種設備的材質和型式，并考查是否合適，尤其應注意接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇。如：含水1％以下的二甲基亞砜對鋼板腐蝕性很小，含水量達到5％以上時，對鋼板有強腐蝕作用?？梢杂娩X板作反應容器。第九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五3、攪拌器型式與攪拌速度的考查藥物合成反應中的反應大多是非均相反應，其反應熱效應較大。中試放大時必須根據(jù)物料性質和反應特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反應時，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。第十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五4.反應條件的進一步研究

實驗室階段獲得的最佳反應條件不一定能符合中試放大要求。應該就其中的主要的影響因素，如放熱反應中的加料速度，反應罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應條件。第十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五實驗室條件：氯乙醛縮二甲醇＋20％甲醇鈉，140℃，10×105Pa中試放大條件：氯乙醛縮二甲醇＋20％甲醇鈉，140℃，常壓分餾塔第十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五小試：蘆丁：環(huán)氧乙烷：氫氧化鈉=80：100：3.6中試：蘆?。涵h(huán)氧乙烷：氫氧化鈉=80：50：2.2第十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五5.工藝流程與操作方法的確定在中試放大階段由于處理物料增加，因而有必要考慮使反應與后處理的操作方法如何適應工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。中試放大：PTC反應第十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五6.原輔材料和中間體的質量控制

1)原輔材料、中間體的物理性質和化工參數(shù)的測定。如：DMF與強氧化劑以一定比例混合時易引起爆炸。

2)原輔材料、中間體質量標準的制定。如：磺胺異嘧啶中間體4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：第十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五第十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五231中試放大

物料平衡33

生產(chǎn)工藝規(guī)程學習內容

LearningContents第十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五第二節(jié)物料平衡一、物料平衡的理論基礎物料衡算——是研究某一個體系內進、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設備或多個設備，可以是一個單元操作或整個化工過程。

物料衡算的理論基礎為質量守恒定律：

進入反應器的物料量－流出反應器的物料量－反應器中的轉化量＝反應器中的積累量第十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五二、確定物料衡算的計算基準及每年設備操作時間1、通常采用的物料衡算的基準有：①以每批操作為基準，適用于間歇操作設備、標準或定型設備的物料衡算，化學制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。②以單位時間為基準，適用于連續(xù)操作設備的物料衡算。③以每公斤產(chǎn)品為基準，以確定原輔材料的消耗定額。第十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五

2、每年設備操作時間車間每年設備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計算，其中余下的36天作為車間檢修時間。工藝技術尚未成熟或腐蝕性大的車間一般采用300天或更少一些時間計算。連續(xù)操作設備按每年8000～7000h為設計計算的基礎。第二十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五三、收集有關計算數(shù)據(jù)

收集有關計算數(shù)據(jù)反應物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉化率。

轉化率對某一組分來說，反應物所消耗的物料量與投入反應物料量之比簡稱該組分的轉化率。一般以百分率表示。第二十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五

收率（產(chǎn)率）某重要產(chǎn)物實際收的量與投入原料計算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示。第二十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五

選擇性

各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占比率。第二十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五例：甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸25.0kg，未反應的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg，求轉化率、選擇性和收率。第二十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五

車間總收率第二十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五第二十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五四、物料計算的步驟①收集和計算所必需的基本數(shù)據(jù)。②列出化學反應方程式，包括主反應和副反應；根據(jù)給定條件畫出流程簡圖。③選擇物料計算的基準。④進行物料衡算⑤列出物料平衡表

輸入與輸出的物料平衡表

三廢排量表

計算原輔材料消耗定額（kg）第二十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五例：乙苯用混酸硝化，原料（工業(yè)用）乙苯的純度為95%，混酸中(HNO332%H2SO456%、H2O12%)，HNO3過剩率（HNO3過剩量與理論消耗量之比）為0.052，乙苯的轉化率99%，轉化為對、鄰、間位分別為52%、43%和4%，若年產(chǎn)300噸對硝基乙苯，年工作日300天，試以一天為基準作硝化反應的物料衡算。第二十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五解：（1）每天應生產(chǎn)的對硝基乙苯的量為：

300×1000/300=1000kg（2）每天需投料乙苯：（純乙苯）x=1351/0.95=1422kg（工業(yè)品）第二十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五（3）每天副產(chǎn)鄰、間位硝基乙苯：1351第三十頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五（4）每天需投料的混酸：第三十一頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五(5)反應消耗乙苯：1351×0.99=1337.5kg剩余乙苯：1351-1337.5=13.5kg（6）反應消耗HNO3：剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg（7）反應生成的H2O：第三十二頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五最后將物料衡算列成表格：第三十三頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五第三十四頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五作業(yè)題：作生產(chǎn)1000Kg氯化苯的物料衡算。液態(tài)產(chǎn)品的組成（質量％）為苯65.0，氯化苯35.0，二氯苯2.5，三氯苯3.5。原料苯的純度為97.5％，工業(yè)用氯氣的純度為98％，過程中的主要反應有第三十五頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五231中試放大物料平衡33

生產(chǎn)工藝規(guī)程學習內容

LearningContents第三十六頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五第三節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程一個藥物可以采用幾種不同的生產(chǎn)工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經(jīng)濟又最能保證產(chǎn)品重量的。人們把這種生產(chǎn)工藝過程的各項內容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，需要下列原始資料和包括的基本內容：

1)產(chǎn)品介紹：敘述產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等，包括:（1）名稱（商品名、化學名、英文名）；（2）化學結構式，分子式、分子量；（3）性狀(物化性質)；（4）質量標準及檢驗方法（鑒別方法，準確的定量分析方法、雜質檢查方法和雜質最高限度檢驗方法等）；（5）藥理作用、毒副作用（不良反應）、用途（適應癥、用法）；（6）包裝與貯存。第三十七頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五2)化學反應過程按化學合成或生物合成，分工序寫出主反應、副反應、輔助反應（如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等）及其反應原理。還要包括反應終點的控制方法和快速化驗方法。3)生產(chǎn)工藝流程以生產(chǎn)工藝過程中的化學反應為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學過程加以描述。4)設備一覽表崗位名稱，設備名稱，規(guī)格，數(shù)量（容積、性能），材質，電機容量等。第三十八頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五5)設備流程和設備檢修設備流程圖是用設備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設備的銜接關系。6)操作工時與生產(chǎn)周期記敘各崗位中工序名稱、操作時間。7)原輔材料和中間體的質量標準按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規(guī)格項目瞪列表。第三十九頁，共四十二頁，編輯于2023年，星期五8)生產(chǎn)工藝過程配料比；工藝操作；主要工藝條件及其說明；生產(chǎn)過程中的中間體及其理化性質和反應終點控制；后處理方法及收率等。9)生產(chǎn)技術經(jīng)濟指標生產(chǎn)能力（年，月）；中間體、成品收率，分步收率和產(chǎn)品總收率，收率計