第十三章 生化藥物和基因工程藥物分析概念

第十三章生化藥物和基因工程藥物分析概念第一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五人類用于——

預防、治療和診斷疾病的三大主要藥物：化學藥物生物藥物中藥第二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五生物藥物

（biopharmaceutics\biopharmaceuticals）生化藥物（biochemicaldrugs）生物技術藥物（biotechnologydrugs）基因工程藥物（geneticengineeringdrugs）生物制品（biologicalproducts）

等第三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五生化藥物的定義一般指從動物、植物及微生物提取的，也可用生物-化學半合成或用現(xiàn)代生物技術制得的生命基本物質(zhì)及其衍生物、降解物以及大分子的結構修飾物等，如氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、酶、多糖、脂質(zhì)、核苷酸類等。第四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五基因工程藥物的定義指先確定對某種疾病具有預防和治療作用的蛋白質(zhì)，然后將控制該蛋白質(zhì)合成過程的基因進行分離、純化或人工合成，利用重組DNA技術加以改造，最后將該基因?qū)肟梢源罅可a(chǎn)的受體細胞中（包括細菌、酵母菌、動植物或動植物細胞），在受體細胞中不斷繁殖或表達，并能進行大規(guī)模生產(chǎn)具有預防和治療這種疾病的蛋白質(zhì)，通過這種方法生產(chǎn)的藥物叫作基因工程藥物。

第五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五重組DNA技術

（RecombinantDNATechnology）

重組DNA技術是利用載體系統(tǒng)人工修飾有機體遺傳組成的技術，即在體外通過酶的作用將異源DNA與載體DNA重組，并將該重組DNA分子導入受體細胞內(nèi)，以擴增異源DNA，并實現(xiàn)其功能表達的技術。重組DNA技術是遺傳工程中最常用的一種技術，兩段不同來源的DNA片段被連在一起所形成的新DNA片段稱為重組DNA。重組DNA技術主要依賴于限制性內(nèi)切酶的發(fā)現(xiàn)。限制性內(nèi)切酶是一種可以切斷DNA鏈的酶，目前已發(fā)現(xiàn)的限制性內(nèi)切酶有500種以上。當一種限制性內(nèi)切酶在一個特異性的堿基序列處切斷DNA時，就可在切口處留下幾個未配對的核苷酸，叫做粘性末端，另外一個用同種限制性內(nèi)切酶切斷的DNA片段也有粘性末端，這兩個互補的粘性末端彼此結合就形成了一個重組DNA分子。利用重組DNA技術人們已經(jīng)生產(chǎn)了許多有價值的產(chǎn)品，如胰島素。胰島素是一種人體內(nèi)有效利用糖份所必需的成分。而糖尿病人則不能制造胰素或是制造的量不夠，所以要給這些病人注射胰島素第六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五生化藥物和基因工程藥物的種類生化藥物基因工程藥物第七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五

生化藥物氨基酸、多肽和蛋白質(zhì)類藥物酶類與輔酶類藥物多糖類藥物脂質(zhì)類藥物核酸及其降解物和衍生物類藥物其它第八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五氨基酸、多肽和蛋白質(zhì)類藥物氨基酸及其衍生物藥用活性多肽藥用蛋白第九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五氨基酸在醫(yī)藥上的應用

洛斯氮平衡理論的確立與人類發(fā)現(xiàn)在正常代謝組織蛋白中缺乏某一種即會導致整個有機體代謝紊亂，使氨基酸成為維持人體營養(yǎng)和治療很多疾病的醫(yī)療藥物。醫(yī)藥是氨基酸相對用量不大但品種最多的一個部門，目前世界上用于藥物的氨基酸及氨基酸衍生物的品種達100多種

第十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五復合結晶氨基酸輸液所謂氨基酸輸液，是各種氨基酸按一定比例和要求，也就是模式配合組成的一種靜脈注射液，根據(jù)模式不同，氨基酸輸液可分為不同類型。氨基酸輸液在我國發(fā)展極為迅速，1994年全國各種氨基酸輸液只1000萬瓶，1996年則上升到6000萬瓶，估計到2000年可達到1億瓶以上。第十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五要素膳及氨基酸口服液要素膳是一種含氨基酸營養(yǎng)素，不需或稍經(jīng)消化即可吸收的無渣膳食，可供口服與管飼之用。它比靜脈營養(yǎng)簡便、經(jīng)濟、安全而又符合生理狀態(tài)，是近代臨床營養(yǎng)上的重大進展。氨基酸口服液發(fā)展迅速，用結晶的L型氨基酸按FAO/WHO模式配制的產(chǎn)品，國內(nèi)市場已有產(chǎn)品銷售。第十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五氨基酸類藥物右旋糖酐氨基酸：是營養(yǎng)性血容量補充藥，用于治療兼有蛋白質(zhì)缺乏的血容量減少的病人第十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五氨基酸類藥物17種復合結晶氨基酸注射液(營養(yǎng)藥物)：主要成分：復合結晶氨基酸。適用于手術、嚴重創(chuàng)傷、大面積燒傷引起的氨基酸缺乏以及各種疾病引起的低蛋白血癥等。第十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五下丘腦多肽1973年Guillemin博士首先從綿羊下丘腦分離出一種14個氨基酸的多肽，由于它可以抑制生長激素的分泌，遂命名為生長激素抑制因子(SRIF)，后統(tǒng)一名稱為生長抑素。Guillemin博士因此而獲得了1977年的諾貝爾醫(yī)學和生理學獎。隨著對這一激素的深入研究，發(fā)現(xiàn)生長抑素廣泛存在于人體的各種組織，具有內(nèi)分泌、神經(jīng)內(nèi)分泌、旁分泌等多種生理學作用。第十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五腦多肽適用癥：腦血管代謝不足所致的功能失調(diào)綜合癥：腦血栓、腦出血、腦外傷等。嚴重腦感染繼發(fā)的功能紊亂：中風、腦手術、腦炎及腦膜炎后遺癥。腦功能衰退：記憶力障礙、神經(jīng)衰弱、神經(jīng)性頭痛及老年性癡呆癥。兒童神經(jīng)發(fā)育障礙。腦振蕩和腦挫傷后遺癥。神經(jīng)性肌力病外周神經(jīng)損傷內(nèi)源性抑郁及癲閑的支持治療。第十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五激肽激肽主要包括緩激肽、胰激肽和甲胰緩激肽三種。它們是不同的激肽釋酶作用下的不同產(chǎn)物。緩激肽和胰激肽是體內(nèi)最強的血管舒張物質(zhì)之一。靜脈注射緩激肽可引起全身小動脈舒張，顯著降低外周血管循環(huán)阻力，血管通透性增強，從而引起血壓下降。緩激肽還具有強大的利尿鈉效應。第十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五水蛭素-抗血栓新藥具有極強的凝血抑制作用，使血液內(nèi)可溶性蛋白質(zhì)不能變?yōu)椴蝗苄缘鞍踪|(zhì)。隨著人類生存環(huán)境和生活水平的改變，腦血管病的發(fā)病率逐呈上升趨勢，如腦血栓、腦溢血等，利用基因技術研制的水蛭素是一種強烈的凝血酶抑制劑，它會使得凝血酶失去裂解纖維原的能力，從而阻止血液凝固，在臨床治療和預防各種血栓形成方面有著顯著的作用。從醫(yī)用水蛭中提取的天然水蛭素一般產(chǎn)量較少，限制了水蛭素的研究和臨床應用，將化學合成的水蛭素基因分別在大腸桿菌和酵母細胞中得到表達，可大大提高水蛭素的產(chǎn)量。第十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五酶類與輔酶類藥物助消化酶類蛋白水解酶類凝血酶及抗栓酶抗腫瘤酶類其它酶類部分輔酶類（輔酶Q10）第十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五門冬酰胺酶(抗腫瘤藥物)對急性粒細胞型白血病和急性單核細胞白血病有一定療效。對惡性淋巴瘤也有較好的療效。其優(yōu)點是對于常用藥物治療后復發(fā)的病例也有效，缺點是單獨應用不僅緩解期短，而且很易產(chǎn)生耐藥性，故目前大多與其他藥物合并應用。對機體免疫有抑制作用，因而有人用來治療皮肌炎等。第二十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五輔酶Q10

(CoenzymeQ10，Ubidecarenone)別名：癸烯醌在呼吸鏈中起遞氫體的作用，廣泛參與體內(nèi)生物代謝過程，對多種酶均有激活作用，是細胞代謝和細胞呼吸激活劑。還可做為重要的抗氧化劑和免疫增強劑?？捎糜诔溲孕牧λソ?、心律失常、竇性心動過速、早搏、二聯(lián)律及高血壓的輔助治療，還用于急慢性病毒性肝炎及亞急性肝壞死的綜合治療。此外，亦試用于原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮增多癥、腦血管障礙及出血性休克等。

第二十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五多糖類藥物肝素硫酸軟骨素A和C硫酸角質(zhì)素透明質(zhì)酸類肝素（酸性粘多糖）殼聚多糖靈芝多糖黃芪多糖人參多糖海藻多糖螺旋藻粘多糖第二十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五類肝素硫酸

對骨骼的形成具有重要作用東京都老人綜合研究所最近發(fā)表新聞公報說，該所科學家白澤卓二等在研究中發(fā)現(xiàn)，類肝素（乙酰肝素）硫酸對骨骼的形成具有極其重要的作用。白澤等科學家的實驗著眼于能夠促進類肝素硫酸生成的ＥＸＴ酶。他們在實驗鼠體內(nèi)增強了ＥＸＴ酶的同類物質(zhì)ＥＸＴ２的酶的功能。結果發(fā)現(xiàn)，隨著類肝素硫酸的生成量增加，出生８周的實驗鼠的大腿的骨骼量要比一般的多１．５倍。他們認為，這是類肝素硫酸促進了軟骨的成長的結果。第二十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五靈芝多糖目前已分離到有靈芝多糖有200多種，其中大部分為β-葡聚糖，少數(shù)為α-葡聚糖，其構形與DNA、RNA相似，螺旋層之間主要以氫鍵固定，分子量從數(shù)百到數(shù)十萬。靈芝多糖是靈芝中最有效的成分之一。據(jù)報道，靈芝多糖具有刺激宿主非特異性抗性、免疫特異反應以及抑制移植腫瘤生理活性的特性。多糖分子量大于1×104時顯示強抑制腫瘤活性，活性強弱還與多糖鏈分叉的程度及支鏈上羥基的數(shù)量有關。另有報道，靈芝多糖還能提高機體免疫力，提高機體耐缺氧能力消除自由基，抗放射，提高肝臟、骨髓、血液合成DNA、RNA和蛋白質(zhì)的能力，從而延長壽命。第二十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五脂質(zhì)類藥物多價不飽和脂肪酸（PUFA）磷脂類固醇類膽酸類卟啉類第二十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五核酸及其降解物和衍生物類藥物RNA（包括iRNA－免疫核糖核酸）DNA多聚胞苷酸巰基聚胞苷酸ATPcAMP第二十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五其它核酪制劑6－巰基嘌呤5－氟尿嘧啶呋喃氟尿嘧啶阿糖胞苷阿糖腺苷環(huán)胞苷5－氟環(huán)胞苷5－碘苷無環(huán)鳥苷第二十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五核酪制劑本品與免疫核糖核酸（TRNA）近似，能增強機體免疫功能?？稍鰪娂t細胞膜上的CRI受體活性；增強紅細胞免疫黏附功能，紅細胞血凝陽性率明顯高于對照。還可以增高小鼠脾臟系數(shù)，從而增強細胞免疫功能，顯著提高機體的免疫力。本品中的核蛋白水解物-酪氨酸，其氧化分解后可產(chǎn)生乙酰乙酸，而乙酰乙酸又可轉(zhuǎn)化為乙酸，膽固醇，而腎上腺皮質(zhì)激素正是由膽固醇轉(zhuǎn)變生成；因而本品有促進激素合成的作用和緩解支氣管痙攣作用。本品能對抗IgE引起的過敏反應，阻斷哮喘的發(fā)生。第二十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五巰嘌呤（樂疾寧）本品為嘌呤類拮抗劑，需在體內(nèi)受次黃嘌呤核苷焦磷酸酶（HGPRT）催化變成6-巰基嘌呤苷酸（硫代肌苷到，TIMP）后才有活性。它的細胞毒作用涉及多種機制，即可與嘌呤的生物合成，核苷酸的相互轉(zhuǎn)化，DNA和RNA合成，染色體復制以及糖蛋白的合成等生化過程有關。細胞內(nèi)有將磷酸鳥苷（GMP）轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿狲B苷（GDP）的酶，但該酶難以將TIMP作底物，使TIMP在細胞內(nèi)大量堆積，此TIMP則可抑制肌苷酸（IMP）轉(zhuǎn)化為磷酸腺苷琥珀酸（AMPS），并抑制后者進一步轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账幔ˋMP），以及抑IMP氧化成為黃嘌呤核苷酸（XMP）。第二十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五5-氟尿嘧啶（5-FU）5-氟尿嘧啶在1957年由Heidelberger合成。為嘧啶類的氟化物，屬于抗代謝抗腫瘤藥，對增殖性細胞各項均有殺傷性作用。作用機理：5-FU在體內(nèi)必須轉(zhuǎn)化為相應的核苷酸才能發(fā)揮其抑制腫瘤的作用。本藥在體內(nèi)先轉(zhuǎn)變成５-氟-２-脫氧尿嘧啶核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，抑制ＤＮＡ的生物合成；此外，還能滲入ＲＮＡ，阻止尿嘧啶滲入ＲＮＡ而抑制ＲＮＡ的合成。5-FU代謝后主要二種活性物：一個為尿氟三磷(FUTP)，結合到RNA上，干擾其功能；另一個是通過尿苷激酶的作用，生成氟去氧尿一磷(FdUMP)，它抑制胸苷酸合成酶而阻止DNA的合成，后者是其抗腫瘤的主要機理。第三十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五阿糖胞苷可抑制DNA聚合酶，抑制核苷酸還原酶，阻斷胞嘧啶核苷酸還原成脫氧胞嘧啶核甙酸，但對RNA和蛋白質(zhì)的合成無明顯作用，為一作用于S期的周期特異性藥物。并對G1/S及S/G2轉(zhuǎn)換期有作用。臨床可用于急性白血病，對急性粒細胞白血病療效最佳，也可試用于肺癌、消化道癌、頭頸部癌及惡性淋巴瘤等。因本品對單純皰疹病毒有著抑制作用，故也可滴眼，用于病毒性角膜炎及流行性角膜炎。

第三十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五無環(huán)烏苷無環(huán)烏苷是一種新合成的無環(huán)嘌吟核苷類似物，能抑制多種去氧核糖核酸（DNA）病毒的復制，尤其是抗癌疹病毒的效力比阿糖腺苷要強160倍；而對單純癌疹病毒DNAP的抑制作用比對人體細胞DNA的抑制作用要強出10～30倍。實驗研究表明，要抑制病毒宿主細胞的生長，必須用3000倍抑制病毒增殖的無環(huán)烏著濃度才能起作用。說明該藥對人體的毒性較低，但對乙肝病毒（HBV）的抑制機理目前尚不清楚。第三十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五基因工程藥物激素類及神經(jīng)遞質(zhì)類藥物細胞因子類藥物酶類及凝血因子類藥物第三十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五激素類及神經(jīng)遞質(zhì)類藥物

人生長激素釋放抑制因子人胰島素人生長激素第三十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五細胞因子類藥物人干擾素人白細胞介素集落刺激因子（CSF）促紅細胞生成素（EPO）第三十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五酶類及凝血因子類藥物單克隆抗體疫苗基因治療藥物白介素生長因子內(nèi)啡肽重組可溶性受體第三十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五單克隆抗體是單克隆的雜交瘤細胞群由親本B細胞產(chǎn)生單一種類的抗體分子。這些單克隆抗體比來自血清的抗體具有特異性，產(chǎn)量高，易純化，可長期保存的優(yōu)點。第三十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五基因治療藥物世界首個基因治療藥物在中國領得“出生證”！深圳市賽百諾基因技術有限公司研制開發(fā)的抗癌新藥——“重組P53腺病毒注射液”（商品名“今又生”）獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書。據(jù)悉，這種新藥是擁有自主知識產(chǎn)權的廣譜腫瘤基因治療制品。賽百諾公司負責人說，“今又生”的誕生，雖然并不意味著人類可以就此宣布戰(zhàn)勝了癌癥，但起碼提供了一個新而有效的治療手段。第三十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五白介素-２(IL-2)藥物別名：白細胞介素，白介素-Ⅱ藥物類別：抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)劑藥理毒理：刺激細胞、單核／巨噬細胞，巨噬細胞；使造血干細胞分化和增強第三十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五生長因子生長因子:微生物生長不可缺少的微量有機物,包括維生素,氨基酸及堿基等第四十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五內(nèi)啡肽1976年發(fā)現(xiàn)的內(nèi)啡肽，就是腦子里面生產(chǎn)嗎啡樣的化學物質(zhì)，是肽類結構，叫內(nèi)啡肽，它是傳遞神經(jīng)信息的，心情好壞和腦子里生產(chǎn)制造出來的內(nèi)啡肽多少有關。這件事闡明了吸毒的人成癮，是因為腦子里本來就有嗎啡樣的物質(zhì)，是心情情緒的一個重要分子，吸了毒以后，這個東西來得快，來得多，一下子把人體本身的生產(chǎn)能力就給破壞掉了。如果再停止吸，人體本身的生產(chǎn)能力也沒了。因此對外部毒品發(fā)生依賴，而這個需要量越來越大。這就是內(nèi)啡肽的發(fā)現(xiàn)。

第四十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五酶類及凝血因子類藥物反義藥物人生長激素纖溶酶原激活劑凝血因子集落細胞刺激因子促紅細胞生成素腫瘤壞死因子第四十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五第1個反義藥物——福米韋生反義技術作為分子生物學的新型抗基因技術，目前不僅廣泛應用于生理學、病理學、藥理學的基礎研究，而且已成為藥物發(fā)展的新興策略。利用這一技術開發(fā)的藥物稱為反義藥物，通常是指反義寡核苷酸，即人工合成的DNA或RNA單鏈片段。專門設計的反義寡核苷酸能與特異mRNA的特定序列相雜交，在基因水平阻止致病蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，從而發(fā)揮治療作用。與傳統(tǒng)藥物相比，反義藥物具有更高的特異性、更優(yōu)的療效和更低的毒性。因此，反義藥物越來越成為人們研究和開發(fā)的熱點。福米韋生（fomivirsen，ISIS2922）是FDA批準上市的第1個反義藥物，由21個硫代脫氧核苷酸組成，核苷酸序列為5’-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3’，主要用于治療艾滋?。ˋIDS）病人并發(fā)的巨細胞病毒(CMV)性視網(wǎng)膜炎。第四十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五生化藥物和基因工程藥物的特點共同特點基因工程藥物的特點分子量大結構確證難全過程的質(zhì)量控制生物活性檢查安全性檢查效價（含量）測定質(zhì)量控制特點第四十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五共同特點來自生物體具有一定的生物活性或生理功能能夠參與、影響和調(diào)控人體代謝和生理功能對于某些疾病的治療具有針對性強、毒副作用小、易為人體所吸收等特點第四十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五基因工程藥物的特點具有細胞和組織特意性，引起的反應都是通過與受體結合，形成受體－配體復合物多數(shù)細胞因子具有多功能性，因此具有廣泛的藥理活性細胞因子間存在復雜的相互作用，臨床使用有時需要幾種生長因子配合使用具有低免疫活性，不會引起強烈的免疫反應許多基因工程藥物是參與人體一些生理功能所必需的蛋白質(zhì)，極微量可產(chǎn)生顯著的效應第四十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五肝素肝素是由葡萄糖胺和葡萄糖醛酸交聯(lián)而成的粘多糖酯，分子量0．5－3萬其生物活性不一，僅低分子的1／3部分有較強的抗凝作用，高分子部分易致出血、血小板減少、脂質(zhì)代謝異常等不良反應近年國內(nèi)外研究人員致力于低分子肝素的開發(fā)，將肝素經(jīng)化學或酶解聚后生成平均分子量在4000－6500的肝素片段臨床已使用的有達肝素鈉、那屈肝素鈣、依諾肝素鈉、舍托肝素鈉、亭扎肝素鈉、瑞肝素鈉等品種。它們因分子量較小，不易被第IV因子中和，抗凝效果和纖溶作用得以增強，而抗血小板、誘發(fā)出血的作用大為減弱，加之生物利用度高達98％，量效關系明確，抗凝效果易于預測，血漿半衰期較普通肝素長2－3倍，不透過胎盤屏障，