第六章半固體制劑

第六章半固體制劑第一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四

第一節(jié)軟膏劑第二節(jié)眼膏劑第三節(jié)凝膠劑第四節(jié)栓劑目錄第二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四重點(diǎn)內(nèi)容1．軟膏劑的概念和質(zhì)量要求2．軟膏劑的常用基質(zhì)、制備方法、質(zhì)量評價(jià)與包裝儲存3．栓劑的概念、特點(diǎn)和質(zhì)量要求4．影響栓劑中藥物吸收的因素次重點(diǎn)內(nèi)容1．眼膏劑的概念、特點(diǎn)、質(zhì)量要求和制備方法2．凝膠劑的概念、常用基質(zhì)、制備方法、質(zhì)量檢查與包裝儲存3.栓劑的常用基質(zhì)、制備方法、置換價(jià)、質(zhì)量評價(jià)與包裝儲存第三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四第一節(jié)軟膏劑

一、概述1.定義★：系指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成具有一定稠度半固體外用制劑，主用于皮膚、黏膜表面，起局部保護(hù)和治療作用。2.分類：按分散體系可分為三類溶液型、混懸型和乳劑型。3.質(zhì)量要求：藥典48種，乳膏劑32種均勻、細(xì)膩，并有適宜的粘稠性性質(zhì)穩(wěn)定，無刺激性用于大創(chuàng)面的軟膏應(yīng)無菌。

第四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四糊劑：含25%以上固體藥物的外用半固體制劑與軟膏相比：形態(tài)類似稠度大于軟膏，遇體溫軟化藥物多為吸水性粉末，收斂、消炎、吸收分泌物亞急性、急性炎癥第五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四二、基質(zhì)★：油脂性基質(zhì)、乳劑型基質(zhì)、水溶性基質(zhì)要求：潤滑無刺激,易于涂抹性質(zhì)穩(wěn)定無不良反應(yīng)易清洗具有良好的釋藥性

第六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四軟膏劑基質(zhì)油脂性烴類：凡士林、固體石蠟、液體石蠟油脂類：氫化植物油類脂類：羊毛脂、蜂蠟硅酮乳劑型肥皂類：一價(jià)皂、多價(jià)皂高級脂肪醇、脂肪醇硫酸酯類多元醇酯類：硬脂酸甘油脂、spans、tweens、平平加O、乳化劑OP水溶性：甘油明膠、纖維素衍生物類(MC、CMC-Na)、PEG第七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四1.油脂性基質(zhì)：疏水性物質(zhì)，包括烴類、油脂類、類脂類?？尚纬煞忾]性油膜，促進(jìn)皮膚水合作用，但釋藥慢，不適用于有滲出液的創(chuàng)面。主要用于遇水不穩(wěn)定的藥物，一般不單獨(dú)使用。

第八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四①烴類：多為飽和烴,包括凡士林、固體石蠟和液體石蠟凡士林：可單獨(dú)用作基質(zhì)、但油膩性大、吸水性差，加入羊毛脂可改善凡士林吸水性常加入羊毛脂提高吸水性固體石蠟與液體石蠟：調(diào)節(jié)軟膏的稠度②油脂類：氫化植物油第九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四③類脂類：羊毛脂：吸水性強(qiáng)，吸水后可形成W/O型乳劑基質(zhì)，粘性太大，不單用，常與凡士林合用。蜂蠟與鯨蠟：弱的W/O型乳化劑，在O/W型乳劑中起穩(wěn)定作用。調(diào)節(jié)稠度或增加穩(wěn)定性。④硅酮：對皮膚無刺激性，常用于軟膏中做潤滑劑制備防護(hù)性軟膏，用于保護(hù)皮膚，對抗水溶性刺激劑的刺激性。但對眼睛有刺激性，不可用作眼膏基質(zhì)。

第十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四2.乳劑型基質(zhì)：O/W(雪花膏)、W/O(冷霜)兩類。W/O型緩慢蒸發(fā)。O/W型藥物釋放、透皮吸收快，潤滑性好，須加防腐劑、保濕劑(甘油、丙二醇、山梨醇)。注意反向吸收現(xiàn)象。忌用于糜爛、潰瘍、水泡極化膿性創(chuàng)面。

油相：半固體、固體，如硬脂酸、蜂蠟、石蠟、高級脂肪醇第十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四乳劑型基質(zhì)組成（與乳劑相似）水相油相乳化劑第十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四(1)肥皂類A.一價(jià)皂:鈉、鉀、銨的氫氧化物、硼酸鹽、三乙醇胺、三異丙胺+脂肪酸(硬酯酸、油酸)→新生皂(HLB15-18),O/W型,油相過多則成W/O型。未皂化部分成乳粒存在油相中增加基質(zhì)稠度。配伍禁忌：酸、堿類藥物；含鈣鎂離子的藥物；B.多價(jià)皂：二三價(jià)金屬離子的氧化物+脂肪酸→多價(jià)皂，W/O型。(2)脂肪醇硫酸(酯)鈉類:十二醇硫酸酯鈉，陰離子型乳化劑。常與其他W/O乳化劑合用調(diào)整適當(dāng)?shù)腍LB值。

乳劑型基質(zhì)乳化劑第十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四（3）高級脂肪醇及多元醇類十六醇(鯨蠟醇),十八醇(硬脂醇):一定的吸水能力,可增加乳劑(W/O)的穩(wěn)定性和稠度。硬脂酸甘油酯：單、雙硬脂酸甘油酯的混合物，較弱的W/O乳化劑，與強(qiáng)的O/W乳化劑合用。類似品有硬脂酸聚甘油酯。脂肪酸山梨坦(span)與聚山梨酯(Tweens)類:與堿類、重金屬鹽、酚類、鞣質(zhì)均有配伍變化，Tweens能抑制一些消毒劑、防腐劑的效能。

第十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四（4）聚氧乙烯醚的衍生物類平平加O:O/W型非離子型乳化劑，加用輔助乳化基才能制成乳劑型基質(zhì)。乳化劑OP:O/W型非離子型乳化劑，對皮膚無刺激，性質(zhì)穩(wěn)定，但不易與酚羥基類化合物(苯酚、間苯二酚、麝香草酚、水楊酸)配伍。

第十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四3.水溶性基質(zhì)：利于分泌物排出，潤滑性差，水分易揮發(fā)，易霉變，需加防腐劑。甘油明膠、CMC-Na、PEG類固體、液體合用。易溶于水，吸水性強(qiáng)，對皮膚有刺激不宜用于遇水不穩(wěn)定的藥物，與季銨鹽類、山梨糖醇類、羥苯酯類有配伍變化。

第十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四三、軟膏劑的制法★研磨法熔合法乳化法第十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四（一）研磨法（incorporationmethod）（二）熔合法（fusionmethod）將藥物粉碎過篩，加入少量基質(zhì)研磨混合，用遞加法加入其余基質(zhì)，研勻即得。藥物的粉碎在試驗(yàn)室內(nèi)可用研磨或加液研磨法研勻。此法適用于不耐熱藥物。常用工具是乳缽乳捧、軟膏板及軟膏刀，大量制備用軟膏機(jī)。先將基質(zhì)加溫熔化，所需溫度視基質(zhì)及組成不同而異，有時(shí)將高熔點(diǎn)熔化后，加入其他低熔點(diǎn)組分，這樣低熔點(diǎn)組分可能要經(jīng)受不必要的高溫作用；最好是反過來，先加入低熔點(diǎn)基質(zhì)再按熔點(diǎn)低高加入其他組分，這樣，已熔化的組分可作為溶劑起到溶解高組分的作用，研細(xì)的藥物視性質(zhì)不同，或如上法研磨，或可以直接或間接溶解后逐漸加入，隨加隨攪拌，直至軟膏冷卻定形。第十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四乳膏的制法一般包括熔化過程和乳化過程，先將水不溶性基質(zhì)置水浴上于70℃~75℃熔化，再將藥物（一般指熱穩(wěn)定的藥物）溶于油，如藥物易溶于水，此時(shí)則將藥物水溶液在不斷攪拌下緩緩加入熔化的基質(zhì)中，保持此溫度5~10分鐘以防止熔點(diǎn)高的蠟先行結(jié)晶，繼續(xù)攪拌至冷凝成均勻乳狀半固體。（三）乳化法第十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四油、水相混合法兩相同時(shí)摻合：連續(xù)的、大批量制備分散相加入到連續(xù)相：小體積分散相轉(zhuǎn)相法第二十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四四、軟膏劑的質(zhì)量評定★

第二十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四1、粒度：無>180um粒子2、裝量3、微生物限度4、無菌5、主藥含量6、物理性質(zhì)：熔程、黏度與稠度、酸堿度、物理外觀7、刺激性8、穩(wěn)定性：加速試驗(yàn)(39℃、25℃、5℃)；耐熱(55℃6h)、耐寒(-15℃24h)試驗(yàn)9、藥物的釋放、穿透及吸收的測定方法第二十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四物理性質(zhì)：熔程：以接近凡士林的熔程為宜稠度：O/W型乳劑基質(zhì)的插入度（25℃）多在200-300酸堿度：4.4-8.3物理外觀藥物釋放、穿透及吸收：體外實(shí)驗(yàn)法、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)法第二十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四第二節(jié)眼膏劑與凝膠劑第二十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四一、眼膏劑1.定義☆：系指藥物與適宜基質(zhì)制成的專供眼用的滅菌軟膏劑。2.適用：對水不穩(wěn)定的藥物，如：某些抗菌素第二十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四3.質(zhì)量要求☆均勻細(xì)膩，無刺激性成品不得檢出金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌用于眼部手術(shù)或創(chuàng)面的眼膏劑不得加抑菌劑或抗氧劑第二十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四4.基質(zhì)☆：黃凡士林8份、液體石蠟1份、羊毛脂1份150℃干熱滅菌1-2小時(shí)，放冷備用,不溶性藥物應(yīng)通過9號篩。5.眼膏劑的質(zhì)量檢查裝量、金屬性異物、顆粒細(xì)度（應(yīng)通過9號篩）、微生物限度檢查。

第二十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四二、凝膠劑1.定義☆：凝膠劑系指藥物與適宜的輔料制成的均一、混懸或乳膠稠厚液體或半固體制劑，主要供外用。凝膠劑有單相分散系統(tǒng)和雙相分散系統(tǒng)，如內(nèi)服的氫氧化鋁凝膠為雙相凝膠，也稱混懸凝膠劑。局部應(yīng)用的凝膠劑是單相分散系統(tǒng)，又分為水性凝膠劑和油性凝膠劑。第二十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四2.常用基質(zhì)（水性凝膠基質(zhì)）：卡波姆、纖維素衍生物卡波姆：引濕性強(qiáng)，水中不溶解，可迅速溶脹，溶液酸性，在pH6-11粘性最大。第二十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四第三節(jié)栓劑第三十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四一、概述1、栓劑★系指藥物與適宜基質(zhì)制成的具有一定形狀的供人體腔道給藥的固體制劑。2、分類★：使用腔道：肛門栓、陰道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。肛門栓的形狀有圓錐形、圓柱形、魚雷形等。陰道栓的形狀有球形、卵形、跨嘴形等第三十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四第三十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四第三十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四3、特點(diǎn)★(1)局部作用：通便、止痛、止癢、抗菌消炎(2)全身作用：直腸上靜脈→肝臟→大循環(huán)直腸黏膜→淋巴系統(tǒng)直腸下靜脈、肛門靜脈→髂靜脈→下腔大靜脈→大循環(huán)；塞入肛門2cm處。第三十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四與口服相比，全身作用栓劑的特點(diǎn)：①藥物不受胃腸pH或酶的破壞②對胃有刺激的藥物可直腸給藥③可避免首過效應(yīng)④直腸吸收比口服干擾因素少⑤對不能或不愿吞服藥物的，用此法較方便⑥給藥不如口服方便第三十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四質(zhì)量要求★：藥物與基質(zhì)應(yīng)混合均勻栓劑外形應(yīng)完整光滑，無刺激性。塞入腔道后應(yīng)能融化、軟化或溶解有適宜的硬度第三十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四二、基質(zhì)☆

①適宜的硬度,當(dāng)塞入腔道時(shí)不變形、不破碎。在體溫下易軟化、融化，能與體液混合或溶于體液；②對粘膜無刺激性、無毒性、無過敏性；③性質(zhì)穩(wěn)定不妨礙主藥的作用與含量測定；④不因晶形的轉(zhuǎn)化而影響栓劑的成型；⑤基質(zhì)的熔點(diǎn)與凝固點(diǎn)的間距不宜過大，油脂性基質(zhì)的酸價(jià)應(yīng)在0.2以下，皂化價(jià)應(yīng)在200～245間，碘價(jià)低于7；⑥適用于冷壓法及熱熔法制備栓劑，且易于脫模。第三十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四油脂性基質(zhì)可可豆脂半合成或全合成脂肪酸甘油酯水溶性基質(zhì)甘油明膠PEG非離子型表面活性劑吐溫—61聚氧乙烯(40)單硬酯酸脂類泊洛沙姆第三十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四(1)可可豆脂（cocoabutter）

主要是脂肪三酸甘油脂(硬質(zhì)酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯)，有α、β、β`、γ四種晶型，β型最穩(wěn)定，晶型可轉(zhuǎn)變，使冷凝時(shí)間變長，為避免轉(zhuǎn)型需緩慢升溫，待熔化2/3時(shí)停止加熱，利用余熱使其熔化。

可塑性好、無刺激、配伍廣；熔程短，加10%羊毛脂可增加塑性。可為W/O、O/W型基質(zhì)。加入蜂蠟、鯨蠟可提高其熔點(diǎn)。

第三十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四(2)半合成脂肪酸甘油酯系由天然植物油（如椰子或棕櫚種子油等）水解、分餾所得C12～C18游離脂肪酸，經(jīng)部分氫化再與甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合酯。①半合成椰油酯:吸水能力強(qiáng)、刺激性小。②半合成山蒼子油酯:34、36、38、、40型，理化性質(zhì)與可可豆脂相似。第四十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四③半合成棕櫚油酯:刺激性小、抗熱能力強(qiáng)、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。④硬脂酸丙二醇酯：與熱水可膨脹、無明顯刺激性。第四十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四①甘油明膠（gelatinglecerin）系用水、明膠、甘油組成,三者按一定的比例（10：20：70）在水浴上加熱溶和，蒸去大部分水而成，放冷后凝固。本品的優(yōu)點(diǎn)是制品有彈性，不易折斷，且在體溫下不融化，但能軟化并緩慢地溶于分泌液中,故藥效緩慢,持久。溶解速度與組成比例有關(guān)。甘油具有保濕作用。多用作陰道栓劑、中藥栓劑基質(zhì)。與蛋白能產(chǎn)生配伍反應(yīng)的藥物不宜使用此基質(zhì)。第四十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四②聚乙二醇類(PEG)：也稱碳蠟系乙二醇的高分子聚合物總稱。?；旌鲜褂?，遇體溫不熔化，可緩慢溶于體液中釋放藥物，吸濕性較強(qiáng)，對粘膜有一定刺激性，加水可減輕。有時(shí)發(fā)生粘度變化現(xiàn)象，可能造成熔化或凝固變慢。在制備時(shí)應(yīng)考慮基質(zhì)混合的時(shí)間及攪拌速度。第四十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四③聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯類：商品代號為“S-40”，為水溶性基質(zhì)。系聚乙二醇的單硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游離乙二醇。④泊洛沙姆（Poloxamer）：聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物，本品型號有多種，隨聚合度增大，物態(tài)從液體、半固體至蠟狀固體，易溶于水，可用作栓劑基質(zhì)。第四十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四三、影響直腸吸收的因素★直腸粘膜是類脂膜，藥物直腸吸收的機(jī)理主要是被動擴(kuò)散，吸收不及口服制劑規(guī)則，影響因素較多。（1）生理因素（2）藥物的理化性質(zhì)（3）基質(zhì)對藥物作用的影響（4）吸收促進(jìn)劑及表面活性劑的作用第四十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四pH及直腸液緩沖能力對直腸吸收影響較大，直腸液的pH值為7.4,基本上是中性而無緩沖能力，給藥的形式一般不受直腸環(huán)境的影響，而溶解的藥物卻能決定直腸的pH。直腸有糞便存在,可以影響藥物的擴(kuò)散及與吸收表面的接觸.糞便充滿直腸時(shí),栓劑中藥物吸收量要比空直腸時(shí)少。栓劑在直腸保留的時(shí)間與吸收也有關(guān)，保留時(shí)間越長，吸收越趨于完全。一些疾病也影響直腸吸收，如腹瀉、給腸梗塞以及組織脫水等均能影響藥物從直腸部位吸收的速率和程度。（1）生理因素第四十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四①脂溶性與解離度脂溶性藥物容易透過類脂質(zhì)膜而被吸收，同時(shí)藥物的吸收與解離常數(shù)有關(guān)。未解離藥物易透過腸粘膜，而離子型藥物則不易透過。酸性藥物pKa在4以上、堿性藥物pKa低于8.5者可被直腸粘膜迅速吸收。故認(rèn)為用緩沖劑以改變直腸部位的pH值，由此增加非解離藥物的濃度借以提高其生物利用度。（2）藥物的理化性質(zhì)第四十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四②粒度：以未溶解狀態(tài)存在于栓劑中的藥物，其粒度大小能影響釋放、溶解及吸收。粒徑愈小、愈易溶解，吸收亦愈快。③溶解度藥物的溶解度對藥物的吸收影響較大，溶解度小的藥物，因在直腸中溶解的少，吸收也較少。第四十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四（3）基質(zhì)對藥物作用的影響一般應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)選擇與藥物溶解性相反的基質(zhì)，有利于藥物釋放，增加吸收。如藥物是脂溶性的則應(yīng)選擇水溶性基質(zhì)；如藥物是水溶性的則選擇脂溶性基質(zhì)，這樣溶出速度快，體內(nèi)峰值高，達(dá)峰時(shí)間短。第四十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四（4）吸收促進(jìn)劑及表面活性劑的作用表面活性劑能增加藥物的親水性，能加速藥物向分泌物中轉(zhuǎn)移，因而有助于藥物的釋放、吸收，同時(shí)表面活性劑自身可以滲透細(xì)胞類質(zhì)膜與類質(zhì)膜的成分作用，改變其滲透性質(zhì)。吸收促進(jìn)劑可直接與腸粘膜起作用，改變生物膜的通透性，從而加快藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。第五十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四四、栓劑的制備☆

（一）處方設(shè)計(jì)應(yīng)考慮的問題1.用藥目的：局部或全身作用2.藥物：能否制成栓劑3.基質(zhì)的選用全身作用：要求迅速釋放藥物，應(yīng)選用油脂性基質(zhì)一般應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇與藥物溶解性相反的基質(zhì)局部作用：只在腔道局部起作用，應(yīng)選用水溶性基質(zhì)第五十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四藥物的重量與同體積基