第十三章 抗腫瘤藥

第十三章抗腫瘤藥第一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五概述惡性腫瘤：一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病。細胞異常增殖引起。因惡性腫瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二。手術治療目前治療方法放射治療單一化療

藥物治療（主要）聯(lián)合化療綜合化療第二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五化療藥物分類按作用靶點分：以DNA為作用靶點：烷化劑，抗代謝物等直接作用于DNA

干擾DNA和核酸合成以有絲分裂過程為靶點：天然活性成分等按作用機制和來源分（本書大綱）生物烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥來源抗腫瘤金屬化合物機制第三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五第一節(jié)生物烷化劑（bioalkylatingagents）也稱烷化劑，抗腫瘤藥中使用最早的一類。作用機理：在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體，及其它有活潑親電基團的化合物，與生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有豐富電子的基團，親電共價結合，使大分子失活，阻礙其正常生理功能。缺點：烷化劑屬細胞毒作用，故而對其它增生較快的正常細胞也產(chǎn)生抑制，產(chǎn)生嚴重的副反應。易產(chǎn)生耐藥性第四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五烷化劑的分類目前該類藥物，按化學結構分氮芥類乙撐亞胺類亞硝基脲類甲磺酸酯及多元醇類金屬鉑類配合物第五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五烷化劑的分類目前該類藥物，按化學結構分氮芥類乙撐亞胺類亞硝基脲類甲磺酸酯及多元醇類金屬鉑類配合物第六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五一、氮芥類1.鹽酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，鹽酸鹽性質(zhì)：對皮膚、粘膜有腐蝕性（只能靜脈注射，并防止外漏）

pH>7發(fā)生水解，失活，故制成鹽酸鹽，使pH在3.0~5.0臨床應用：主要治療淋巴肉瘤和何杰金氏病缺點：抗瘤譜窄，毒性大，不能口服，選擇性差。第七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五作用機制：氮芥類化合物分子由兩部分組成烷基化部分是抗腫瘤的功能基載體部分的改變可改善藥物在體內(nèi)的藥代動力學性質(zhì)根據(jù)載體的不同可分為脂肪氮芥和芳香氮芥鹽酸氮芥是最簡單的脂肪氮芥一、氮芥類第八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五一、氮芥類脂肪氮芥作用機制氮原子堿性較強，β-氯原子可離去，生成高度活潑的乙撐亞胺離子，成為親電性的強烷化劑，與細胞成分的親核中心起烷化作用。在DNA鳥嘌呤間進行交聯(lián)時阻斷DNA復制烷基化過程是SN2

雙分子親核取代反應第九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五一、氮芥類對其進行結構改造：通過減少氮原子上的電子云密度以降低其反應性，達到降低毒性的作用，但同時也降低了抗腫瘤活性。第十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五一、氮芥類2.氧氮芥氮原子上引入一個氧（吸電子），使N上電子云密度減少形成乙撐亞胺離子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性第十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五一、氮芥類芳香氮芥引入的芳環(huán)與N上孤對電子產(chǎn)生共軛，減弱了N的堿性。作用機制：失去氯原子，形成碳正離子中間體，與親核中心作用，屬于SN1單分子親核取代反應第十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五一、氮芥類4.苯丁酸氮芥美法侖氮甲*瘤可寧溶肉瘤素用其鈉鹽，水溶引入氨基酸，以降低毒性性好，易吸收期達到靶向作用提高作用選擇性第十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五一、氮芥類5.環(huán)磷酰胺（癌得星）*命名：P-[N，N-雙(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物物理性質(zhì)：白色結晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不穩(wěn)定，遇熱易分解12·H2O第十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五一、氮芥類設計原理：引入環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，有兩個考慮腫瘤細胞內(nèi)的磷酰胺酶的活性高于正常細胞，利用前體藥物起到靶向作用。磷酰基吸電子作用，降低N上電子云密度，從而降低烷基化能力。體內(nèi)代謝：在肝內(nèi)活化（不是腫瘤組織）被細胞色素P450酶氧化成4-OH環(huán)磷酰胺，最終生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是較強的烷化劑。第十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五第十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五一、氮芥類合成方法第十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五一、氮芥類異環(huán)磷酰胺將環(huán)磷酰胺環(huán)外氮原子上的一個氯乙基移至環(huán)上的氮原子上，結構改造得到。作用機制：同環(huán)磷酰胺，體外無效，需體內(nèi)代謝活化，不同：環(huán)上N-氯乙基易被代謝脫去，生成單氯乙基環(huán)磷酰胺（有神經(jīng)毒性），抗瘤譜不同。第十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五二、乙撐亞胺類合成原理：脂肪氮芥類藥物以轉變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體發(fā)揮烷基化作用，故合成直接含有乙撐亞胺基團的化合物。某些結構在氮原子上取代吸電子基團，降低其反應性，達到降低毒性的作用第十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五二、乙撐亞胺類1.塞替派硫代磷酰基體積大，脂溶性大（吸收差，分布快），對酸不穩(wěn)，不能口服，需靜脈注射。代謝：在肝內(nèi)被P450酶系代謝成替派，發(fā)揮作用，可看作替派的前藥。與DNA作用時，氮雜環(huán)丙基分別和核苷酸中的腺嘌呤、鳥嘌呤的N進行烷基化。是治療膀胱癌的首選藥，直接注入膀胱效果佳。第二十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五三、亞硝基脲類結構特征：具有β-氯乙基亞硝基脲的結構單元β-氯乙基的較強親脂性，使之易通過血腦屏障進入腦脊液，適于腦瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等具有最廣譜的抗腫瘤作用N-亞硝基的存在，使得N與相鄰C=O之間的鍵不穩(wěn)定，生理條件下就分解成親核試劑，與DNA的組分發(fā)生烷基化作用機制：親核試劑與DNA形成鏈間交聯(lián)產(chǎn)物（發(fā)生在一條DNA鏈的鳥嘌呤和另一條鏈的胞嘧啶之間）第二十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五三、亞硝基脲類1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-雙（β-氯乙基）-1-亞硝基脲性質(zhì)：無色或微黃，結晶，無臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射劑為聚乙二醇的滅菌溶液321第二十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五三、亞硝基脲類2.洛莫司汀

3.司莫司汀對何杰金病、肺癌抗腫瘤療效優(yōu)及轉移性腫瘤療效毒性低優(yōu)于卡莫司汀

第二十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五三、亞硝基脲類4.鏈佐星結構中引入糖基作為載體，改變理化性質(zhì)，水溶性增加，提高對某些器官的親和力，即提高藥物的選擇性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰島的β-細胞攝取，故在胰島中有較高的濃度，對胰小島細胞癌有獨特療效。第二十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五三、亞硝基脲類5.氯脲霉素鏈佐星的N位甲基取代成為β-氯乙基，活性相似，毒副作用更小，尤其對骨髓的抑制副作用更小第二十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五四、甲磺酸酯及多元醇類非氮芥類烷化劑特點：甲磺酸酯易離去，生成碳正離子1.白消安（又名馬利蘭）*代表藥命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性質(zhì)：白色結晶性粉末，幾乎無臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇在堿性條件下水解，生成丁二醇，脫水成四氫呋喃（有特殊臭味）第二十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五四、甲磺酸酯及多元醇類作用機制雙功能烷化劑：與DNA分子中鳥嘌呤核苷酸的N烷基化交聯(lián)與氨基酸、蛋白質(zhì)中-SH反應，從分子中去除S原子第二十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五四、甲磺酸酯及多元醇類體內(nèi)代謝：口服吸收良好，分布快，代謝慢，反復使用有蓄積。代謝生成甲磺酸，自尿中排出。臨床應用：主要慢性粒細胞白血病的治療，效果優(yōu)于放療。主要不良反應為消化道反應及骨髓抑制。第二十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五四、甲磺酸酯及多元醇類二溴甘露醇二溴衛(wèi)矛醇脫水衛(wèi)矛醇R=-HDADAGR=-Ac體內(nèi)通過脫去溴化氫，形成療效更強，能通過血雙環(huán)氧化物，產(chǎn)生烷化作用腦屏障，DADAG毒性更低

第二十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五五、金屬鉑配合物1.順鉑（又稱順氯鉑氨）命名：(Z)-二氨二氯鉑性質(zhì)：亮黃色或橙黃色結晶性粉末，無臭。易溶于二甲亞砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加熱至170℃時即轉化為反式，反式無效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。繼續(xù)加熱至270℃熔融，分解成金屬鉑。對光和空氣不敏感。本品水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉化成反式。第三十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五五、金屬鉑配合物作用機制：活潑離子與DNA雙股螺旋上鏈內(nèi)或鏈間的兩個鳥嘌呤堿基N7結合，從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂了DNA的正常雙螺旋結構，從而使腫瘤細胞DNA復制停止，阻礙細胞分裂。反式無此作用。合成，側重于無機反應。第三十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五五、金屬鉑配合物2.卡鉑（碳鉑）3.奧沙利鉑毒性小，解決水溶性第一個對膀胱癌有效第二代鉑配合物第一個手性鉑類藥物

第三十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五五、金屬鉑配合物構效關系結構改造思路：與順鉑無交叉耐藥性，有較好的口服吸收活性，與順鉑有不同的劑量限制性毒性雙齒配位體代替單齒可增加活性取代體有適當?shù)乃馑俾释榛坊颦h(huán)烷基伯胺取代可明顯增加治療指數(shù)中性配合物比離子配合物活性高整體平面正方形和八面體構型活性高第三十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五第二節(jié)抗代謝抗腫瘤藥物AntimetabolicAgents作用機制：通過抑制DNA合成所必需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑，導致腫瘤細胞死亡。抗代謝藥物仍以殺死腫瘤細胞為主。但其選擇性也較小，對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)毒性。特點：抗代謝藥物的抗瘤譜相對烷化劑較窄。由于抗代謝藥物的作用點各異，交叉耐藥性較少?？勾x藥物結構上與代謝物很相似，大多數(shù)抗代謝物正是將代謝物的結構作細微的改變而得的。第三十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五抗代謝藥物分類嘧啶拮抗劑嘌呤拮抗劑葉酸拮抗劑生物電子等排體：具有相似的物理和化學性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物第三十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五一、嘧啶拮抗劑1.氟尿嘧啶*5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性質(zhì)：空氣及水溶液中非常穩(wěn)定，亞硫酸馬水溶液、強堿中不穩(wěn)。P236特點：尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快改造物中以5-FU抗腫瘤效果最好是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制劑抗瘤譜廣，是治療實體瘤的首選藥第三十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五合成氯乙酸乙酯在乙酰胺中與無水氟化鉀作用進行氟化，得氟乙酸乙酯，然后與甲酸乙酯縮合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型鈉鹽，再與甲基異脲縮合成環(huán)，稀鹽酸水解即得本品。第三十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五結構改造5-FU毒副作用大，結構改造主要N1位，替加氟雙呋氟尿嘧啶5-FU的前藥，毒性降低卡莫夫去氧氟尿苷(氟鐵龍)選擇性較高第三十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五2.鹽酸阿糖胞苷*化學名：1β-D-呋喃型阿拉伯糖胞嘧啶鹽酸鹽性質(zhì)：極易溶于水。本品口服吸收較差，通常是通過靜脈連續(xù)滴注給藥，才能得到較好的效果作用機制：在體內(nèi)轉化為活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮抗癌作用。Ara-CTP通過抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細胞的生長。與其它抗腫瘤藥合用可提高療效。第三十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五設計思路：阿糖為核糖的差向異構體，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。缺點：口服吸收較差，作用時間短，在肝被胞嘧啶脫氨酶脫去氨基，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷改造：為了阻止阿糖胞苷在體內(nèi)脫氨而失活，延長作用時間，將其氨基用鏈烴基酸酰化，做成前藥，抗腫瘤作用強而持久。依諾他賓，棕櫚酰阿糖胞苷，氮雜胞苷第四十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五二、嘌呤拮抗劑設計思路：腺嘌呤和鳥嘌呤是ＤＮＡ的組成部分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體，嘌呤拮抗劑主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。第四十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五1.巰嘌呤6-MP化學名：6-嘌呤巰醇一水合物性質(zhì)：極微溶于水和乙醇，遇光變色作用機制：體內(nèi)經(jīng)酶促轉變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉變?yōu)橄佘账幔ˋMP）；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。第四十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五（1）磺巰嘌呤鈉(溶癌呤)*化學名：6-巰基嘌呤-S-磺酸鈉二水合物特點：增加水溶性，可在腫瘤細胞中分解，釋放出6-MP(前藥)，選擇性提高，顯效快，毒性低。合成(受人工合成胰島素啟發(fā))第四十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五（2）巰鳥嘌呤6-TG化學名：2-氨基-6-巰基嘌呤或6-巰基鳥嘌呤體內(nèi)轉化為硫代鳥嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸的相互轉換，影響DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能摻入DNA和RNA，使DNA不能復制。第四十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五三、葉酸拮抗劑葉酸是核酸生物合成的代謝物葉酸缺乏時，白細胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。第四十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五甲氨蝶呤*化學名：N-[4-[((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸幾乎不溶于水，溶于稀鹽酸，在強酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺基會水解,因此,在強酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。與還原酶的親和力比二氫葉酸強1000倍。主要用于治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎。甲氨蝶呤大劑量引起中毒時，可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣可提供四氫葉酸。第四十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五第三節(jié)抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學物質(zhì)。其作用機制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA雙股螺旋中干擾模板的功能。為細胞周期非特異性藥物。按結構特征可分為多肽類和蒽醌類。第四十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五一、多肽類抗生素1.放線菌素D，又稱更生霉素性質(zhì)：遇光極不穩(wěn)定水中幾乎不溶特點：放線菌素D與

DNA結合的能力較強，但結合的方式是可逆的，主要是通過抑制以DNA為模板的RNA多聚酶，從而抑制RNA的合成。第四十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五2.博來霉素又稱爭光霉素。易溶于水水溶液呈弱堿性，較穩(wěn)定。直接作用于腫瘤細胞的DNA，使DNA鏈斷裂和裂解，最終導致腫瘤細胞死亡。第四十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五二、蒽醌類1.鹽酸多柔比星(阿霉素)易溶于水，且水溶液穩(wěn)定，在堿性條件下不穩(wěn)定迅速分解。抗瘤譜較廣，用于治療急、慢性白血病和惡性淋巴瘤，乳腺癌等實體瘤。但心臟毒性大。第五十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五特點：作用于DNA而達到抗腫瘤目的。藥物結構中的蒽醌環(huán)因其平面剛性結構可嵌合到DNA的C-G堿基對層之間，每6個堿基對嵌入2個蒽醌環(huán).蒽醌環(huán)的長軸幾乎垂直于堿基對的氫鍵方向，9位的氨基糖位于DNA的小溝處，D環(huán)插到大溝部位。由于這種嵌入作用使堿基對之間的距離由原來的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解。有脂溶性蒽環(huán)配基和水溶性肉紅糖氨易通過細胞膜有酸性酚羥基和堿性氨基藥理作用強第五十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的構效關系①A環(huán)的幾何結構和取代基結構對保持其活性至關重要，C13的羰基和C9的羥基與DNA雙螺旋的堿基對產(chǎn)生氫鍵作用。②C9和C7位的手性不能改變，否則將失去活性。若9，10位引入雙鍵，則使A環(huán)結構改變而活性喪失。③若將C9位由羥基換成甲基，則蒽酮與DNA親和力下降，而活性喪失。④N-O-O三角形環(huán)狀結構為藥效基團。第五十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五2.鹽酸米托蒽醌化學名：1，4-二羥基-5，8-雙{2-[(2-羥乙基)氨乙基]

氨基}-9，10-蒽二酮二鹽酸鹽性質(zhì)：有吸濕性，水中溶解，固體非常穩(wěn)定，在堿性水溶液中可能降解。特點：細胞周期非特異性藥物，能抑制DNA和RNA合成?？鼓[瘤作用是阿霉素的5倍，心臟毒性小。用于治療晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴腫瘤和成人急性非淋巴細胞白血病復發(fā)。第五十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分

及其衍生物1.羥基喜樹堿10-羥基喜樹堿五環(huán)稠和內(nèi)酯生物堿機制：以DNA拓撲異構酶I作為作用靶點缺點：毒性較大，水溶性不好結構改造：伊立替康（前藥，廣譜，鹽酸鹽溶于水）托撲替康（廣譜，鹽酸鹽有很好的水溶性）第五十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五2.硫酸長春堿VLB結構：吲哚環(huán)極易被氧化，對熱不穩(wěn)定。機制：與微管蛋白結合，阻止雙微體聚合為微管，