第十三章 免疫分子

第十三章免疫分子第一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五免疫應(yīng)答過(guò)程有賴于免疫系統(tǒng)中細(xì)胞間的相互作用，包括細(xì)胞間直接接觸或通過(guò)分泌細(xì)胞因子及其他活性分子介導(dǎo)的作用細(xì)胞表面標(biāo)記——免疫細(xì)胞表面有著各種各樣的膜分子，包括受體（或配體）和抗原等。免疫細(xì)胞相互作用的物質(zhì)基礎(chǔ)是細(xì)胞膜分子。2第二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五一、MHC抗原

3第三頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五組織相容性（histocompatibility）指器官或組織移植時(shí)供者與受者相互接受的程度；如相容則不互相排斥，不相容就會(huì)出現(xiàn)排斥反應(yīng)等免疫應(yīng)答效應(yīng)。誘導(dǎo)排斥反應(yīng)的抗原稱為組織相容性抗原，也稱為移植抗原。4第四頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五雜種動(dòng)物經(jīng)20代以上全同胞兄妹單線連續(xù)繁殖,各條染色體上的基因趨于純合,品系內(nèi)個(gè)體差異趨于零,近交系數(shù)大于98.6%。這種動(dòng)物自然界并不存在，是人工專門培育的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。近交系：經(jīng)至少連續(xù)20代的全同胞兄妹交配培育而成，品系內(nèi)所有個(gè)體都可追溯到起源于第20代或以后代數(shù)的一對(duì)共同祖先。同類系：兩個(gè)近交系除了一個(gè)指明位點(diǎn)等位基因不同外，其它遺傳基因全部相同的品系。5第五頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五MHC的發(fā)現(xiàn)得益于對(duì)近交系小鼠和同類系小鼠的研究。

Thelawsoftransplantation6第六頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五1939年，George發(fā)現(xiàn)小鼠的與抗腫瘤及移植排斥反應(yīng)相關(guān)的抗原（H-2）。1948年，C.Snell證明了H-2基因復(fù)合體，并陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了其他動(dòng)物的MHC。

1958年，法國(guó)Dausset發(fā)現(xiàn)人的與移植排斥反應(yīng)相關(guān)的抗原——HLA（人類白細(xì)胞抗原）。

1960~1970年間，Benacerraf發(fā)現(xiàn)MHC基因控制機(jī)體的免疫細(xì)胞的相互作用。Benacerraf、Dausset和Snell分享了1980年度的諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)。7第七頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

組織相容性抗原:

代表個(gè)體特異性的，引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，也稱移植抗原。(機(jī)體內(nèi)與排斥反應(yīng)有關(guān)的抗原系統(tǒng)多達(dá)20種以上)

主要組織相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen，MHA):

在眾多的組織相容性抗原中，能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原。也叫主要組織相容性系統(tǒng)（majorhistocompatibilitysystem,MHS)。

主要組織相容性抗原復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：編碼主要組織相容性抗原的具有高度多態(tài)性的基因群。人：6號(hào)染色體，HLA復(fù)合體；小鼠：17號(hào)染色體，H-2復(fù)合體。

8第八頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

MHC分子：指的是由MHC基因所編碼的基因產(chǎn)物,也可用MHS（主要組織相容性抗原系統(tǒng)）表示。

*MHC（既可用來(lái)表示基因，也可表示基因表達(dá)產(chǎn)物）*mHC（minorhistocompatibilitycomplex）*多以小鼠為研究對(duì)象人類白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)：人類主要組織相容性抗原系統(tǒng)。編碼該抗原的基因也稱HLA。9第九頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五（一）HLA復(fù)合體

定位于第6號(hào)染色體短臂，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的人類最為復(fù)雜的基因系統(tǒng)。

1、基本結(jié)構(gòu)：分成三類基因區(qū)（1）Ⅰ類基因區(qū)經(jīng)典：B、C、A位點(diǎn)

非經(jīng)典：E、F、G位點(diǎn)等

（2）Ⅱ類基因區(qū)經(jīng)典：DP、DQ、DR位點(diǎn)

非經(jīng)典：DN、DM、DO位點(diǎn)等

TAP、LMP等（3）Ⅲ類基因區(qū)：C4、C2、B因子、TNF、HSP70等

10第十頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

11第十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

12第十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

根據(jù)所編碼蛋白的基因分類：經(jīng)典MHC基因經(jīng)典MHCI類相關(guān)基因HLA-A、B、C、經(jīng)典MHCII類相關(guān)基因HLA-DP、DQ、DR免疫功能相關(guān)基因編碼補(bǔ)體成分的基因——C2、C4A、C4B、Bf，抗原加工遞呈相關(guān)基因——LMP、TAP、HLA-DM、

HLA-DO，非經(jīng)典I類基因——HLA-E、F、G，炎癥相關(guān)基因——TNF、HSP7013第十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五分離規(guī)律、自由組合規(guī)律和連鎖互換規(guī)律是遺傳學(xué)的三大基本規(guī)律。14第十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

15第十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五不完全連鎖遺傳的染色體圖解16第十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五2、HLA的遺傳特點(diǎn)及意義

HLA單倍型：連鎖在同一條染色體上HLA等位基因的組合。HLA基因型：HLA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合。某一個(gè)體HLA抗原特異性型別稱為表型。

17第十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五18第十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五19第十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五Crossingover

resultsinnewhaplotypes(1)單倍型遺傳20第二十頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

21第二十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五2、共顯性

一對(duì)等位基因的兩個(gè)成員在雜合體中都表達(dá)的遺傳現(xiàn)象。(血型抗原)

3、高度多態(tài)性多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因。由于群體中的突變，同一座位所可能出現(xiàn)的基因系列稱為復(fù)等位基因，這是HLA高度多態(tài)性的最主要原因?；蜃恢父鱾€(gè)基因在染色體上所占的位置。也可簡(jiǎn)稱為座位。但就位點(diǎn)的實(shí)體而言，指的就是基因。22第二十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

23第二十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五PolymorphisminMHCClassIgenesVariation>1%atasinglegeneticlocusinapopulationofindividualsEachpolymorphicvariantiscalledanalleleInthehumanpopulation,nearly1000MHCclassIalleleshavebeenidentified-somearenullalleles,synonymsordifferinregionsoutsidethecodingregion555291140Datafrom.uk/HIG/index.htmlOctober2003998alleles(657inJuly2000)6215ClassIABCNoofpolymorphismsEFG24第二十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五PolymorphisminMHCClassIIgenesInthehumanpopulation,over1,200MHCalleleshavebeenidentified-somearenullalleles,synonymsordifferinregionsoutsidethecodingregion3356201062556Datafrom.uk/HIG/index.htmlOctober2003668alleles(492inJuly2000)764688DRDPDQDMDOClassIIAB1A1B1B2-9A1B1NoofpolymorphismsABAB25第二十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五2862962510ClassI-~100antigensClassII-~40antigensABDQDPCDRNoofserologically-definedantigensDiversityofMHCClassIandIIantigensBecausesomanyMHCclassI&IIallelesarenull,orcontainsynonymousmutations,thediversityofMHCmoleculesthatcanbeidentifiedbyantibodies,i.e.SEROLOGICALLY,isconsiderablyfewerthanthatbyDNAsequencingDatafrom.uk/HIG/index.htmlOctober200326第二十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

HLA的高度多態(tài)性極大擴(kuò)展了個(gè)體和群體對(duì)環(huán)境的適應(yīng)能力。同時(shí)也給組織和器官的移植設(shè)置了障礙。在中國(guó)人群中，非血緣關(guān)系HLA配型的概率是1/400—1/10，000，在較為罕見的HLA型中，配型的概率只有幾萬(wàn)甚至幾十萬(wàn)分之一。

27第二十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五4、連鎖不平衡基因頻率：是指群體中攜帶某一等位基因的個(gè)體數(shù)目與攜帶該基因座位各等位基因個(gè)體數(shù)目總和之比。由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積。某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。28第二十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五HLA連鎖不平衡舉例單元型頻率（％）ABD觀察值期望值A(chǔ)1B89.82.1A3B75.42.1B8Dw38.61.4B7Dw23.91.829第二十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

連鎖不平衡是指在某一群體中，分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因同時(shí)連鎖出現(xiàn)在一條染色體上的預(yù)測(cè)頻率不等于實(shí)測(cè)頻率。

有助于優(yōu)良基因的積累,以適應(yīng)不同地域環(huán)境生存。在一定程度上限制了群體中HLA單倍體的多樣性。30第三十頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五（二）HLA1、HLA分子的結(jié)構(gòu)與分布（1）HLA-I類分子

①由α鏈和β2微球蛋白組成的異二聚體肽結(jié)合區(qū)——α1、α2/與抗原肽（由8-12個(gè)氨基酸組成）結(jié)合、被TCR識(shí)別（多態(tài)性）Ig樣區(qū)——α3/與T細(xì)胞表達(dá)的CD8分子相互作用；

β2m/有助于I類分子的表達(dá)和穩(wěn)定性跨膜區(qū)——固著于細(xì)胞膜上胞內(nèi)區(qū)——信號(hào)傳遞

②HLA-I類分子廣泛分布于幾乎所有有核細(xì)胞表面，各種細(xì)胞表達(dá)的密度不同。

31第三十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

32第三十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

33第三十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五HLA與抗原肽的結(jié)合示意圖34第三十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

（二）HLA-II類分子

1、由α鏈和β鏈組成的異二聚體肽結(jié)合區(qū)——α1、β1

/與抗原肽（由13-17個(gè)氨基酸組成）結(jié)合、被TCR識(shí)別。Ig樣區(qū)——β2/與T細(xì)胞表達(dá)的CD4分子相互作用；跨膜區(qū)——固著于細(xì)胞膜上胞內(nèi)區(qū)——信號(hào)傳遞

2、HLA-II類分子主要分布于單核/巨噬細(xì)胞、DC和成熟的B細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞表面。*與BCR、TCR相比，HLA與抗原的結(jié)合特異性較弱*HLA-I、II類分子也有以可溶性形式存在35第三十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五組織MHCI類分子MHCII類分子T細(xì)胞B細(xì)胞巨噬細(xì)胞其他抗原提呈細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞肝細(xì)胞腎臟細(xì)胞腦細(xì)胞紅細(xì)胞+++++++++++++++++++-+/-+++++++++++-----HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的分布36第三十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

2、HLA分子的生物學(xué)功能（1）參與加工和遞呈蛋白質(zhì)抗原

外源性抗原——MHCII類分子途徑內(nèi)源性抗原——MHCI類分子途徑*正常生理情況下，許多自身蛋白成分也通過(guò)MHC途徑表達(dá)于APC表面。37第三十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

38第三十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五抗原提呈：指抗原提呈細(xì)胞將抗原加工處理、降解為多肽片段，并與MHC分子結(jié)合為多肽-MHC分子復(fù)合物，而轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面，并與T細(xì)胞表面的TCR結(jié)合，成為TCR/抗原肽-MHC分子三元體，再被提呈給T淋巴細(xì)胞的全過(guò)程?？乖岢始?xì)胞（antigenpresentingcell，APC）：這類細(xì)胞能夠攝取、加工、處理抗原并將抗原信息提呈給淋巴細(xì)胞。專職APC：主要包括巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞。能夠提呈MHC-II分子和抗原肽復(fù)合物。39第三十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

40第四十頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五41第四十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

42第四十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

（2）免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)節(jié)

Ag-MHC-TCR復(fù)合體啟動(dòng)免疫應(yīng)答

MHC作為協(xié)同分子參與T細(xì)胞活化不同型別個(gè)體的HLA分子與抗原肽的親和力不同。（3）MHC限制性——雙識(shí)別（CTL與靶細(xì)胞、APC與Th、Th與B、T與T之間）（4）參與T細(xì)胞分化及免疫耐受的形成43第四十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

44第四十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五3、HLA與醫(yī)學(xué)（1）HLA型別與疾病的關(guān)聯(lián)

群體分子流行病學(xué)調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達(dá)相關(guān)

，因此HLA作為一種疾病發(fā)生的遺傳標(biāo)志可用于疾病的輔助診斷、預(yù)測(cè)、分類及預(yù)后判斷。

帶有某種HLA型別不代表一定會(huì)患病。

45第四十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五HLA與疾病的關(guān)聯(lián)（表）46第四十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

（2）HLA表達(dá)異常與疾病的關(guān)系

HLA-Ⅰ類分子的缺失、表達(dá)降低、變異，與腫瘤的發(fā)生有關(guān)；

*免疫逃逸

HIVNef下調(diào)MHC-I類分子表達(dá)，這一機(jī)制可能保護(hù)感染細(xì)胞不被CTLs或NK細(xì)胞裂解。

HLA-Ⅱ類分子表達(dá)缺陷，導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫缺陷，表達(dá)異常往往與自身免疫病的發(fā)生有關(guān)。47第四十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五（3）HLA與器官移植*骨髓庫(kù)、造血干細(xì)胞庫(kù)等HLA抗原本身就是激發(fā)機(jī)體對(duì)移植物產(chǎn)生強(qiáng)烈和快速排斥反應(yīng)的主要相容性抗原系統(tǒng)。供受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對(duì)關(guān)系順序?yàn)橥央p生>同胞兄妹>近親>遠(yuǎn)親>無(wú)親緣者。

HLA-II型對(duì)器官移植成功率的影響大于I型48第四十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五Organtransplantactivity

USA,1988OrgantransplantsperformedpatientsawaitingKidneyHeartlungHeart/lungLiverCorneaPancreasBonemarrow7,2781,64731741680N/a243200015,7211,22777231734298n/an/a49第四十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五目前，腎、肝、心臟移植的一年成活率分別達(dá)到90~100%、70~75%、80~90%，5年成活率已達(dá)到80~90%、60~65%、50~60%。50第五十頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五（4）HLA與輸血反應(yīng)可引起非溶血性輸血反應(yīng)需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血（5）HLA與生殖免疫

“胎兒同種移植”（6）HLA與法醫(yī)個(gè)體識(shí)別、親子檢定（7）人類學(xué)的研究等51第五十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五

不同的細(xì)胞常有不同的細(xì)胞膜分子。對(duì)同一類細(xì)胞而言，膜分子往往伴隨著細(xì)胞的發(fā)育、分化和活化而出現(xiàn)或消失。CD分子和粘附分子都屬于細(xì)胞膜分子。最初用于細(xì)胞的分類。CD分子和粘附分子之間有交叉。52第五十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期五二、CD分子Clusterofdifferentiation（分化群，白細(xì)胞分化抗原，CD）：不同譜系中的細(xì)胞處于不同分化階段和活化過(guò)程，表面所出現(xiàn)或消