大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的生產(chǎn)

發(fā)酵濾液BA萃取液水萃取液BA萃取液脫色液濕晶體青霉素鹽15%硫酸調(diào)節(jié)pH2.0~2.2，加入3.5~4倍體積乙酸丁酯（BA），5℃左右逆流萃取加4~5倍體積的1.5%碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)pH6.8~7.2，5℃左右反萃取15%硫酸調(diào)節(jié)pH2.0~2.2，加入3.5~4倍體積乙酸丁酯（BA），5℃左右逆流萃取加入粉末活性炭，攪拌15~20min，過濾加入過量25%乙酸鉀乙醇溶液，真空>0.095Pa，45~48℃共沸結(jié)晶真空>0.095Pa，50℃下干燥萃取萃取反萃取脫色結(jié)晶干燥青霉素提取工藝流程第三節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的生產(chǎn)一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素特性和分類二、紅霉素的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)三、紅霉素的生產(chǎn)工藝紅霉素(14)螺旋霉素(16)麥迪霉素(16)一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素特性和分類1、結(jié)構(gòu)特性以一個大環(huán)內(nèi)酯（也稱糖苷配基）為母核，通過糖苷鍵與1～3分子的糖相連。乙酰螺旋霉素紅霉素克拉霉素2、常用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、吉他霉素、交沙霉素羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、羅他霉素3、分類

（1）多氧大環(huán)內(nèi)酯抗生素（2）多烯大環(huán)內(nèi)酯抗生素（3）蒽沙大環(huán)內(nèi)酯抗生素（環(huán)橋類抗生素）（1）多氧大環(huán)內(nèi)酯抗生素結(jié)構(gòu)特征含有二甲氨基糖→顯堿性；不含氨基糖的，顯中性。12元環(huán)14元環(huán)16元環(huán)目前沒有臨床使用紅霉素\克拉霉素\竹桃霉素吉他霉素\螺旋霉素\麥迪霉素紅霉素(14)螺旋霉素(16)麥迪霉素(16)（1）多氧大環(huán)內(nèi)酯抗生素作用機制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成與核糖體的50S亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)肽過程，mRNA的移位。（1）多氧大環(huán)內(nèi)酯抗生素抗菌譜較窄，與青霉素相似而略廣★某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌、嗜血桿菌等軍團菌首選支原體、衣原體、立克次體厭氧菌相似G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等G+桿菌：白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌等G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌螺旋體、放線菌

略廣（2）多烯大環(huán)內(nèi)酯抗生素結(jié)構(gòu)特征具有26～28元大環(huán)內(nèi)酯，含有4～7個共軛雙鍵。如：制霉菌素。作用機制與真菌細(xì)胞膜的固醇類成分結(jié)合→改變真菌細(xì)胞膜的通透性。對人有毒性，對細(xì)菌無效。抗菌譜真菌★（3）蒽沙大環(huán)內(nèi)酯抗生素結(jié)構(gòu)特征一個脂類分子及鏈橋經(jīng)過酰胺鍵與平面的芳香基團的兩個不相鄰位置相結(jié)聯(lián)結(jié)的環(huán)橋狀化合物。如利福霉素、多利霉素等。作用機理抑制了依賴DNA的RNA聚合酶，使此酶失去活性，從而影響了細(xì)菌的RNA合成，起到抑菌和殺菌作用?？咕V細(xì)菌，特別是結(jié)核桿菌。★二、紅霉素的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)特點（二）理化性質(zhì)（三）抗菌譜（一）紅霉素的結(jié)構(gòu)特點紅色鏈絲菌產(chǎn)生紅霉素A、B、C、DA為抗菌活性主要成分，B、C及D抗菌活性弱且毒性大，被視為雜質(zhì)，中國藥典要求作限量檢查。A：C12=-OHC3′=-OCH3B：C12=-HC3′=-OCH3C：C12=-OHC3′=-OHD：C12=-HC3′=-OH（一）紅霉素的結(jié)構(gòu)特點14元大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉內(nèi)酯）無雙鍵偶數(shù)碳上有六個甲基9位羰基C3、C5、C6、C11、C12共5個羥基C3與紅霉糖相連C5與去氧氨基己糖（二甲氨基，堿性）（二）紅霉素理化性質(zhì)1、物理性質(zhì)溶解性堿性化合物，易溶于有機溶劑（醇類、丙酮、氯仿、酯類），不甚溶于水；與有機、無機酸類形成鹽后，而易溶于水。穩(wěn)定性干燥狀態(tài)穩(wěn)定，常溫1年效價不降低。pH6~8水溶液穩(wěn)定，范圍以外不穩(wěn)定?！铮ǘ┘t霉素理化性質(zhì)2、化學(xué)特性堿性：內(nèi)酯環(huán)破裂酸性：苷鍵水解★（二）紅霉素理化性質(zhì)將C-6羥基和C-9羰基進行保護，得到一系列新的藥物易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合3、半合成衍生物（三）紅霉素的抗菌譜較青霉素廣；對G+作用強：金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌等；對部分G－也較有效：腦膜炎雙球菌、淋球菌等；臨床上常用于治療呼吸道感染、皮膚及軟組織感染、胃腸道感染等；對支原體、衣原體、軍團菌有效?！锶⒓t霉素的生產(chǎn)工藝（一）孢子制備（二）種子制備（三）發(fā)酵生產(chǎn)（四）提取精制（一）孢子制備1、菌種1952年，紅霉素鏈霉菌（Streptomyceserythreus）→放線菌2、工藝要點培養(yǎng)基（g/L）：淀粉10、硫酸銨3、玉米漿10、氯化鈉3、碳酸鈣2.5、瓊脂22、pH7.0～7.2。37℃，7～10d，避光培養(yǎng)（光會抑制孢子的形成）白色或深米色孢子，無黑色，背面產(chǎn)生紅色或棕紅色色素?！铮ǘ┓N子制備1、種子罐35℃，65h；2、繁殖罐28～35℃，40h。培養(yǎng)基：花生餅粉、蛋白胨、硫酸銨、淀粉、葡萄糖等?！铮ㄈ┌l(fā)酵生產(chǎn)1、培養(yǎng)基——復(fù)合培養(yǎng)基培養(yǎng)基：黃豆餅粉、玉米漿、淀粉、葡萄糖、碳酸鈣、硫酸銨、磷酸二氫鉀等。（1）碳源：淀粉＋葡萄糖。控制：補料（2）氮源：黃豆餅粉＋硫酸銨（玉米漿）。控制：調(diào)節(jié)C/N比（3）鐵鹽：降低紅霉素產(chǎn)量?？刂疲罕M量少（4）前體：丙酸（對菌絲體生長有抑制），控制：0.2%，連續(xù)或間隙添加。2、發(fā)酵條件（1）接種量：10%，（2）溫度：31℃，（3）溶氧：通氣量1:（0.8～1.2）（4）補料①葡萄糖、有機氮源、前體（丙酸、丙醇等）放罐前24h停止補料。②pH6.6～7.2③消泡劑天然油脂（如豆油、菜油等）（5）發(fā)酵液黏度減慢攪拌轉(zhuǎn)速、降低罐溫、增加有機氮補給、滴加氨水?！铮ㄋ模┨崛【品椒ǎ喝軇┹腿》?、離子交換法和大孔樹脂吸附法。1、溶劑萃取法原理：堿性時，堿性化合物溶于有機溶劑；酸性時，成鹽溶于水。2、大孔樹脂吸附法大孔吸附樹脂：CAD-40、SIP-1300串聯(lián)吸附思考題大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)、種類及特性。紅霉素的特性。紅霉素的生產(chǎn)工藝及控制要點。制霉菌素多烯類抗真菌藥，具廣譜抗真菌作用，對念珠菌屬的抗菌活性高，新型隱球菌、曲菌、毛霉菌、小孢子菌、莢膜組織漿胞菌、皮炎芽生菌及皮膚癬菌通常對本品亦敏感?？诜委熛?/p>