穩(wěn)定性試驗管理規(guī)程

穩(wěn)定性試驗管理規(guī)程目的：闡述公司生產原料藥成品、中間產品的穩(wěn)定性試驗管理，保證并規(guī)范穩(wěn)定性實驗的實施。范圍：本公司生產的所有產品的穩(wěn)定性試驗。職責：質量管理部負責本規(guī)程的變更、培訓。參考文獻：《藥品生產質量管理規(guī)范》（2010年修訂）《中國藥典》（2015年版四部）定義：穩(wěn)定性試驗：考察原料藥及制劑在溫度、濕度，光線等影響下隨時間變化規(guī)律的試驗方法。加速試驗：指在保證不改變產品失效機理的前提下，通過強化試驗條件，使受試產品加速失效，以使在短時間內獲得必要的信息來評估產品在正常條件下的可靠性或壽命指標，為制劑設計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。長期試驗：是指在接近藥物的實際貯存條件下進行的，為制定藥物的有效期提供數(shù)據(jù)的試驗。影響因素試驗：是在比加速條件更激烈的條件下進行的，為探討藥物的固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝，貯存條件和建立降解產物的分析方法提供科學依據(jù)的試驗。規(guī)程：穩(wěn)定性試驗目的對于新投產/注冊產品通過穩(wěn)定性試驗，考察原料藥、中間產品或制劑的性質在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品生產、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據(jù)，以保證臨床用藥的安全有效。得到注冊所需的所有數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)用于證明環(huán)境因素對產品特性的影響，以確定復驗周期（API而言）和有效期。在有效期內通過穩(wěn)定性試驗可以監(jiān)控已上市藥品的質量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產相關的穩(wěn)定性問題（如含量，有關物質等的變化），并確定藥品可以或預期可以在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。穩(wěn)定性試驗分類及各試驗適用范圍影響因素試驗①新藥報批用1批原料藥②最初通過生產驗證的1批規(guī)模生產的原料藥③其他研究用途需要加速試驗①新藥報批用3批原料藥②最初通過生產驗證的3批規(guī)模生產的原料藥③工藝永久變更、主要設備變更、主要原料供應商變更后頭3批產品④如果發(fā)生可能影響產品穩(wěn)定性的臨時性變更，如任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次也應考慮作產品質量穩(wěn)定性試驗，除非已經(jīng)過驗證。⑤其他研究用途需要長期試驗①新藥報批用3批原料藥②最初通過生產驗證的3批規(guī)模生產的原料藥③經(jīng)穩(wěn)定性試驗結果統(tǒng)計表明質量穩(wěn)定的產品，每個品種每年至少1批，除非當年沒有生產則不用留。④其它研究用途需要各試驗的條件要求影響因素試驗①高溫試驗①溫度60℃②若含量低于規(guī)定限度，則在40℃條件下同法進行試驗影響因素試驗②高濕試驗①溫度25℃，相對濕度90%±5%②若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進行試驗。影響因素試驗③強光試驗照度為4500Lx±500Lx試驗類型樣品類型長期試驗檢測頻率加速試驗檢測頻率影響因素試驗新投產/注冊產品0，3，6，9，12，18，24，36月。如有效期長于36個月，則每年一次直至有效期止0，1，2，3，6月0，5，10天經(jīng)穩(wěn)定性試驗結果統(tǒng)計表明質量穩(wěn)定的產品0，6，12，18，24，36月，如有效期長于36個月，則每年一次直至有效期止無要求時可以不做此試驗無要求時可以不做此試驗取樣、檢驗周期試驗周期取樣日期檢驗周期0天不涉及5個工作日小于1個月規(guī)定的日期5個工作日1-6個月加速+3天內長期+/-3天內15個工作日7個月以上+/-7天20個工作日以上所述適用于一般性質成品，對需特別納入穩(wěn)定性試驗計劃的（如保質期很短的成品、待包裝產品、中間產品等），其檢驗頻率和檢驗周期取決于產品類型及預計的產品類型的變化對穩(wěn)定性的影響，由研發(fā)技術部和質量管理部討論確定。檢驗樣品提?。簶悠钒匆?guī)定到期取出，一般可以在一個允許的時間范圍內進行，參照上述6.8.2、6.8.3要求執(zhí)行。從穩(wěn)定性試驗箱或異于室溫環(huán)境取出的穩(wěn)定性試驗樣品，應存放于適宜的貯存條件等待檢驗。樣品取出后，登記于相應的記錄中，進行檢驗。樣品分析從貯存條件下取出的樣品應在上述6.8.2、6.8.3要求的期限內完成。檢驗項目和檢驗方法按照上規(guī)定的執(zhí)行。完成檢驗后的化驗記錄書簽字后，統(tǒng)一歸檔保存。數(shù)據(jù)評估對于新投產/注冊產品從正式的穩(wěn)定性研究得到的數(shù)據(jù)，以及適宜的支持性數(shù)據(jù)都應進行評估，以確定關鍵質量屬性是否可能影響產品質量和原料藥或藥品性能。每個屬性應分開評估，并應全面評估判斷所提議的復驗期或有效期，貯存、包裝條件，一般如下確定。貯存條件確定：應綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結果，同時結合藥品受流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應按規(guī)范術語描述。包裝材料/容器的確定：一般先根據(jù)影響因素結果，初步確定包裝材料和容器，結合加速試驗和長期試驗研究的結果，進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。有效期的確定：藥品的有效期應綜合加速試驗和長期試驗的結果，進行適當?shù)慕y(tǒng)計分析得到，最終有效期的確定一般以長期試驗的結果來確定。由于試驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應按95%可信度進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。通過對已上市藥品的穩(wěn)定性試驗得出數(shù)據(jù)的分析，可以清楚發(fā)現(xiàn)藥品與生產相關的穩(wěn)定性問題（如含量，有關物質等的變化）；也用于考察產品上市后在生產、包裝、質控、使用條件等諸多方面重大的變更對產品穩(wěn)定性的影響。數(shù)據(jù)匯總、總結報告所有的穩(wěn)定性試驗結果和相關調查均需記錄，以保證從連續(xù)的樣品點產生的信息易于比較。記錄取樣：樣品必須按規(guī)定按時限取出，并及時記錄于相應的記錄中檢驗報告：檢驗完成及時出具相應的化驗記錄書，所有的記錄和檢驗報告均應按照原始數(shù)據(jù)管理。穩(wěn)定性總結報告應當根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結論，撰寫總結報告并保存。穩(wěn)定性超標或超趨勢調查處理原則應當對任何不符合質量標準的結果（OOS）或重要的異常趨勢（OOT）進行調查。對任何已確認的不符合質量標準的結果或重大不良趨勢，都應考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應當實施召回。調查結果以及采取的措施應當報告當?shù)氐乃幤繁O(jiān)督管理部門。程序調查程序詳見OOS/OOT情況處理標準操作規(guī)程，對于穩(wěn)定性試驗OOS/OOT的結果，因其對正在用藥者有潛在風險，應采取如下緊急措施。原則：任何超出標準和超出趨勢的結果必須調查，并采取相應的措施。質量警報：一旦穩(wěn)定性試驗OOS結果被確認