穩(wěn)定性試驗管理規(guī)程

穩(wěn)定性試驗管理規(guī)程目的：闡述公司生產(chǎn)原料藥成品、中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗管理，保證并規(guī)范穩(wěn)定性實驗的實施。范圍：本公司生產(chǎn)的所有產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗。職責(zé)：質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)本規(guī)程的變更、培訓(xùn)。參考文獻(xiàn)：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）《中國藥典》（2015年版四部）定義：穩(wěn)定性試驗：考察原料藥及制劑在溫度、濕度，光線等影響下隨時間變化規(guī)律的試驗方法。加速試驗：指在保證不改變產(chǎn)品失效機(jī)理的前提下，通過強化試驗條件，使受試產(chǎn)品加速失效，以使在短時間內(nèi)獲得必要的信息來評估產(chǎn)品在正常條件下的可靠性或壽命指標(biāo)，為制劑設(shè)計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。長期試驗：是指在接近藥物的實際貯存條件下進(jìn)行的，為制定藥物的有效期提供數(shù)據(jù)的試驗。影響因素試驗：是在比加速條件更激烈的條件下進(jìn)行的，為探討藥物的固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝，貯存條件和建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)的試驗。規(guī)程：穩(wěn)定性試驗?zāi)康膶τ谛峦懂a(chǎn)/注冊產(chǎn)品通過穩(wěn)定性試驗，考察原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保證臨床用藥的安全有效。得到注冊所需的所有數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)用于證明環(huán)境因素對產(chǎn)品特性的影響，以確定復(fù)驗周期（API而言）和有效期。在有效期內(nèi)通過穩(wěn)定性試驗可以監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如含量，有關(guān)物質(zhì)等的變化），并確定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。穩(wěn)定性試驗分類及各試驗適用范圍影響因素試驗①新藥報批用1批原料藥②最初通過生產(chǎn)驗證的1批規(guī)模生產(chǎn)的原料藥③其他研究用途需要加速試驗①新藥報批用3批原料藥②最初通過生產(chǎn)驗證的3批規(guī)模生產(chǎn)的原料藥③工藝永久變更、主要設(shè)備變更、主要原料供應(yīng)商變更后頭3批產(chǎn)品④如果發(fā)生可能影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的臨時性變更，如任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次也應(yīng)考慮作產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性試驗，除非已經(jīng)過驗證。⑤其他研究用途需要長期試驗①新藥報批用3批原料藥②最初通過生產(chǎn)驗證的3批規(guī)模生產(chǎn)的原料藥③經(jīng)穩(wěn)定性試驗結(jié)果統(tǒng)計表明質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品，每個品種每年至少1批，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)則不用留。④其它研究用途需要各試驗的條件要求影響因素試驗①高溫試驗①溫度60℃②若含量低于規(guī)定限度，則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗影響因素試驗②高濕試驗①溫度25℃，相對濕度90%±5%②若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗。影響因素試驗③強光試驗照度為4500Lx±500Lx試驗類型樣品類型長期試驗檢測頻率加速試驗檢測頻率影響因素試驗新投產(chǎn)/注冊產(chǎn)品0，3，6，9，12，18，24，36月。如有效期長于36個月，則每年一次直至有效期止0，1，2，3，6月0，5，10天經(jīng)穩(wěn)定性試驗結(jié)果統(tǒng)計表明質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品0，6，12，18，24，36月，如有效期長于36個月，則每年一次直至有效期止無要求時可以不做此試驗無要求時可以不做此試驗取樣、檢驗周期試驗周期取樣日期檢驗周期0天不涉及5個工作日小于1個月規(guī)定的日期5個工作日1-6個月加速+3天內(nèi)長期+/-3天內(nèi)15個工作日7個月以上+/-7天20個工作日以上所述適用于一般性質(zhì)成品，對需特別納入穩(wěn)定性試驗計劃的（如保質(zhì)期很短的成品、待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品等），其檢驗頻率和檢驗周期取決于產(chǎn)品類型及預(yù)計的產(chǎn)品類型的變化對穩(wěn)定性的影響，由研發(fā)技術(shù)部和質(zhì)量管理部討論確定。檢驗樣品提取：樣品按規(guī)定到期取出，一般可以在一個允許的時間范圍內(nèi)進(jìn)行，參照上述6.8.2、6.8.3要求執(zhí)行。從穩(wěn)定性試驗箱或異于室溫環(huán)境取出的穩(wěn)定性試驗樣品，應(yīng)存放于適宜的貯存條件等待檢驗。樣品取出后，登記于相應(yīng)的記錄中，進(jìn)行檢驗。樣品分析從貯存條件下取出的樣品應(yīng)在上述6.8.2、6.8.3要求的期限內(nèi)完成。檢驗項目和檢驗方法按照上規(guī)定的執(zhí)行。完成檢驗后的化驗記錄書簽字后，統(tǒng)一歸檔保存。數(shù)據(jù)評估對于新投產(chǎn)/注冊產(chǎn)品從正式的穩(wěn)定性研究得到的數(shù)據(jù)，以及適宜的支持性數(shù)據(jù)都應(yīng)進(jìn)行評估，以確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否可能影響產(chǎn)品質(zhì)量和原料藥或藥品性能。每個屬性應(yīng)分開評估，并應(yīng)全面評估判斷所提議的復(fù)驗期或有效期，貯存、包裝條件，一般如下確定。貯存條件確定：應(yīng)綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結(jié)果，同時結(jié)合藥品受流通過程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按規(guī)范術(shù)語描述。包裝材料/容器的確定：一般先根據(jù)影響因素結(jié)果，初步確定包裝材料和容器，結(jié)合加速試驗和長期試驗研究的結(jié)果，進(jìn)一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。有效期的確定：藥品的有效期應(yīng)綜合加速試驗和長期試驗的結(jié)果，進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計分析得到，最終有效期的確定一般以長期試驗的結(jié)果來確定。由于試驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信度進(jìn)行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。通過對已上市藥品的穩(wěn)定性試驗得出數(shù)據(jù)的分析，可以清楚發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如含量，有關(guān)物質(zhì)等的變化）；也用于考察產(chǎn)品上市后在生產(chǎn)、包裝、質(zhì)控、使用條件等諸多方面重大的變更對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。數(shù)據(jù)匯總、總結(jié)報告所有的穩(wěn)定性試驗結(jié)果和相關(guān)調(diào)查均需記錄，以保證從連續(xù)的樣品點產(chǎn)生的信息易于比較。記錄取樣：樣品必須按規(guī)定按時限取出，并及時記錄于相應(yīng)的記錄中檢驗報告：檢驗完成及時出具相應(yīng)的化驗記錄書，所有的記錄和檢驗報告均應(yīng)按照原始數(shù)據(jù)管理。穩(wěn)定性總結(jié)報告應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報告并保存。穩(wěn)定性超標(biāo)或超趨勢調(diào)查處理原則應(yīng)當(dāng)對任何不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果（OOS）或重要的異常趨勢（OOT）進(jìn)行調(diào)查。對任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，都應(yīng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)當(dāng)實施召回。調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報告當(dāng)?shù)氐乃幤繁O(jiān)督管理部門。程序調(diào)查程序詳見OOS/OOT情況處理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對于穩(wěn)定性試驗OOS/OOT的結(jié)果，因其對正在用藥者有潛在風(fēng)險，應(yīng)采取如下緊急措施。原則：任何超出標(biāo)準(zhǔn)和超出趨勢的結(jié)果必須調(diào)查，并采取相應(yīng)的措施。質(zhì)量警報：一旦穩(wěn)定性試驗OOS結(jié)果被確認(rèn)