抗菌藥在妊娠期婦女中的使用講義

抗菌藥在妊娠期婦女中的使用妊娠期婦女免疫力低下，妊娠期間感染機(jī)會(huì)增多孕婦患者使用抗菌藥物時(shí)必須考慮到藥物對(duì)母體和胎兒兩方面的影響，既能治愈母體的感染，對(duì)胎兒也必須安全妊娠期藥動(dòng)學(xué)改變對(duì)藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除均有一定程度的改變尤以對(duì)分布、消除過(guò)程影響較明顯妊娠期因孕激素影響，胃腸系統(tǒng)的張力及活動(dòng)力減弱妊娠早期及中期，胃酸分泌減少，晚期胃酸分泌增多，胃液的PH改變影響藥物在胃部的吸收妊娠早期，因早孕反應(yīng)，藥物吸收可明顯減少妊娠中后期由于子宮對(duì)胃腸道的壓迫，使胃腸道吸收減慢，藥物達(dá)峰時(shí)間延遲并血藥峰濃度減低，但最終達(dá)到的生物利用度變化不大吸收過(guò)程

代謝過(guò)程妊娠期肝臟負(fù)荷增加，高雌激素水平使膽汁在肝臟淤積，經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄的抗菌藥物從膽汁排出緩慢，容易發(fā)生肝臟損害因此，妊娠期間具有肝毒性的抗菌藥物均應(yīng)避免使用。如四環(huán)素類(lèi)，紅霉素酯化物等消除過(guò)程妊娠期間血流增速，腎血流量增加25%~50%，腎小球?yàn)V過(guò)率可增加50%，肌酐清除率亦增加，使主要通過(guò)腎清除的抗菌藥物消除加快，血藥濃度降低晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積。一般而言，由于分布和消除過(guò)程的特點(diǎn)，妊娠期間用藥的劑量應(yīng)略高于常用量藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)部位血管合體膜(VSM)隨著妊娠的進(jìn)展，絨毛表面積增加，膜變薄，藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)加快。胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

O2、CO2、琥珀膽堿等載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血。易化擴(kuò)散不消耗能量，葡萄糖胞飲作用蛋白質(zhì)類(lèi)、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉(zhuǎn)運(yùn)。膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)分子量小于100的物質(zhì)通過(guò)6/24/2023影響胎盤(pán)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的因素藥物的脂溶性脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤(pán)擴(kuò)散進(jìn)入胎兒血循環(huán)。藥物分子的大小分子量?。?50-500）的藥物易通過(guò)胎盤(pán)。藥物的解離度離子化程度低的經(jīng)胎盤(pán)滲透較快。蛋白結(jié)合率負(fù)相關(guān)，藥物與蛋白結(jié)合后分子量越大越不容易透過(guò)胎盤(pán)胎盤(pán)血流量分娩時(shí)胎盤(pán)血循環(huán)受阻，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)減緩6/24/2023胎兒藥物的分布肝、腦等器官比例大，血流量大，藥物濃度較高。約有60%～80%臍靜脈血經(jīng)肝臟，故肝臟藥物濃度高，形成胎兒的肝臟首關(guān)效應(yīng)；胎兒血腦屏障發(fā)育不完全，藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。部分靜脈血不經(jīng)肝血竇，直接經(jīng)靜脈導(dǎo)管進(jìn)入下腔靜脈，到達(dá)右心房。注意快速靜脈給藥時(shí)的影響。6/24/2023胎兒藥物代謝肝臟代謝

肝藥酶缺乏，對(duì)藥物代謝能力低，可能出現(xiàn)某些藥物的血藥濃度高于母體。肝外代謝

與成年人相比，胎兒肝外代謝所起的作用較大，主要發(fā)生在胎盤(pán)和腎上腺。有些藥物代謝后降解物具有毒性如苯妥英鈉經(jīng)代謝成對(duì)羥苯妥英鈉，干擾葉酸代謝，呈現(xiàn)致畸作用6/24/2023胎兒藥物的排泄藥物及其代謝產(chǎn)物通過(guò)胎盤(pán)屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)是最終排泄途徑。妊娠11～14周開(kāi)始胎兒腎已有排泄作用，但腎小球?yàn)V過(guò)率低，藥物及其代謝產(chǎn)物排泄慢。代謝后極性和水溶性均增大的藥物，較難通過(guò)胎盤(pán)屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)，而在胎兒體內(nèi)蓄積造成損害。如沙立度胺（反應(yīng)停）致畸6/24/2023妊娠各時(shí)期藥物對(duì)胎兒的影響受精后1~2周：藥物對(duì)胚胎的影響是“全或無(wú)”，即要么沒(méi)有影響，要么有影響導(dǎo)致流產(chǎn)，一般不會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形，因此在當(dāng)你在不知道是否懷孕的孕前或早孕時(shí)期服用藥物，一般不會(huì)對(duì)胎兒有太大影響，不必過(guò)分擔(dān)心，也不必因此做人工流產(chǎn)。受精后3~8周(即停經(jīng)5~10周)：稱(chēng)為致畸敏感期，是胚胎各器官分化形成時(shí)期，極易受藥物等外界因素影響而導(dǎo)致胎兒畸形，如必須用藥，一定要在醫(yī)生指導(dǎo)下謹(jǐn)慎安全用藥。妊娠各時(shí)期藥物對(duì)胎兒的影響孕中晚期：這一時(shí)期是胎兒的器官基本分化完成，并繼續(xù)生長(zhǎng)。這段時(shí)間藥物致畸的可能性大大下降，但是有些藥物仍可能影響胎兒的正常發(fā)育。分娩前：胎兒成為新生嬰兒時(shí)，體內(nèi)的代謝系統(tǒng)不完善，還不能迅速而有效地處理和消除藥物，藥物可能在嬰兒體內(nèi)蓄積并產(chǎn)生藥物過(guò)量的表現(xiàn)。禁用有致畸作用或明顯毒性的藥物對(duì)母體和胎兒有一定毒性或影響應(yīng)避免應(yīng)用的藥物妊娠期間可選用的藥物抗菌藥物進(jìn)入胎兒體內(nèi)對(duì)胎兒可能發(fā)生的影響禁用有致畸作用或明顯毒性的藥物四環(huán)素類(lèi)藥物沉積于胎兒全身骨骼磺胺藥導(dǎo)致新生兒黃疸TMP和乙胺嘧啶抑制葉酸代謝，致畸氯霉素造血系統(tǒng)毒性及灰嬰綜合征灰黃霉素有口服后發(fā)生連體雙胎的報(bào)道利福平對(duì)小鼠有致畸作用金剛烷胺，碘苷，阿糖腺苷致畸、致突變奎寧致畸對(duì)母體和胎兒有一定毒性或影響應(yīng)避免應(yīng)用的藥物氨基糖苷類(lèi)抗生素使胎兒聽(tīng)神經(jīng)損害的可能。孕婦有明顯應(yīng)用指征時(shí)，需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量萬(wàn)古霉素有指征又無(wú)替代藥物時(shí)可在血藥濃度監(jiān)測(cè)下調(diào)整劑量謹(jǐn)慎應(yīng)用，如孕婦已有腎損害的應(yīng)避免使用喹諾酮類(lèi)對(duì)幼年動(dòng)物軟骨損害作用，應(yīng)避免使用異煙肼引起中樞神經(jīng)損害，有指征使用時(shí)加用維生素B6氟胞嘧啶對(duì)動(dòng)物有致畸作用，權(quán)衡利弊后慎用妊娠期間可選用的藥物β-內(nèi)酰胺類(lèi)，除亞胺培南西司他丁鈉大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，除紅霉素酯化物和克拉霉素外林可霉素和克林霉素磷霉素

危險(xiǎn)性分級(jí)美國(guó)食品藥品管理局根據(jù)藥物在動(dòng)物和人類(lèi)研究的結(jié)果，藥物對(duì)胎兒的致畸情況，將藥物對(duì)胎兒的危害等級(jí)分為ABCDX五個(gè)級(jí)別A類(lèi)，可安全使用B類(lèi)，有明確指征時(shí)慎用C類(lèi)，在確有應(yīng)用指征時(shí)，權(quán)衡利弊決定是否選用D類(lèi)，避免應(yīng)用，但在確有應(yīng)用指征且患者受益大于可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)在嚴(yán)密觀察下慎用X類(lèi)，禁用妊娠期用藥原則1.明確診斷和用藥指征2.單藥有效的避免聯(lián)合用藥3.有療效肯定的老藥避免用尚難