型糖尿病的現(xiàn)代認(rèn)知與SGLT抑制劑的作用機(jī)制

型糖尿病的現(xiàn)代認(rèn)知與SGLT抑制劑的作用機(jī)制本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分內(nèi)容4SGLT2抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實(shí)踐3腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用2T2DM病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)知1糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分IDF世界地圖(第7版)：

全球糖尿病患病人數(shù)逐年上升預(yù)計(jì)的2015和2040年全球不同地區(qū)糖尿病患者數(shù)量北美和加勒比海歐洲西太平洋東南亞非洲拉丁美洲中東和北非DiabetesAtlas,7thedition,IDF,2015.本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分糖尿病的危害和負(fù)擔(dān)糖尿病廣泛流行糖尿病廣泛流行帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)DiabetesAtlas,7thedition,IDF,2015紀(jì)立農(nóng)等.中國(guó)糖尿病雜志,2014;22(7):594-598.每11位成年人中就有1位糖尿病患者近70%的中國(guó)T2DM患者HbA1c未達(dá)標(biāo)每6秒就有一位患者因糖尿病死亡全球健康支出有12%用于糖尿病本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分內(nèi)容4SGLT2抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實(shí)踐3腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用2T2DM病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)知1糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.高血糖胰島β細(xì)胞胰島素分泌受損胰島α細(xì)胞胰高血糖素分泌增多

葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙腸促胰素反應(yīng)減低脂解作用增強(qiáng)肌肉組織葡萄糖攝取減少糖尿病發(fā)病機(jī)制：“八重奏”導(dǎo)致高血糖本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分糖尿病自然病程：β-細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退史臨床糖尿病糖尿病前期高胰島素血癥胰島素抵抗胰島素分泌異常第一時(shí)相分泌消失各種易感基因相互作用環(huán)境因素肥胖低體力活動(dòng)等β-細(xì)胞功能(%)糖耐量異常糖尿病期糖尿病診斷時(shí)β細(xì)胞功能僅剩50%β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退，每年約下降4%-12-10-8-6-4-20246糖尿病診斷(年)HolmanRR,etal.DiabetesResClinPract.1998Jul;40Suppl:S21-5.八重奏—β細(xì)胞本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分八重奏—α細(xì)胞T2DM患者空腹胰高糖素濃度顯著升高M(jìn)atsudaM,etal.Metabolism.2002Sep;51(9):1111-9.P<0.001pg/ml本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分T2DM患者肝糖生成增加八重奏—肝臟SharabiK,etal.MolAspectsMed.2015Nov5.pii:S0098-2997(15)30005-4.胰島素抵抗胰島素分泌相對(duì)不足HGP血糖T2DM前期出現(xiàn)胰島素抵抗，胰島素代償性分泌而維持血糖穩(wěn)態(tài);進(jìn)展為T2DM時(shí)，胰島β細(xì)胞不能繼續(xù)增加胰島素分泌，即形成胰島素分泌相對(duì)不足，肝糖（HGP）生成增加，最終導(dǎo)致血糖升高本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分八重奏—肌肉T2DM患者肌肉組織葡萄糖攝取減少DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795大腿葡萄糖攝取時(shí)間（分）對(duì)照組全身葡萄糖攝?。╩g/kg·min）對(duì)照組本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分脂肪代謝紊亂是T2DM糖耐量受損的病理機(jī)制八重奏—脂肪DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795胰島素抗脂解作用血漿中FFA濃度糖異生胰島素分泌受損脂肪細(xì)胞胰島素抵抗胰島素增敏激素，如脂聯(lián)素炎癥反應(yīng)脂肪存儲(chǔ)能力脂肪細(xì)胞增大脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素抗脂解作用的抵抗，使血漿中FFA濃度升高，導(dǎo)致糖異生升高和胰島素抵抗脂肪細(xì)胞增大，使脂肪存儲(chǔ)能力下降，脂肪溢出進(jìn)入肝臟、肌肉、β細(xì)胞等部位，誘發(fā)這些部位胰島素抵抗FFA濃度升高和胰島素抵抗導(dǎo)致糖異生升高，胰島素分泌受損、胰島素增敏激素分泌下降，炎癥反應(yīng)升高等，最終導(dǎo)致T2DM糖耐量受損本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分八重奏—胃腸腸促胰素GLP-1多重調(diào)節(jié)機(jī)制，降低血糖BaggioLL,etal.Gastroenterology.2007May;132(6):2131-57.

心臟保護(hù)作用增加心輸出量心臟腦神經(jīng)保護(hù)作用減低食欲肝臟減少肝糖生成減慢胃排空胃腸胰腺脂肪組織肌肉葡萄糖攝取和儲(chǔ)存胰島素敏感性胰島素分泌胰高糖素分泌胰島素合成β細(xì)胞增殖β細(xì)胞凋亡減少本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分八重奏—胃腸T2DM患者GLP-1分泌顯著減少M(fèi)ean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.該研究為一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，研究納入54例2型糖尿病患者，15例糖耐量受損的患者，33例糖耐量正常的對(duì)照組受試者。用GLP-1的C末端特異性抗體編碼方法測(cè)定，測(cè)定的是GLP-1(7-36)酰胺及其代謝產(chǎn)物GLP-1(9-36)酰胺的總和GLP-1(pmol/L)時(shí)間(min)T2DMNGTIGT本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分MatsudaM,etal.Diabetes.1999Sep;48(9):1801-6.八重奏—腦葡萄糖攝入一段時(shí)間后，下丘腦部分區(qū)域受到抑制葡萄糖攝入時(shí)間（分）下丘腦核磁共振成像信號(hào)強(qiáng)度體胖者體瘦者該研究納入10例體胖者和10例體瘦者，在受試者攝入食物后，通過(guò)核磁共振成像檢測(cè)下丘腦對(duì)食物攝入后的反應(yīng)該研究結(jié)果表明：在葡萄糖攝入后，無(wú)論是體胖者或是體瘦者下丘腦都會(huì)出現(xiàn)一段時(shí)間的抑制效果研究提示：下丘腦部分區(qū)域在葡萄糖攝入后一段時(shí)間內(nèi)受到抑制本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分內(nèi)容4SGLT2抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實(shí)踐3腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用2T2DM病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)知1糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分腎臟負(fù)責(zé)20%-25%糖原異生糖原異生25%-30%*肝糖原分解45%-50%*糖原異生20%-25%*葡萄糖合成約70g/d*吸收后的狀態(tài)GerichJE.DiabetMed2010;27:136–42.乳酸甘油谷氨酸丙氨酸速率，μmol?(kg·min)0.890.170.360.02比例，%4732623腎臟負(fù)責(zé)20%-25%糖原異生，與肝臟糖異生提供葡萄糖等量八重奏—腎臟本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分腎糖閾指血糖逐漸升高時(shí)引起糖尿現(xiàn)象時(shí)的血糖濃度，正常值為8.88mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體飽和導(dǎo)致糖尿ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559;MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-883.08.3mmol/L排泄閾13.3飽和閾25012葡萄糖的過(guò)濾率/

重吸收

/排泄

(mmol/min)3葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值(TmG)開始出現(xiàn)糖尿葡萄糖濾過(guò)率通常與血糖濃度成正比過(guò)濾的葡萄糖沒有排泄排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾八重奏—腎臟本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分2型糖尿病患者腎糖閾和TmG均升高2型糖尿病患者葡萄糖重吸收率(mg/dL)血糖(mmol/L)健康受試者閾值斜偏TmG=317血糖(mmol/L)葡萄糖重吸收率(mg/dL)閾值TmG=420腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15%葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值（TmG

）：2型糖尿病患者較健康受試者升高32%**P<0.001

DefronzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.細(xì)實(shí)線：葡萄糖濾過(guò)率粗實(shí)線：預(yù)測(cè)的重吸收率虛橫線：TmG的幾何平均數(shù)圓圈：實(shí)際重吸收率八重奏—腎臟本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分腎糖閾升高導(dǎo)致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖

腎糖閾升高葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加，引起高血糖ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559;MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-883.GerichJE.DiabetMed2010;27:136–42;Abdul-GhaniMA,DeFronzoRA.EndocrPract2008;14:782–90.血糖經(jīng)腎臟濾過(guò)全部循環(huán)的葡萄糖高于腎糖閾時(shí),葡萄糖從尿中排除葡萄糖濾過(guò)

葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加腎糖閾升高高血糖血管八重奏—腎臟本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分高血糖胰島β細(xì)胞胰島α細(xì)胞二甲雙胍

噻唑烷二酮類藥物抑制葡萄糖的生成AGI延緩碳水化合物吸收腸促胰島素DPP-4抑制劑↑胰島素分泌↓胰高血糖素分泌磺脲類藥物刺激胰島素分泌二甲雙胍

噻唑烷二酮類藥物↑葡萄糖代謝GLP-1RA促進(jìn)飽感、降低食欲二甲雙胍

↑外周組織葡萄糖處置目前常用降糖藥作用于其他七種靶器官，唯獨(dú)缺少腎臟通路DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分內(nèi)容4SGLT2抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實(shí)踐3腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用2T2DM病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)知1糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分SGLT2抑制劑研發(fā)歷程本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分根皮苷-SGLT抑制劑(Phlorizin)提取自蘋果樹根,樹皮和果皮(1835)同時(shí)抑制SGLT1和SGLT2可引起尿糖(1865)報(bào)導(dǎo)可治療糖尿病患者（1899）作為降糖藥物研發(fā)(1987)EhrenkranzJRL,etal.DiabetesMetabRev200521:31–8.本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分SGLT2主要位于腎臟，在葡萄糖重吸收中起主要作用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要作用部位功能SGLT1小腸、心臟、氣管和腎臟近段小管（S3段）通過(guò)小腸刷狀緣和腎臟近曲小管的鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和半乳糖SGLT2腎臟（近端小管S1和S2段）在腎臟近曲小管的S1段的共轉(zhuǎn)運(yùn)鈉和葡萄糖SGLT3小腸、子宮、肺、甲狀腺、睪丸轉(zhuǎn)運(yùn)鈉（不轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖）SGLT4小腸、腎臟、肝臟、胃和肺轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和甘露糖SGLT5腎皮質(zhì)未知SGLT6脊髓、腎臟、大腦和小腸轉(zhuǎn)運(yùn)肌醇和葡萄糖BaysH.CurrMedResOpin2009;25:671–81.

CharlesSH,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2010.本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分腎臟通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，每日濾過(guò)和重吸收180g葡萄糖WrightEM.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–8;LeeYJ,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S27–35BrownGK.JInheritMetabDis2000;23:237–246.特定葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT)負(fù)責(zé)腎臟的重吸收SGLT110%近端小管S1腎小球遠(yuǎn)端小管亨利袢集合管葡萄糖濾過(guò)葡萄糖重吸收S3~10%的葡萄糖是從S3段重吸收~90%的葡萄糖是從

S1/S2段重吸收S2最小化葡萄糖排泄SGLT290%腎臟是葡萄糖濾過(guò)和重吸收最重要的一環(huán)本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分從根皮苷到達(dá)格列凈：從基礎(chǔ)到臨床治療的飛躍縮短間隔替換為親脂性基團(tuán)移除羥基從而增加親脂性根皮苷舍格列凈-A達(dá)格列凈改變連接位置替換為一種親脂性小基團(tuán)除去插入的基團(tuán)HanS,etal.Diabetes2008;57:1723–1729與SGLT1相比，達(dá)格列凈對(duì)SGLT2的選擇性為1200倍口服生物利用度好，不受進(jìn)食影響半衰期17小時(shí)，可一天一次給藥本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分SGLT-2抑制劑作用機(jī)制示意圖葡萄糖重吸收腎小球近端小管血糖正常者減少葡萄糖重吸收腎小球近端小管使用SGLT2的血糖正常者GlucoseSGLT1SGLT2InhibitorSGLT2GlucoseSGLT1SGLT2

SGLT2抑制劑通過(guò)腎臟排泄來(lái)降低血糖本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分SGLT-2抑制劑可以降低糖尿病患者的腎糖閾FarberSJetal.

JClinInvest195130(2)125-29;MorgensenCE.ScandJClinLabInvest1971;28:101-09;SilvermanM,TurnerRJ.HandbookofPhysiology.In:WindhagerEE,ed.OxfordUniversityPress;1992:2017-38;CersosimoEetal.Diabetes2000;49:1186-93;DeFronzoRAetal.EndocrinePractice200814(6):782-90.

糖尿病患者的閾值本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分達(dá)格列凈可以降低糖尿病患者腎臟的TmG值DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2013Oct;36(10):3169-76.糖尿病患者腎臟葡萄糖最大重吸收值顯著升高2型糖尿病患者健康對(duì)照組基線達(dá)格列凈基線達(dá)格列凈TmG:最大重吸收率TmG(mg/min)本文檔共33頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期一\14點(diǎn)11分腎臟排糖：安全性研究探討SGLT2抑制劑的其它安全性泌尿系統(tǒng)及生殖系