第22章 造血干細胞移植治療慢性髓性白血病

第二十二章造血干細胞移植治療慢性髓性白血病趙艷麗陸道培慢性髓性白血病(Chronicmyelogenousleukemia,CML)是一種起源于骨髓多能造血干細胞的惡性克隆性疾病。自然病程分為慢性期(chronicphase,CP)、加速期(acceleratedphase,AP)和急變期(blastphase,BP)。近十年特異性的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）的出現(xiàn)，CML，尤其是CP患者獲得了較高的緩解率及生存期。由于醫(yī)療保障、醫(yī)療經(jīng)濟、社會心理等方面的原因，我國絕大數(shù)CML患者不能長期接受TKI治療。異基因造血干細胞移植（allogeneichematopoieticstemcell,allo-HSCT）作為唯一的根治方法，在CML治療中起到很重要的作用。一、移植指征及移植時機上個世紀九十年代開始異基因造血干細胞移植（HSCT）成為CML患者的一線治療。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼的出色療效，動搖了HSCT作為CML一線治療的位置。歐美的數(shù)據(jù)顯示，自1998年伊馬替尼出現(xiàn)，CML患者進行HSCT的例數(shù)明顯下降。歐洲CML患者進行HSCT的例數(shù)從1999年至2003年下降40％(Gratwohletal.,2006)。國際骨髓登記組(CenterforInternationalBloodandMarrowTransplantResearch，CIBMTR)的數(shù)據(jù)提示美國自1999年至2003年CML進行HSCT的例數(shù)下降三分之二。中國目前沒有完善的骨髓移植登記體系，尚無相關(guān)的數(shù)據(jù)報道。最近我國一項三級甲等醫(yī)院的聯(lián)合調(diào)查顯示，僅有三分之一的CML患者接受過伊馬替尼治療，而長期應用伊馬替尼治療的患者更少[王建祥等，2009]。在廣大的基層醫(yī)院，接受伊瑪替尼治療的比例更少?？梢酝茰y伊馬替尼對中國CML患者進行HSCT的影響沒有歐美發(fā)達國家明顯。這種差異的主要原因是治療費用原因，在我國常年應用伊瑪替尼的費用遠遠高于進行異基因HSCT的費用。目前，異基因HSCT仍是中國CML患者的一線治療選擇。另一方面，在治療療效方面我們謹慎的分析。慢性期CML（CML-CP）患者獲得完全細胞遺傳學緩解（CCyR）后，早期進行HLA相合allo-HSCT的療效與初診CML患者服用伊瑪替尼一線治療比較。伊馬替尼療效優(yōu)于代表美洲平均水平的CIBMTR的結(jié)果；而與FredHutchinson腫瘤研究中心(FHCRC)的結(jié)果相同（30到60歲）（SimonWetal.,2006）。因此，在最有經(jīng)驗的移植中心，CML患者可以一線選擇HLA相合移植。結(jié)合以上各方面因素，我們建議中國CML患者進行HSCT的指征及時機：（一）慢性期CML約20％－30％的初治CML對伊馬替尼耐藥或不耐受，且伊馬替尼治療的費用昂貴。目前中國患者接受GIPAP資助的情況下，在每年的醫(yī)療費用在8萬左右，但需終生服藥。另外，服用伊馬替尼治療期間患者的接受來自社會心理方面的壓力，常常影響生活工作質(zhì)量。綜合考慮醫(yī)療社會經(jīng)濟等各種因素，建議所有患者在診斷CML后立即進行HLA相合親緣或非親緣供者的查詢。發(fā)病1年內(nèi)服用伊馬替尼降低腫瘤負荷，治療反應優(yōu)良的患者爭取獲得完全細胞遺傳學緩解（CCyR），擇期進行HSCT；伊馬替尼治療失敗或不耐受的患者，盡早進行HSCT。某些患者可以根據(jù)具體情況及個人意愿調(diào)整治療方案，在嚴密監(jiān)測的情況下推遲HSCT時間3－4年。在伊馬替尼治療期間，每3個月進行一次病情評估，如果治療失敗，已經(jīng)獲得的治療反應丟失或者藥物不耐受，應盡早進行HSCT。供受者年齡大于40歲的患者，建議診斷1年內(nèi)進行HSCT，避免由于年齡增長或者疾病進展影響移植結(jié)果。單倍體移植風險較高，通常作為治療反應失敗或不耐受的二線治療。通常認為進行同胞相合移植患者的年齡上線是60歲，非血緣移植為55歲。年齡大于以上標準的患者考慮減低預處理強度（RIC）移植。（二）進展期CML對于這部分患者干擾素無效，TKI類藥物的可能短期有效，但作用都不持久。目前的標準治療是通過TKI類藥物或聯(lián)合化療控制疾病，最好能夠達到完全血液學緩解（HCR）或回到第二次慢性期(CP2)，然后盡快進行異基因HSCT。對于治療效果不滿意的患者，不建議無限度的延長TKI或聯(lián)合化療的時間，以免增加感染及臟器功能損傷的機會，增加經(jīng)濟負擔，延誤移植時機。約95%的CML加速期（CML-AP）患者通過伊馬替尼治療可以重新回到CP2，獲得完全血液學緩解的中位時間為2個月。這種治療反應并不持久，半數(shù)患者會在之后的3個月內(nèi)丟失血液學治療反應(Palandrietal.,2009)。因此，CML-AP移植前伊馬替尼治療不宜超過3~6個月。CML急變期（CML-BC）患者通過伊馬替尼治療34%~50%可以回到CP2，其中絕大多數(shù)患者在伊馬替尼治療1個月內(nèi)回到CP2(Palandrietal.,2008)。通常建議CML-BC移植前伊馬替尼治療不宜超過2個月。（三）兒童CML伊馬替尼對于兒童患者的安全性及生長發(fā)育的影響尚無長時間的隨訪資料。為了避免長期服用伊馬替尼引起的各種可能的副作用，兒童CML-CP如果有HLA相合同胞供者，建議在診斷6個月內(nèi)進行HSCT。如果有HLA相合非血緣供者建議在診斷12個月內(nèi)進行HSCT。沒有HLA相合供者的患兒建議服用伊馬替尼治療，在伊馬替尼不耐受或耐藥時考慮半相同HSCT。在臍血移植經(jīng)驗豐富的中心可以考慮非血緣臍帶血移植。二、HSCT的現(xiàn)狀（一）同基因HSCT1979年西雅圖報道了4例同基因HSCT結(jié)果（3例CP，1例AP患者），經(jīng)過環(huán)磷酰胺，馬利蘭及TBI(920cGy)預處理后輸注同基因骨髓，成功的清除了Ph陽性克隆。1982年同一移植中心報告了22例CML行同基因移植的結(jié)果，其中包括了12例CP患者(Feferetal.,1982)。2002年的更新隨訪顯示，12例CP患者中7例存活，總生存期為移植后20.8–26.3年。其中5例患者一直處于完全緩解期，1例進行了二次移植后處于緩解期，另外1例帶瘤生存。這些數(shù)據(jù)說明，即使沒有移植物抗白血病(GVL)作用，大劑量的預處理方案也能夠治愈一部分CML患者。來自IBMTR的配對研究結(jié)果顯示，對于CML-CP患者（n=34），同基因移植與同胞相合移植相比，由于沒有移植物抗宿主（GVL）作用，復發(fā)率明顯升高（40％比7％）；而非復發(fā)死亡率小于10%，3年無病生存率無明顯差異（59％與61％）(Galeetal.,1994)。西雅圖報道CML-CP患者行同基因移植的生存率為87％(n=16)，但進展期CML生存率較低，AP及BC分別為27％及12％(Thomasetal.,1986)。這些結(jié)果表明通過大劑量放化療可以永久的清除CML-CP患者的Ph陽性克隆。2006年EBMT重新評估了CML患者進行造血干細胞移植的20年的結(jié)果。同基因移植雖然復發(fā)率增加，但移植相關(guān)死亡率低，總體生存率優(yōu)于同胞相合移植。1980-1990年進行的同基因移植（n=40，CP42.5%）與同胞相合移植（n=2238，CP72.4%）相比2年、5年、10年及15年的OS分別為69與53%，53與46%，44與41%，39與39%。1980-1990，1991-1999，2000-2003年之間進行同基因造血干細胞移植的CML患者，2年OS分別為73%，80%及82%。三個時期的移植相關(guān)死亡率在4-10%之間，而2年復發(fā)率高達46%~50%(Gratwohletal.,2006)。值得注意的是在114例同基因移植中，移植前處于第一次慢性期的僅有71例。以上結(jié)果來自伊馬替尼前的時代，可以推測，移植前通過伊馬替尼治療獲得CCyR后再進行同基因移植，可能會明顯降低移植后復發(fā)率。由于移植相關(guān)死亡率低，對于有同基因供者的CML患者，同基因HSCT仍是首選治療之一。（二）自體HSCT在十九世紀70年代曾有一種觀點，可以采集患者發(fā)病時的骨髓，在液氮中凍存，以備日后疾病進展時回輸，在之后二十多年的時間內(nèi)，這種做法曾一度是許多研究的熱點。在CML的治療史上，自體移植是沒有相合供者患者的選擇之一。歐洲及北美1984年6月至1992年1月期間多中心連續(xù)進行自體移植中，142例CML－CP患者的預計生存率58％。意大利Genoa連續(xù)進行的30例CML-CP自體HSCT，均獲得造血重建，無移植相關(guān)死亡率，2年生存率93%(Carellaetal.,1999)。通過自體移植，可以一過性恢復患者的Ph?正常造血，延緩疾病進展，延長患者的生存期。近年由于伊馬替尼的卓越療效，自體HSCT在CML的應用越來越少，目前已基本廢止(Gratwohletal.,2006)。凈化移植物中的惡性克隆是降低復發(fā)率的重要方法。過去自體干細胞的采集常常伴有嚴重的白血病細胞污染。目前通過伊馬替尼治療獲得CCyR，自體干細胞采集過程中腫瘤負荷明顯降低，自體HSCT在CML的治療中也許會有新的作用。某些中心對已經(jīng)達到CCyR的患者采集自體造血干細胞，以備日后疾病進展時應用，但迄今還很少有病例進行了HSCT治療，結(jié)果尚待觀察。通過大劑量化療、干擾素、伊馬替尼等藥物體內(nèi)凈化，降低采集物中Ph陽性克隆比例。自體HSCT治療的作用是延緩疾病進展及恢復對伊馬替尼和/或干擾素的敏感性。三）、同胞相合HSCT西雅圖于1979年首先開始應用同胞相合HSCT治療CML-CP，1982年報道了初步的結(jié)果，10例CML-CP患者中有4例患者在移植后1－3年內(nèi)死于移植相關(guān)并發(fā)癥：間質(zhì)性肺炎（IP）及嚴重的移植物抗宿主?。℅VHD）(Cliftetal.,1982)。同一中心1986年報道了167例CML進行同胞相合HSCT的結(jié)果(Thomasetal.,1986)。第一次慢性期（CP1）患者長期存活率為49％(n=67)，第二次慢性期(CP2)為58％，AP15％（n=46），BC14％（n=42）。CP主要死亡原因是IP，進展期主要死亡原因為疾病復發(fā)。這些數(shù)據(jù)于2002年進行了隨訪更新，40％的慢性期患者在移植20多年后仍然存活（RadichJPetal.,2006）。隨著移植技術(shù)的提高及支持治療的加強，近年CML移植的結(jié)果明顯改善。歐洲骨髓移植登記組（EuropeanBloodandMarrowTransplant，EBMT）的數(shù)據(jù)顯示，CML-CP患者的2年生存率由1980－1990年的53％增加到2000－2003年61％。低?；颊撸‥BMT評分0－1）的2年總生存可以達到80％。生存率的改善主要受益于移植相關(guān)死亡率（TRM）的下降，總的TRM有41％下降至30％，低?；颊哂?1％下降至17％(Gratwohletal.,2006)。國際骨髓移植登記組（IBMTR）的數(shù)據(jù)也顯示了相同的結(jié)果。1984年IBMTR報道了117例CML進行HLA相合同胞移植的結(jié)果，慢性期、加速期及急變期患者的3年總生存率分別為63%,36%,及12%。1987年到1994年之間的結(jié)果顯示，慢性期患者無病生存率為57％，加速期41％，急變期18％(HorowitzMMetal.,1996)。CIBMTR1998–2003年3359例CML同胞相合移植的結(jié)果，CP（<12個月）、CP(>12個月)、AP及BC的5年總生存率分別為73%、60%、53%及40%(圖1)。1999年進行移植的患者中只有不到1％的患者接受了伊馬替尼治療，而到2003年服用伊馬替尼的患者已經(jīng)增加至77％。對于AP患者總生存提高超過12％?？梢酝茢噙M展期患者移植結(jié)果的提高不僅得益于移植技術(shù)及支持的提高，特異性靶向藥物降低移植前腫瘤復核也起到非常重要的作用。移植前服用格列衛(wèi)患者的比例在發(fā)達國家可能更高，中國也有越來越多的CML在發(fā)病之初，移植之前短期應用了伊馬替尼治療。上面的結(jié)果是歐洲及美國骨髓移植登記組的結(jié)果，代表了當今歐美國家同胞相合造血干細胞移植治療CML的總體水平，在有經(jīng)驗的移植中心的結(jié)果更好。西雅圖應用靶濃度BuCy方案預處理，連續(xù)進行同胞相合移植的131例慢性期CML患者（中位43歲），3年生存率86％，無病生存率78％，復發(fā)率8％。存活患者的中位Karnofsky評分95％(Radichetal.,2003)。北京市道培醫(yī)院2001年至2006年49例進行同胞相合移植的患者（中位年齡36歲），中位隨訪39.5個月，3年預計總生存率89.6％（趙艷麗等，2008）。在這49個患者中僅有7例患者移植前應用伊馬替尼降低腫瘤負荷，提示CML-CP進行同胞相合移植的療效仍有提升的空間。圖22-11998–2003年CIBMTR的數(shù)據(jù)，同胞相合移植治療CML關(guān)于同胞相合移植與伊馬替尼治療CML有一個有趣的比較。IRIS研究7年的更新結(jié)果，最初的553例患者中有332例（60％）仍在服用伊馬替尼治療，這部分患者的7年總生存86％，而其余221例43例（8％）及82例（15％）患者分別由于安全性或療效推出，還有96例（17％）因為其他原因退出，在這40％的患者7年總生存在50％左右。按照intent-to-treat的統(tǒng)計方法計算，所有參加研究的553例患者7年總生存率77％?？梢赃@樣解釋，按照歐美整體的移植結(jié)果，伊馬替尼的結(jié)果由于移植，而按照一流移植中心的結(jié)果來看，伊馬替尼的結(jié)果在生存率方面并沒有顯示優(yōu)勢。進展期CML的移植結(jié)果比慢性期CML差得多，但移植結(jié)果有顯著的提高。EBMT2000～2003年的數(shù)據(jù)顯示加速期與急變期仍為47％及16％(Gratwohletal.,2006)。僅有細胞遺傳學異常達到AP診斷標準的CML預后較其他AP好。西雅圖1994年回顧性分析了58例CML-AP進行同胞相合移植的結(jié)果，4年預計總生存率為49％，無病生存率為43％，非復發(fā)死亡率51％，復發(fā)率12％。而其中僅有染色體異常診斷AP的CML，如果在診斷1年內(nèi)進行移植4年總生存率為74％（n=16），而其他加速期患者僅為34％(Cliftetal.,1994)。來自CIBMTR2009年的更新數(shù)據(jù)，2001－2007年和1998－2000年AP患者的3年總生存分別為57%及45%，2000年之后CML-AP患者的生存率提高了12%。這不僅得益于移植技術(shù)的提高及支持治療的加強，移植前伊馬替尼的應用可以降低腫瘤負荷，改善移植后生存情況。由于CML-BC異基因移植后的高復發(fā)率及高移植相關(guān)病死率，實際上所有的移植中心結(jié)果都非常差（ThomasEDetal.,1986）。西雅圖組1993年前進行的100例急變期的患者，100天、1年及3年無事件生存率分別是43％、18％及11％。結(jié)果令人失望，但確實有一小部分患者活下來，因為沒有其他能夠治愈的方法，這部分患者還是有移植的指征。隨著TKI藥物的出現(xiàn)，有許多進展期CML-BC患者通過藥物治療可以在此達到血液學緩解或者回到第二次慢性期（CP2），尤其是急變前從未應用過TKI類藥物的患者，獲得血液學緩解的幾率高。進展期在異基因移植前達到CP2的患者，移植結(jié)果接近第一次慢性期(CP1)。（四）非血緣HSCT的作用同胞相合移植仍是迄今為止治療效果最好，治療相關(guān)風險最低的移植類型。但只有大約30％的患者能夠找到HLA相合的同胞供者。中國近三十多年來實行計劃生育政策，家庭的規(guī)?？s小，找到HLA配型相合同胞的機率更低。在沒有同胞相合供者時，HLA匹配相合非血緣供者是國際公認的替代供者。1993年國家骨髓供者計劃（NMDP）報道了1987年-1990年期間196例CML患者進行非血緣造血干細胞移植（URT）的結(jié)果，供受者之間HLA-A,-B,-C,-DR位點為血清學相合。早慢性期(ECP)，晚慢性期（LCP），AP及BCCML患者的2年總生存分別為45％，36％，27％及0(McGlaveetal.,1993)。1998－2003年CIBMTR的1724例CML進行URT的結(jié)果顯示，ECP，LCP，AP及BC患者的5年總生存分別為64％，59％，43％及29％(圖2)。由表1可見，10年的時間內(nèi)各個階段CML患者行非血緣移植的結(jié)果均提高了20%以上。EBMT的數(shù)據(jù)顯示了同樣的結(jié)果，2000年以后與上世紀八十年代相比有明顯改善，2年生存率提高了20%（分別為53％與29％）(Gratwohletal.,2006)。圖22-21998－2003年CIBMTR非血緣移植治療CML表22-1非血緣移植治療CML療效比較數(shù)據(jù)來源年代例數(shù)%ECPLCPAPBCCIBMTR19931962y-OS4536270CMDP200317245y-OS64594329CMDP20092165y-OS685644.5道培醫(yī)院20105y-OS1998年西雅圖報道了1985-1994年進行的196例CML-CP患者URT的結(jié)果，5年總生存為57%，復發(fā)率10％，II-IV度GVHD發(fā)生率為35％。影響預后的因素有病程大于1年，HLADRB1不相合，高體重指數(shù)及年齡大于50歲。在年齡小于50歲的早慢性期患者總生存率可達到74％(Hansenetal.,1998)。同一中心的更新數(shù)據(jù)顯示，服用伊馬替尼獲得CCyR的CML-CP患者早期行非血緣全相合移植3年總生存可達73％(Simonetal.,2006)。中華骨髓庫2009年數(shù)據(jù)，166例CML-CP患者5年總生存率62%，非慢性期患者5年生存率44.5%。早慢性期及晚慢性期CML5年生存率分別為68%及56%(圖3)。北京市道培醫(yī)院2004年4月至2007年10月，共有26例CML進行非血緣移植，其中慢性期15例，加速期6例，急變期5例，截止2008年5月，中位隨訪14個月，1年總生存率92%，無病生存率87.8%。圖22-3中華骨髓庫2009年會（任漢云整理匯報）對于CML患者，URT與同胞相合移植相比，移植物排斥增加，GVHD增加，生存率及無病生存率下降（WeisdorfDJetal.,2002）。即使應用了更為精確的HLA配型技術(shù)，與同胞供者移植相比URT5年總生存下降7-10%，GVHD的發(fā)生率略有增加，治療相關(guān)病死率增加，但是并沒有降低復發(fā)率(Weisdorfetal.,2009)。HLA10/10全相合的非血緣供者，與同胞相合相比，還可能存在微抗原不合。曾經(jīng)有觀點認為，非血緣移植由于GVHD的幾率增加，相應的GVL作用也會增強，但這一觀點已被大宗循證證據(jù)駁斥。來自CIBMTR的最新數(shù)據(jù)顯示，應用了更為精確的HLA配型分析技術(shù)后，HLA不合程度增高只會增加GVHD的發(fā)生率，并不增加GVL作用(WeisdorfDJetal.,2009)。近年CML進行URT療效的提高，除了移植技術(shù)的提高及各種支持治療加強，還有一個非常重要的原因是采用了更為精確的HLA配型技術(shù)。早些年非血緣供者HLA配型采用的是血清學或中分辨相合，如果采用精確的配型方法，相合供者中有相當一部分是部分相合。2000年NMDP登記的行URT的535例CML患者，均為HLA-A,-B,-C,-DR位點血清學相合，重新進行等位基因水平的配型，有18%的供受者在DRB1位點不相合(McGlaveetal.,2000)。近年非血緣供受者之間通常采用HLA-A,B,C,DRB1,DQB1位點基因水平的配型，匹配程度越高，移植相關(guān)死亡率越低(Yakoub-AghaIetal.,2006)。而CIBMTR的最新數(shù)據(jù)顯示對于低危CML-CP患者，只有HLA-A,B,C,DRB1位點的匹配程度與總生存及移植相關(guān)死亡率有關(guān)，DQB1位點不相合對生存率的影響不明顯(AroraMetal.,2009)。CIBMT1998年-2003年1052例CML-CP進行URT移植，531例（50%）HLA-A,-B,-C,DRB18/8等位基因相合，252例（24%）一個位點不合，269例（26%）2個或2個以上位點不合。結(jié)果分析顯示DQ及DP位點不合不影響總生存及TRM。在12個月以內(nèi)接受1個位點不合URT移植的5年總生存率與12個月至24個月進行8/8相合URT的結(jié)果相似（51%比50%）。推遲移植時間對總生存的影響比同胞相合移植大(AroraMetal.,2009)。但這組數(shù)據(jù)90%以上的患者移植前沒有接受伊馬替尼治療，代表了伊馬替尼前時代的情況。目前我國中華骨髓庫及臺灣慈濟骨髓庫非血緣供者常規(guī)查詢HLA-A,-B,-C,DRB1，DQ5個座位。如果在非血緣查詢過程已經(jīng)找到8/10或9/10相合的供者，尤其是只有DQ位點不合時，需評估是否需要花更多的時間查找相配程度更高的患者。因為這樣做不一定能夠找到全相合的供者，即使找到了全相合的供者，也可能被延誤移植時機而抵消配型方面的優(yōu)勢。我國CML進行URT選擇供者及移植時機的原則：1．有同胞相合供者的CML患者首選同胞相合供者，沒有同胞相合供者可以考慮非血緣移植。非血緣供者中選擇HLA匹配程度高的供者，首選10/10全相合供者，對于9/10及8/10供者首選DQB1位點不合的供者。2．對于準備行URT的患者移植時機最好放在發(fā)病12個月內(nèi)。對于移植前堅持服用伊馬替尼，監(jiān)測療效優(yōu)良的患者，盡量選擇HLA匹配程度更好的供者。而對于沒有進行伊馬替尼規(guī)律治療，或者治療失敗或不耐受的患者，只要找到HLA8/10或9/10相合的非血緣供者，不主張花費過多的時間查詢完全相合的供者，以免延誤移植時機。（五）替代供者HSCT1．臍血移植如果沒有HLA相合的親緣或非親緣供者，臍血移植是進展期CML的替代供者之一。1989年一個Fanconi貧血患兒成功進行首例臍帶血移植于(GluckmanE,etal.1989)。臍帶血移植的優(yōu)點是對HLA相合程度要求低，查詢快。缺點是每份臍帶血的細胞數(shù)少，移植物排斥幾率高，沒有后續(xù)供者細胞，污染幾率高。陸道培領導的團隊于2001首次對一個CML-BC患者成功進行了雙份臍帶血移植，移植前骨髓原始+幼稚細胞73%，經(jīng)過TBI+CY方案預處理，輸注兩份非血緣臍帶血MNC總數(shù)2.75×107/kg，CD34總數(shù)0.96×105/kg，該患者在移植后22及28天白細胞及血小板植活，經(jīng)鑒定僅有1份臍帶血植活。該患者未發(fā)生GVHD，隨訪30個月，持續(xù)細胞遺傳學及分子生物學完全緩解(王峰蓉等，2003)。最近一項研究比較了150例非血緣臍帶血移植與450例非血緣骨髓移植額結(jié)果，所有患者均為白血病，臍帶血移植受者25％為CML，骨髓移植受者的40％為CML。所有臍帶血均有一個（n=34）或兩個（n=116）位點不合。骨髓移植中83例有一個位點不合，其余均為HLA全相合。造血植入時間，臍帶血（27天）比骨髓移植慢（相合18天，不相合20天）。急性GVHD臍帶血移植組比較低，但慢性GVHD兩組之間并沒有差異。在移植相關(guān)病死率、治療失敗及總生存方面，全相合骨髓移植最好，有一個位點不合的骨髓移植與臍帶血移植之間沒有差異(LaughlinMJetal.,2004)。來自日本臍帶血庫網(wǎng)（transplantationofcordbloodBankNetwork）一項報道。共有86例CML患者進行非血緣臍帶血移植，慢性期（n=38）、加速期（n=13）及急變期（n=35）的2年總生存分別為71%、59%及32%；無病生存率分別為52%、38%及22%。輸注細胞數(shù)是最重要的預后指標，輸注有核細胞數(shù)≥3.0×107/kg及＜3.0×107/kg的患者，移植后90天內(nèi)中性粒細胞及血小板植活的比例分別為91%、86%及60，61%；移植后復發(fā)率分別為9%及44%；2年無事件生存率68%及20%。值得注意的是年齡在1-15歲之間的9例患者2年無事件生存率高達74%，可能與進展期患者少及輸注有核細胞數(shù)相對較高有關(guān)(Nagamura-Inoueetal.,2008)。2．半相同造血干細胞移植半相同造血干細胞移植是最近十幾年才廣泛采用的一種新型的造血干細胞移植類型。這種移植類型的成功使得幾乎所有患者均能夠找到可行的供者，打破了近半數(shù)患者找不到相合供者的瓶頸。鑒于這種類型移植的相關(guān)風險較高，目前還僅局限于少數(shù)的移植中心進行。對于進展期CML患者，只要能夠回到慢性期，行半相同移植仍能夠獲得長生存。北京市道培醫(yī)院2002－2007年，35例沒有相合供者的進展期CML進行半相同移植，中位年齡29歲。移植前11例患者經(jīng)過伊馬替尼和/或化療達到第二次慢性期(CP2)，13例患者移植前為加速期，11例處于急變期。隨訪25.5個月（5－57個月），34例（97%）患者均獲得了造血重建，移植后100天移植相關(guān)死亡率20％，移植前處于CP2，AP及BC患者的2年預計無病生存率(LFS)分別為73%，26%及21%（p<0.05）(YanliZhaoetal.,2008)(圖4)。圖22-4北京市道培醫(yī)院半相同移植治療進展期CML在中國，只有三分之一的CML患者應用了伊馬替尼治療（王建祥等，2010）。對于伊馬替尼耐藥或進展期CML，如果找不到相合供者，半相同造血干細胞移植是可選擇的可行性方案之一。通過降低移植前腫瘤負荷，使疾病重新回到慢性期或達到骨髓緩解可以明顯提高移植的成功率。由于半相同移植相關(guān)風險較高，對于不能耐受或不能負擔TKI類藥物治療的CML慢性期患者，如果沒有HLA相合的血緣或非血緣供者，需要謹慎選擇半相同移植。六）減低強度預處理（RIC）移植CML中位發(fā)病年齡為50-60歲，許多患者受年齡限制無法進行清髓性造血干細胞移植。還有一部分患者由于嚴重的伴隨疾病及重要臟器功能下降不能耐受清髓性的移植，對于這些患者均可以采用RIC移植。RIC預處理降低了清髓性放化療的強度，而加強了免疫抑制藥物的應用。目的是降低預處理前后的治療相關(guān)毒性，而最大限度的發(fā)揮移植物抗白血?。℅VL）作用。目前沒有統(tǒng)一的RIC移植預處理方案，各移植中心之間方案差異很大，最常應用的藥物是含有氟達拉濱的方案。由于缺乏前瞻性的臨床隨機對照研究，RIC移植的結(jié)果難以評估。與傳統(tǒng)移植一樣，RIC移植的移植結(jié)果與疾病分期密切相關(guān)，優(yōu)勢是移植相關(guān)死亡率下降，移植的適應證擴大。EBMTCML工作組報道了1994-2002年期間進行RIC移植的186例CML的結(jié)果，這組患者中位年齡50歲，EBMT評分中位數(shù)為3。CP1，CP2，AP，BC患者分別占64%，13%，17%，6%。同胞相合移植（60.8%）與全相合非血緣移植（25.3%）為主，外周干細胞移植71.5%，骨髓移植28.5%。100天TRM6%，2年TRM23.3%。II-IV度急性GVHD與慢性GVHD發(fā)生率分別為32%及43%，廣泛型慢性GVHD24%。3年OS及LFS分別是58％及37％。不同分期的緩解率及生存率見表2。氟達拉濱、馬利蘭及ATG（Fd/Bu/ATG）組TRM最低11.6%，且總生存有改善趨勢，是目前推薦的RIC方案。移植前病程大于1年、高EBMT評分、預處理含TBI是預后不良因素(Crawleyetal.,2005)。表22-2EBMT結(jié)果RIC移植治療CML(n=186)CP1CP2APBCMMR0.480.360.190.11CCyR0.720.760.260.113年OS0.690.570.240.083年LFS0.450.310.110M.D.Anderson腫瘤研究中心1996年到2005年進行了64例RIC移植，中位年齡52（17-72）歲，中位移植前病程2.6（0.2-18.1）年，其中15.6%的患者曾經(jīng)進行過自體或異基因移植。CP1，CP2，AP，BC各占20.3%，26.6%，45.3%及7.8%。相合同胞或非血緣供者各占47%，PBSCT與骨髓移植各占40%與60%。80%的預處理方案以氟達拉濱聯(lián)合馬法蘭方案為主，其余患者為氟達拉濱聯(lián)合去甲氧柔紅霉素。中位隨訪7年，5年總生存與無進展生存率分別為33%與20%。100天及2年TRM33%與39%。不同分期結(jié)果見表3(Kebriaeietal.,2007)。這組數(shù)據(jù)的結(jié)果比EBMT差一些，可能的原因是進展期患者多，移植前病程長。另外，預處理方案相對較大可能也是關(guān)鍵因素，導致100天內(nèi)相關(guān)死亡率較高。另外一項多中心的研究采用更小的預處理方案，TBI（2Gy）或者TBI（2Gy）聯(lián)合氟達拉濱（90mg/m2）與這組病例的結(jié)果相似(Kerbauyetal.,2005)鑒于CP2比AP及BC的移植結(jié)果有顯著性改善，推薦在移植前采用強有力的TKI或聯(lián)合治療控制疾病狀況后進行造血干細胞移植。對于治療半年仍不能回到CP2的患者，不主張過度延長移植前治療，以免延誤移植時機。表22-3M.D.Anderson腫瘤研究中心CP1CP2APBC中位生存時間（年）4.263.190.610.222年OS0.770.570.3805年OS0.460.500.230四、影響因素（一）疾病分期及EBMT評分如前所述，疾病分期是CML進行HSCT最重要的預后因素。1997年Gratwohl分析了EBMT3142例CML進行異基因HSCT的結(jié)果后確定了5個獨立的預后因素，包括年齡、從診斷到HSCT的時間、疾病分期、供受者性別及供者類型?？梢詫⒒颊叻譃?層（表4）(Gratwohletal.,1998)。EBMT評分的預后意義在國際骨髓登記組（CIBMTR）3211例CML異基因HSCT的結(jié)果中得到證實(Passwegetal.,2004)。EBMT及CIBMTR低危組5年總生存分別是69％及72％，而高危組分別為11％及21％（表5）。減低RICHSCT患者中EBMT評分有同樣的預后價值，EBMT評分0－2分患者的3年總生存率是70％，3－4分是50％，5分以上是30％(Crawleyetal.,2005)。對于進展期CML，移植前疾病分期非常重要。不論急變期或者加速期CML，移植前通過治療獲得CP2可以獲得與CP1患者接近的結(jié)果（YanliZhaoetal.,2008）。表22-4EBMT評分危險因素危險評分年齡＜20歲020－40歲1＞40歲2從診斷到SCT的時間間隔≤1年0＞1年1疾病分期CP0AP1BP2供受者性別關(guān)系女供男1其他類型0供者類型HLA相合同胞0以他類型1表22-5EBMT及CIBMTR患者5年總生存總危險評分EBMT結(jié)果CIBMTR結(jié)果0－172％69％262％63％348％44％440％26％5－722％11％（二）年齡早期的CML-CP行HLA相合同胞移植的結(jié)果顯示，隨著患者的年齡增加，治療成功率下降addin<KingyeeNote><ReferenceID>00001187</ReferenceID><RefTypeID>00002</RefTypeID><Title>Therapyofchronicmyelogenousleukemiawithallogeneicbonemarrowtransplantation.</Title><SecondTitle>JClinOncolJT-Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology</SecondTitle><PYear>1987</PYear><SubAuthor></SubAuthor><Author>McGlaveP;ArthurD;HaakeR;HurdD;MillerW;VercellottiG;WeisdorfD;KimT;RamsayN;KerseyJ</Author><SdyAuthor></SdyAuthor><Volume>5</Volume><NumVolume></NumVolume><Issue>7</Issue><Pages>1033-40</Pages><PubDate>Jul</PubDate><PlacePub>UNITEDSTATES</PlacePub><Publisher></Publisher><Edition></Edition><TypeWork></TypeWork></KingyeeNote>(McGlaveetal.,1987)。而CML的中位發(fā)病年齡五六十歲，明顯限制了異基因造血干細胞移植的應用。隨著移植技術(shù)的提高及支持治療的加強，年齡對移植結(jié)果的影響有所松動。1993年西雅圖組報道了33例年齡在50－60歲的CML-CP患者的同胞相合造血干細胞移植結(jié)果，其中有10例患者年齡大于55歲，移植后5年總生存率85％(Cliftetal.,1993)。該中心應用靶濃度BuCy預處理方案（TBU/CY）的結(jié)果肯定了這一年齡段進行清髓移植的可行性。連續(xù)進行的131例CML-CP同胞相合HSCT，中位年齡43歲（14-66歲），3年移植相關(guān)死亡率及總生存分別為14%及86%。年齡對這兩者均無明顯影響（p=0.55），在這組患者中29例年齡大于等于50歲，14例大于等于55歲（圖5）（RadichJPetal,2003）。60歲以上患者進行清髓性移植的報道較少。而在非血緣移植中，年齡與預后似乎有更明確的關(guān)系，西雅圖1985-1994年HLA-A,-B,-DR位點相合的152例非血緣骨髓移植，患者年齡與移植后總生存有明確的關(guān)系（HansenJA,etal.1998）（圖6）。這一項結(jié)果與NMDP1988-1996年的結(jié)果相似(McGlaveetal.,2000)（圖7）。圖22-5西雅圖TBU/CY方案同胞相合移植治療CML圖22-6西雅圖非血緣移植治療CML圖22-7NMDP非血緣移植治療CML（三）移植前病程早期的移植結(jié)果表明即使疾病穩(wěn)定在CP期，從診斷到移植的時間延長預后惡化（GoldmanJM,etal.1993；HansenJA,etal.1998；WeisdorfDJ,etal.2009.）（圖22-8及圖22-9）。圖22-8西雅圖結(jié)果(HansenJA,etal.1998)圖22-91998–2003年CIBMTR數(shù)據(jù)CIBMTR等大宗病例的結(jié)果均支持從診斷到移植的時間超過12個月，總生存率下降。很多研究以從發(fā)病到移植12個月為界將CML-CP分為早慢性期與晚慢性期，分別進行分析。大宗病例分析顯示，移植前病程延長復發(fā)率輕度增加，同時移植相關(guān)死亡率也增加。移植前病程延長對預后影響的機制不是很明確?？赡艿臋C制有移植前治療的影響。IBMTR的一項早期報道顯示出之前低劑量TBI對之后移植的明確影響（GoldmanJM,etal.1993）。聯(lián)合化療對各重要臟器的影響以及感染機會增加。以上的數(shù)據(jù)均來自TKI前時代，新的靶向藥物的出現(xiàn)使得更多的患者推遲移植時機到疾病進展或者TKI類藥物不耐受。這對移植的影響尚缺乏大宗病例的支持。移植時疾病進展以及TKI類藥物的免疫抑制作用很有可能會影響總體移植的結(jié)果。（四）移植物種類：骨髓與外周血干細胞(Oehleretal.,2005)骨髓是經(jīng)典的造血干細胞來源，最早進行的同胞相合移植主要采用的是骨髓。上個世紀九十年代，隨著刺激因子的出現(xiàn)外周血造血干細胞（PBSC）移植興起。比較PBSC移植與骨髓移植的效果的臨床研究隨之興起。干細胞試驗者協(xié)作組（StemCellTrialists’CollaborativeGroup）薈萃分析了9個比較PBSC移植與骨髓移植的隨機試驗的結(jié)果。其中一共包括473例CML，大多數(shù)患者均為慢性期，僅有50例為進展期。PBSC與骨髓移植相比，粒細胞及血小板植活更快，重度急性GVHD及慢性GVHD發(fā)生率增加，復發(fā)率下降，對于CML-CP患者總生存率沒有顯著性差異(2005)。CIBMTR的數(shù)據(jù)分析了同胞相合移植長期隨訪的結(jié)果，141例PBSC移植與272例骨髓移植相比，慢性GVHD明顯增加（p＜0.001），而復發(fā)率相似。在進展期CML，PBSC移植組無病生存率高（33%vs25%），而對慢性期患者低（41%vs61%）(Schmitzetal.,2006)。這兩組大宗病例資料都支持高危CML采取PBSC移植，而對于CML-CP存在分歧。這兩項大宗病例的結(jié)果不一致可能與CIBMTR為非隨機對照研究，可能存在研究的偏倚，另外進行移植的時間較早，代表了最初的PBSC移植結(jié)果；隨訪時間較長，最少6年，反映了長期隨訪結(jié)果。西班牙造血干細胞移植組(GETH:GrupoEspa?oldeTrasplanteHemopoyético)關(guān)于PBSC與骨髓移植的一項病例對照研究，820例患者中30.7%為CML。移植中位年代是1999年，中位隨訪時間3.5年。移植10年時生存率、復發(fā)率及移植相關(guān)死亡率均沒有差異，PBSC組GVHD發(fā)生率高。兩組間生活質(zhì)量沒有差異，但PBSC組的社會功能方面差一些，可能與慢性GVHD的發(fā)生有關(guān)?；谔岣唛L期生存質(zhì)量的考慮，對于CML-CP患者，應盡量避免采用單純PBSC移植；而對進展期患者則宜采取PBSC移植或者以外周干細胞為主的混合移植。CIBMTR一項關(guān)于8-20歲兒童及青少年急性白血病患者患者的研究提示，PBSC移植相關(guān)死亡率高，而復發(fā)率沒有改善(Eapenetal.,2004)。所以對于兒童及青少年患者，不主張單純PBSC移植。陸道培領導的團隊早在上個世紀末開始采用G-CSF動員的骨髓加外周血干細胞移植。其優(yōu)勢是減少了供者采集骨髓量，同時外周干細胞的采集可以增加造血干細胞中CD34陽性細胞的數(shù)量，通過megadose干細胞的輸注，促進造血植入而不增加移植物抗宿主病的病險。通常對于慢性期患者，尤其是早慢性期采用單純骨髓或者以骨髓為主的造血干細胞移植。而對于進展期患者，則多加入較多的外周干細胞，以增加GVL作用。（五）預處理方案對于CML最常用的預處理方案是全身放療聯(lián)合環(huán)磷酰胺（TBI/Cy）方案及馬利蘭聯(lián)合環(huán)磷酰胺（BuCy）方案。十九世紀八十年代早期移植患者大多數(shù)都是接受TBI/Cy。TBI12Gy（分6次）與15.75Gy（分7次）的隨機研究顯示CML患者復發(fā)率隨TBI劑量增加而減低，但是非復發(fā)死亡率(NRM)隨之增加。因此，隨著TBI的劑量增加，生存率及LFS均未增加(CliftRAetal.,1991)。因此目前不主張全身照射的劑量超過12Gy。1987年Tutschka等(TutschkaPJ.,1987)首先報道了少數(shù)急性髓性白血病BuCy方案出色的移植結(jié)果，這就是經(jīng)典的BuCy方案：Bu16mg/kg，分4天給予；Cy120mg/kg分2天給予，之后BuCy方案在CML患者中逐漸廣泛應用。西雅圖進行了一項CML-CP進行同胞相合移植采用TBI/Cy方案(TBI2Gy×6次）與BuCy方案的隨機對照研究。1982年至1988年期間共有142例移植，其中73例采用BuCy方案，69例采用TBI/Cy方案。TBI/Cy與BuCy方案3年生存率、復發(fā)率及無事件生存率無顯著差異（TutschkaPJ.,1987）。9年的長期跟蹤隨訪顯示生存率(65%vs73%)，復發(fā)率（22%vs19%），無事件生存率（48%vs55%）兩組之間無顯著性差異(CliftR.A.etal.,1994)（圖22-10）。圖22-10西雅圖同胞相合移植CML-CP同胞相合移植。TBI/Cy與BuCy方案的預計總生存率及累計復發(fā)率（左），預計無事件生存率及非復發(fā)死亡率（右）[R.A.Clift,1994]。Socie等跟蹤報道了90年代進行的四項比較TBI/Cy與BuCy方案的隨機對照研究。這四項研究中，TBI多采用分次照射，總劑量12Gy左右。共有316例CML患者，長期隨訪7年后兩種方案之間無明顯差異，10年預計生存率BUCY組與TBI/Cy組分別為65%及63%。TBI/Cy組更容易發(fā)生白內(nèi)障，BuCy組更容易發(fā)生不可逆性禿頂，其他晚期并發(fā)癥兩組無差異(Socieetal.,2001)?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，對于慢性期CML患者兩種預處理方案結(jié)果類似。值得注意的是這些研究都是在90年代初期進行的移植，Bu均為口服制劑。靜脈Bu吸收更充分，血藥濃度更穩(wěn)定，副作用減少，移植的結(jié)果進一步改善。而國內(nèi)大多數(shù)的移植中心不具備放療的設備；而進行TBI的放療中心有一部分采用Go60，一部分采用中心采用直線加速器；放療水平不一致。所以各移植中心在制定放療方案時一定要慎重。TBI方案引起的粘膜炎更明顯，對于CML-CP患者目前多采用BuCy方案。對于伴有髓外病灶或者急淋變的患者可以TBI/Cy方案。由于口服Bu吸收代謝個體差異很大，早在1997年西雅圖通過檢測BuCy方案患者的Bu濃度，血漿穩(wěn)態(tài)Bu濃度達到917ng/mL以上，可以顯著降低復發(fā)率，總生存也有提高趨勢，但無統(tǒng)計學差異（SlatteryJT.etal.,1997）。這種通過檢測第一天Bu的血藥濃度調(diào)節(jié)后幾天Bu的劑量，以維持血漿穩(wěn)態(tài)濃度在900–1200ng/mL之間的方案，簡稱靶濃度BuCy方案（TBuCy）。該中心對131例CML-CP應用TBuCy方案進行同胞相合移植，該組患者的中位年齡43（14-66）歲，3年總生存率86％，復發(fā)率僅有8％，非復發(fā)死亡率14%(Radichetal.,2003)(圖22-11)。國內(nèi)的移植中心尚未開始Bu血藥濃度的監(jiān)測。對于經(jīng)濟條件允許可以采用靜脈Bu以達到較好的血藥濃度。圖22-11西雅圖TBuCy方案早期的研究已經(jīng)證實對進展期CML采用較強的預處理方案，移植相關(guān)死亡率增加，而移植后復發(fā)率并沒有明顯改善，所以總體生存率反倒降低(Cliftetal.,1994)。目前不主張進展期CML采用加強的預處理方案，而在移植后早期采用TKI類藥物或者同時應用供者淋巴細胞輸注。（六）移植前治療1.馬利蘭及羥基脲IBMTR分析了1985-1990年進行的450例行同胞相合移植的CML-CP。293例移植前接受羥基脲治療，158例接受馬利蘭治療。兩組3年無病生存率分別為61%與45%（p<0.0003）(Goldmanetal.,1993)（圖22-12）。因此，不主張CML患者移植前服用馬利蘭。2.干擾素-a上個世紀90年代之后IFN-a成為CML-CP的一線起始治療，IFN-a對其后HSCT的影響也成為臨床工作者關(guān)注的焦點。IBMTR的大宗數(shù)據(jù)，CML-CP行同胞相合HSCT，209例患者移植前短期應用IFN-a治療，中位治療時間是2個月；664例移植前僅應用羥基脲治療。IFN-a組的植入失敗率顯著增加(2%vs圖22-12馬利蘭與羥基脲治療CML的療效比較0.2%，p＝0.01)，而復發(fā)率降低（1％與8％，p=0.002）。因此，移植前短期應用IFN-a并不影響移植結(jié)果（Giraltetal.2000）。來自IBMTR及NMDP的CML-CP行非血緣移植的結(jié)果并未顯示移植前IFN-a影響造血重建。740例非血緣移植中，66％的患者移植前接受過IFN-a治療。移植前是否接受過IFN-a治療，總生存率、無病生存率、非復發(fā)死亡率、植入時間、復發(fā)率、GVHD方面均未顯示顯著性差異（LeeSJetal.,2001）。德國一項研究將856例患者隨機分到羥基脲、Bu或IFN組，共有197例患者最終進行了造血干細胞移植。盡管移植后各組之間總體無差異，但是移植前90天內(nèi)曾接受IFN治療的50患者的5年生存率只有46％，其余的36例患者為71％(p=0.0057)（HehlmannRetal.,1999）。因此盡量避免在異基因HSCT前的3個月應用IFN。3.伊馬替尼早期的報道認為移植前應用伊馬替尼，增加預處理相關(guān)毒性及病死率，尤其是肝臟的并發(fā)癥(ShimoniAetal.,2003)。來自CIBMTR1999年至2004年進行異基因移植的數(shù)據(jù)顯示，對于第一次慢性期CML患者，HSCT前應用伊馬替尼可以改善總生存率，而移植相關(guān)死亡率、復發(fā)率及無病生存率方面無統(tǒng)計學意義的差異。HLA相合程度高，移植移植前病程小于1年的患者生存率高。進展期進行HSCT的患者，移植相關(guān)死亡率、復發(fā)率、無病生存率及總生存均與既往是否應用伊馬替尼無關(guān)，兩組之間急性GVHD的發(fā)生率相當(LeeSJetal.,2008)。OehlerVG等的研究表明，由于伊馬替尼的應用，慢性期患者HSCT往往被推遲到伊馬替尼治療反應次優(yōu)，或丟失已獲得的治療反應時。此時往往預示著疾病較為嚴重，進行非血緣移植比早期進行移植的結(jié)果差(OehlerVGetal.,2007)。對于進展期CML，短期應用伊瑪替尼達到血液學緩解或者慢性期，可以提高移植后的生存率，降低移植相關(guān)風險(YanliZhaoetal.2008)。五、異基因HSCT后微小殘留（MDR）的監(jiān)測由于伴有BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)錄，可以通過PCR方法可以定量檢測微小殘留病。通過定量PCR技術(shù)，可以檢測到105–106個細胞中的CML細胞。定量PCR快速敏感，已經(jīng)成為CML移植后的經(jīng)典方法。許多研究致力于研究移植后MDR與CML復發(fā)的關(guān)系。CML的分子學定量監(jiān)測經(jīng)典的方法是采用骨髓標本?，F(xiàn)已證實外周血標本取材更方便，與骨髓標本的檢測溫和率很高（91%），同樣可以用來監(jiān)測微小殘留?。≧adichJetal.,1995）。通常認為，需要進行連續(xù)的外周血或骨髓標本進行監(jiān)測BCR/ABL基因定量水平，骨髓與外周血之間交替進行監(jiān)測的意義未明。移植后BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平與復發(fā)相關(guān)，移植后不同時間段的轉(zhuǎn)錄水平與復發(fā)的關(guān)系也不同。絕大多數(shù)患者異基因造血干細胞移植后1年內(nèi)BCR-ABL轉(zhuǎn)陰。多數(shù)患者BCR-ABL融合基因持續(xù)陰性，也有一部分患者間斷低水平陽性表達。RadichJP等通過對346例CML患者移植后的BCR-ABL融合基因定量監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)融合基因的轉(zhuǎn)錄水平可以預測移植后的復發(fā)(RadichJPetal.,1995)。移植后3個月40％以上的患者PCR檢測陽性，但是這一結(jié)果并不提示預后，提示CML克隆的清除需要更長的時間。移植后6個月或12個月PCR檢測陽性的幾率下降至約25％。這時的陽性結(jié)果有較強的預后作用，PCR陽性的患者42％之后復發(fā)，而PCR陰性患者僅有3％(p<0.0001)。一項研究中379例CML移植后“晚期”（>18個月）的MRD，90例患者至少檢測到1次陽性，其中13例（14％）復發(fā)。而其余的289例患者中僅有3例復發(fā)（RadichJPetal.,2001）。移植類型會影響移植后MRD及復發(fā)，可能與移植物的免疫作用（GVL）有關(guān)。非血緣移植與同胞相合移植相比復發(fā)率低。進行去T移植的患者MRD及復發(fā)率增高(PichertGetal.,1995;MackinnonSetal.,1996)。定量PCR的出現(xiàn)，使MDR與復發(fā)之間的微調(diào)成為可能?？梢酝ㄟ^定量PCR檢測結(jié)果指導移植后CML的治療。復發(fā)率與MRD水平相關(guān),BCR-ABL水平升高是復發(fā)的前兆。低水平的MRD復發(fā)率很低（1％），高MRD患者復發(fā)率高（75％）（LinFetal.,1996）。Hammersmith移植組的分子學復發(fā)率高達70％（KaedaJetal.,2006）。超過這個水平，如果不干預，患者遲早會血液學復發(fā)。但是這一結(jié)果并沒有被其他中心證實。目前尚缺乏對分子學復發(fā)的統(tǒng)一標準，且各實驗室之間檢測的敏感度存在差異，在臨床實踐中不能完全按照以上結(jié)果分析。進一步統(tǒng)一診斷標準和實現(xiàn)中心實驗室統(tǒng)一檢測可能會解決以上問題（HughesTetal.,2006）。六、移植后復發(fā)的治療(一)移植后復發(fā)定義CML移植后復發(fā)分為3個水平：1．血液學復發(fā)再次出現(xiàn)疾病的癥狀體征，骨髓或外周血中原始細胞>5%，嗜堿細胞比例升高，出現(xiàn)上述任何一條，都符合血液學復發(fā)標準。2．細胞遺傳學復發(fā)常規(guī)細胞遺傳學檢查（G顯帶）發(fā)現(xiàn)已經(jīng)轉(zhuǎn)陰的Ph染色體再次出現(xiàn)。3、分子學復發(fā)：PCR方法檢測BCR/ABL轉(zhuǎn)錄水平升高。關(guān)于分子學復發(fā)的定義存在爭議，Hammersmith移植組定義了移植后分子學復發(fā)的標準：連續(xù)3次超過0.02％，或連續(xù)2次超過0.05%，且持續(xù)升高。通常在分子學復發(fā)發(fā)生最早，之后發(fā)生細胞遺傳學復發(fā)，如不干預最終發(fā)生血液學復發(fā)。在移植后9－12個月內(nèi)也可發(fā)生一過性的BCR/ABL轉(zhuǎn)錄水平升高，而始終處于血液學緩解。BCR/ABL的持續(xù)升高最終會導致血液學復發(fā)。晚期復發(fā)也并不少見，對于移植后5年仍緩解的患者，移植后15年的累計復發(fā)率為17％（GoldmanJetal.,2007）。EBMT的回顧性分析了500例移植后復發(fā)的CML。移植時疾病分期、復發(fā)時疾病分期、從診斷到移植的時間以及從移植到復發(fā)的時間、供者類型（相合同胞或非血緣）是影響生存的預后因素。在診斷后早期進行同胞相合移植的CML-CP患者，移植后復發(fā)較晚的患者生存期最長，移植后10年預計生存率是42％。復發(fā)后處于進展期的患者生存率很低。疾病進展速度的評估對治療干預的選擇非常重要（GuglielmiCetal.,2000）。(二)治療1．免疫制劑減量部分患者可通過免疫制劑減量可誘導GVHD和/或GVL作用，獲得完全緩解。2．供者淋巴細胞輸注（DLI）DLI是CMLallo-HSCT后復發(fā)最有效的治療方法。DLI通常在免疫抑制劑減量或停藥后進行。GVL的作用最早在1989年證實，Munich3個allo-HSCT后復發(fā)的CML-CP輸注原先供者的白細胞，3個患者均重新達到完全緩解（KolbHetal.,1990）。第一例患者20年后仍無病存活（KolbHetal.,2008）。1990s之后，大多數(shù)復發(fā)的CML患者進行DLI。EBMT的資料顯示，在所有異基因移植類型：同胞相合、非血緣、親緣半相同移植類型中，DLI均有效。但同基因移植DLI無效（44）。GVL似乎與GVH相關(guān)，在I-II度GVHD的患者中療效最好。但是，50%獲得完全細胞遺傳學緩解的患者沒有明顯的GVHD表現(xiàn)。復發(fā)時還處于慢性期CML，DLI后70％－90％患者可以獲得持久的緩解。已經(jīng)處于進展期的患者的有效率低，僅為10％－20％。僅有細胞遺傳學或分子學復發(fā)的患者反應率更高。需要注意的是，GVL作用通常在DLI后4到8周才能顯現(xiàn)出來。有些患者在DLI后1個月疾病還有可能進展，之后又會突然緩解。有時分子學緩解可以在DLI后4到6個月時獲得。因此，疾病沒有明顯進展的患者兩次DLI的間隔應在4到8周。臨床醫(yī)生不要輕易放棄DLI治療。1995年紐約SloanKetteringCancerCenter移植中心提出，而從小劑量開始輸注DLI，逐漸增加細胞劑量，兩次輸注間隔在4周以上，采用以上方法顯著降低副作用，而誘導緩解的作用相似(MachinnonS,etal.1995）。這種逐漸增加DLI劑量的方法已被廣泛應用。同胞相合移植DLI的起始劑量單個核細胞（MNC）不應該超過2×107/kg，CD3+細胞不超過106/kg，非血緣及半相合移植的起始劑量需要更低。有報道去除供者淋巴細胞中的CD8+細胞以降低GVHD（GiraltSetal.1995;AlyeaEP,etal.2004）。以上DLI輸注劑量適用于完全供者嵌合狀態(tài)的患者。對于供受者混合嵌合狀態(tài)的患者，DLI輸注引起GVHD的幾率明顯降低，輸注劑量可以適當增加。DLI的主要副作用是GVHD及骨髓抑制。早期大劑量DLI后GVHD的發(fā)生率高達90%，60％以上的患者發(fā)生急性GVHD，其中半數(shù)為III到IV度。50%以上的患者發(fā)生廣泛型慢性GVHD。采用逐漸增加DLI劑量的方法后GVHD發(fā)生率明顯下降。起始劑量MNC不應該超過2×107/kg，輸注相關(guān)死亡率小于5%（GuglielmiCetal.,2002）。大約10%的患者DLI出現(xiàn)骨髓抑制，血液學復發(fā)患者比細胞遺傳學復發(fā)的患者更容易發(fā)生。因此應在復發(fā)的早期進行DLI以減少骨髓增生不良的機率和程度。某些患者不進行預處理直接回輸供者骨髓可以恢復造血。在不能恢復的患者的可能原因是缺乏支持造血的基質(zhì)細胞（KolbHetal.,2008）。3．伊馬替尼伊馬替尼在初診CML治療中表現(xiàn)了出色療效及安全性，因此在移植后復發(fā)的CML患者也得到廣泛應用。目前大多數(shù)研究中，移植后復發(fā)的CML患者移植前未曾應用伊馬替尼，或者應用過但無耐藥。移植后不同程度復發(fā)與治療反應顯著相關(guān)，復發(fā)時處于慢性期的患者90–100%重新獲得完全血液學緩解（CHR），加速期50–83%,急變期20–43%。40％的患者可獲得CCyR。急變期患者效果最差，2年無病生存率僅有10％（KantarjianHMetal.,2002；OlavarriaEetal.,2002;AnderliniPetal.,2004;HessGetal.,2005）高危CML移植后早期應用伊馬替尼預防復發(fā)的耐受性好(CarpenterPAetal.2007)。7例CML植活后中位28天開始應用伊馬替尼。中位隨訪時間1.4年，7例CML患者中有5例，均處于分子學緩解狀態(tài)。盡管伊馬替尼的緩解率高，副作用較小，但是大多數(shù)患者的反應不持久，這與未進行HSCT的CML類似，即使獲得MMR，停用藥物還可能復發(fā)。相反，DLI的反應率較為持久，但后者治療相關(guān)并發(fā)癥較多，可能發(fā)生嚴重的GVHD和骨髓抑制（WeisserMetal.,2006）。由于DLI發(fā)揮作用需要1到數(shù)月，短期內(nèi)應用伊瑪替尼可以為GVL爭取足夠的時間。聯(lián)合伊瑪替尼治療，DLI可以從較小的劑量輸起，同時拉長輸注間隔?，F(xiàn)已證實伊瑪替尼是免疫抑制劑，對GVHD，尤其是肺纖維化有效。伊瑪替尼與DLI聯(lián)合是CML移植后復發(fā)最強有力的治療。4．干擾素對于移植后復發(fā)有效，適用于各種原因不能進行上述治療的患者（ArceseWetal.,1990）。DLI輸注后效果不明顯且沒有明顯GVHD的患者，可以考慮聯(lián)合應用干擾素。5．二次移植第一次移植后復發(fā)的CML可以考慮二次移植。上個世紀八十年代之前，移植后復發(fā)的CML患者通常進行同一供者的二次移植，但結(jié)果不理想。CML進行二次移植的報道很少，結(jié)果一致，預處理相關(guān)死亡率40％，長期無病生存率僅有25％（CullisJOetal.,1992）。由于DLI、伊馬替尼及IFN的優(yōu)秀療效，CML二次移植很少。七、兒童CML移植兒童CML患者長期服用伊瑪替尼的副作用尚不明確。已證實伊馬替尼影響成骨細胞及破骨細胞的分化及活性而影響骨代謝，鈣及活化維生素D水平降低導致低磷酸血癥(Bermanetal.,2006;Dewaretal.,2006)。兒童CMLHSCT的結(jié)果與多中心青年成人的結(jié)果接近，生存率在60%~75%。EBMT的危險評分同樣適用于兒童CML(Passwegetal.,2004)。EBMT的數(shù)據(jù)顯示CML-CP進行HSCT3年OS及LFS分別為66%及55%（n=314）。156例CML-CP1進行同胞相合移植3年OS及LFS分別為75%及63%。97例CML-CP1非血緣移植的3年OS及LFS分別為65%及56%(Cwynarskietal.,2003)。北京市道培醫(yī)院2001年1月至2009年12月進行異基因造血干細胞移植的24例兒童CML，第一次慢性期14例，第二次慢性期2例，加速期1例，急變期7例。同胞相合5例，半相同移植14例，非血緣移植5例。5年總生存率75％（孫媛等，2010）。兒童CML移植的最重要影響因素也是移植前疾病分期。一項前瞻性的CML-paedI從1995年到2004年進行的兒童CML-CP1，移植前應用羥基脲±IFN，同胞相合移植在診斷6個月內(nèi)進行移植，非血緣移植在1年內(nèi)進行。同胞相合移植5年生存率87%，全相合非血緣移植52%，部分相合非血緣移植45%(Suttorp,2008)。進展期CML患者進行HSCT的結(jié)果比慢性期差得多。CML-AP期進行HSCT的3年總生存率30%(Cwynarskietal.,2003)。由于移植前疾病分期是最重要的預后因素，進展期兒童CML在移植前應盡可能通過治療使疾病回到第二次慢性期。如果疾病進展之前沒有伊馬替尼，伊馬替尼是首選藥物，對于應用伊馬替尼治療過程中出現(xiàn)疾病進展的患者，可以考慮聯(lián)合化療但由于進展期患者對伊馬替尼的療效不持久，對于已經(jīng)回到CP2的患者應該盡早進行HSCT。CIBMTR一項關(guān)于兒童及青少年患者（8-20歲）的研究提示，對于急性白血病患者而言，外周血造血干細胞（PBSC）移植相關(guān)死亡率高，而復發(fā)率沒有改善，(Eapenetal.,2004)。基于長期隨訪的結(jié)果，對于CML-CP患者，骨髓移植比PBSC移植的長期生存質(zhì)量好。同樣對于兒童及青少年CML-CP患者，不主張單純PBSC移植，移植物可采用骨髓或者骨髓聯(lián)合PBSC。參考文獻孫媛等.2010.造血干細胞移植治療兒童慢性髓性白血病.兒童血液學年會.口頭報告.王峰蓉等，2003，中華器官移植雜志，24（4）：217.王建祥等,2010,中國15家醫(yī)院慢性粒細胞白血病發(fā)病情況及目前診斷治療模式調(diào)查分析,30：721－5.趙艷麗等，2008,同胞相合異基因造血干細胞移植治療49例慢性期慢性髓性白血病。第五屆中國腫瘤學術(shù)大會口頭報告。StemCellTrialists'CollaborativeGroup.2005.Allogeneicperipheralbloodstem-cellcomparedwithbonemarrowtransplantationinthemanagementofhematologicmalignancies:anindividualpatientdatameta-analysisofninerandomizedtrials.JClinOncol.23(22):5074-87.AlyeaEP,CanningC,NeubergD,etal.2004.CD8+celldepletionofdonorlymphocyteinfusionsusingcd8monoclonalantibody-coatedhigh-densitymicroparticles(CD8-HDM)afterallogeneichematopoieticstemcelltransplantation:apilotstudy.BoneMarrowTransplant.34(2):123–8.AnderliniP,etal.2004.Imatinibmesylateadministrationinthefirst100daysafterstemcelltransplantation.Biol.BloodMarrowTransplant.10(12):883–4.ArceseW,MauroFR,AlimenaG,LoCF,DeCuiaMR,ScrenciMetal.InterferontherapyforPh1positiveCMLpatientsrelapsingafterTcell-depletedallogeneicbonemarrowtransplantation.BoneMarrowTransplant.1990;5(5):309–15.AroraM,etal，2009，HLA-identicalsiblingcomparedwith8/8matchedandmismatchedunrelateddonorbonemarrowtransplantforchronic-phasechronicmyeloidleukemia.JClinOncol.10:1644-52.BermanE,NicolaidesM,MakiRG,etal.2006.Alteredboneandmineralmetabolisminpatientsreceivingimatinibmesylate.NEnglJMed.354(19):2006-13.CarpenterPA,etal.2007.Prophylacticadministrationofimatinibafterhematopoieticcelltransplantationforhigh-riskPhiladelphiachromosome-positiveleukemia.Blood.109:2791–3.CliftR.A.,etal1994.Long-TermFollow-upofaRandomizedStudyComparingCyclophosphamideandTotalBodyIrradiationWithBusulfanandCyclophosphamideforPatientsReceivingAllogeneicMarrowTransplantsDuringChronicPhaseofChronicMyeloidLeukemia.Blood,94:3960-2.CliftRA,AppelbaumFR,ThomasED.1993.Treatmentofchronicmyeloidleukemiabymarrowtransplantation.Blood.82(7):1954-6.CliftRA,BucknerCD,AppelbaumFRetal,1991.Allogeneicmarrowtransplantationinpatientswithchronicmyeloidleukemiainthechronicphase:arandomizedtrialoftwoirradiationregimens.Blood,77:1660–5.CliftRA,BucknerCD,ThomasED,etal.1982.Treatmentofchronicgranulocyticleukaemiainchronicphasebyallogeneicmarrowtransplantation.Lancet.2(8299):621-3.CliftRA,BucknerCD,ThomasED,etal.1994.Marrowtransplantationforpatientsinacceleratedphaseofchronicmyeloidleukemia.Blood.84(12):4368-73.CliftRA,etal.1993,Treatmentofchronicmyeloidleukemiabymarrowtransplantation[Review].Blood,82:1954–6.CrawleyC,SzydloR,LalancetteM,etal.2005.Outcomesofreduced-intensitytransplantationforchronicmyeloidleukemia:ananalysisofprognosticfactorsfromtheChronicLeukemiaWorkingPartyoftheEBMT.Blood.106(9):2969-76.CullisJO,SchwarerAP,HughesTPetal.1992.Secondtranspl