第4章 急性髓性白血病的化療20110627-1

PAGEPAGE28第四章急性髓性白血病的化療——預后因素與方案陸道培劉芳童春容急性髓性白血?。╝cutemyeloidleukemia，AML）是一組細胞分化受阻于髓系干/祖細胞（包括粒系、單核系、紅系、巨核系）的異質性白血病，其特點是惡性克隆性前體白血病細胞無限制增殖，可表現(xiàn)為白細胞增多或減少、貧血及血小板減少。進展迅速，若不治療，一般將在短期內死亡。近年來，隨著治療策略、方法的不斷改善，AML的緩解率及長期生存率明顯提高，甚至相當比例的患者已可獲治愈。盡管AML的治療方法有多種，但化療仍然是AML最基本和最重要的治療手段。本章主要介紹AML的化療，其他治療在相應的篇章中詳細介紹。另外，AML中急性早幼粒細胞白血?。╝cutepromyelocyticleukemia，APL），F(xiàn)AB分型屬M3，其臨床、生物學表現(xiàn)及治療方面均比較特殊，具體放在第六章詳細介紹，本章僅介紹除APL以外的AML的化療。第1節(jié)影響AML化療療效的預后因素AML的化療療效與很多因素有關，包括臨床特點、化療前的體質和臟器疾病、形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學及分子生物學類型，以及對初步治療的療效等。近年來，AML的最大進展是分子生物學預后指標及靶向治療的大量出現(xiàn)，白血病的治療越來越根據預后的危險程度進行分層治療，甚至進入個性化治療。國際上很多大協(xié)作組根據一些預后因素，主要將AML分為預后良好、預后中等、預后差三大類型，因此全面評估預后因素有利于指導治療策略的制定。以下分別介紹報告的主要預后因素。在以下的預后因素中，染色體、一些基因、年齡、治療相關性或有MDS歷史、化療達到完全緩解的時間、化療后微小殘留白血病等的預后價值受到一致認可。而對于血WBC計數(shù)、脾臟腫大、LDH升高等的預后價值意見不太一致。需要強調的是，一些預后因素高度依賴治療方法，預后因素不是一成不變的，隨著治療的發(fā)展，一些既往預后差的類型變成預后好的。如T(8;21)/AML1-ETO及inv(16)/t(16;16)/CBFβ-MYH11AML需要大劑量AraC的治療預后才好；既往死亡率很高的t(15;17)/PML-RARAAPL用ATRA、蒽環(huán)類藥物及砷劑治療后療效明顯改善；既往一些不良的因素隨著化療或靶向治療的改變，其療效也可能發(fā)生改變。預后因素也是互相關聯(lián)的，如患者具有某項預后不良指標，但如果合并其他指標，最終的結果可能大不同。如累積核心因子的染色體/基因異常t(8;21)/AML1-RUNX1、inv(16)、t(16;16)/CBFβ-MYH11是預后良好因素，但如同時合并c-KIT基因突變、-Y染色體異常、表達CD56,預后變差。美國SOG協(xié)作組(SouthwestOncologyGroup)的研究認為，老年、繼發(fā)性、預后不良的染色體、表達多藥耐藥蛋白1（MDR1，Pgp)是獨立的預后不良因素，伴隨不良因素越多，緩解率越低（LeithCP等,1997）。有關預后因素的研究很多，一些大協(xié)作組也制定了各自的預后分組標準。但是很多預后因素是新報告的，新的預后因素也不斷涌現(xiàn)，因此可能改變既往的預后分組標準。故在以下將文獻報告的主要預后因素陳述如下。一初治前的預后因素一般臨床情況年齡年齡是獨立的預后因素。BaerMR.及GreerJP.(2009)總結，2-<45歲預后良好，>60歲或<2歲者預后差。美國國立癌癥研究所(NCI)的統(tǒng)計從30-40歲開始，隨年齡增加預后變差。德國AML協(xié)作組多參數(shù)分析顯示≥60歲者的CR率、OS率、CR期、RFS率都明顯比<60歲差（BuchnerT,2009）。幾組研究顯示，>60歲患者的3、5年OS率分別為9-10%,3-8%;而<60歲者可達50%（JuliussonG等，2009；LerchE等，2009；AlibhaiSM等，2009）。老年人的染色體及基因也有預后意義,一份研究顯示老年t(8;21)及inv(16)/t(16;16)AML的CR率為88%，5年OS及LFS分別為31%及27%，高于其他老年患者。CALGB9720及10201研究計劃顯示≥60歲的自發(fā)AML中，染色體正常且單純NPM1基因突變者的CR率、3年OS及DFS分別為84%、35%、23%，明顯高于NPM陰性者，后者分別為48%、8%、10%?；颊咭话銧顟B(tài)、共病因子評分雖然年齡是很重要的預后因素，但是按照骨髓移植的共病因子評分對確定患者能否接受較大治愈性治療方案、早期死亡率及OS你年齡更重要（GilesFJ,2007；SorrorML,2005）。3治療相關AML（t-AML）/伴骨髓增生異常的AMLMRC的結果顯示t-AML的預后很差，10年OS一般<13%；除了累及核心因子的AML及t(15;17)/PML-RARA的APL外,如果具有相同的染色體異常，繼發(fā)AML的預后明顯比自發(fā)白血病的差（GrimwadeD等，2009；JamesW.，2009）。KayserS等（2011）調查了2853例AML患者，其中200例(7%)為治療相關性AML(t-AML)，多參數(shù)分析顯示，t-AML組在較年輕的患者強誘導緩解治療期治療相關死亡更多見。伴骨髓病態(tài)造血相關改變的AML及有MDS歷史的AML預后一般較差，緩解率明顯低于其它AML，但是如果結合染色體、基因的多參數(shù)分析，伴骨髓病態(tài)造血的AML不是獨立的預后指標(JamesW.，2009)。如果患者同時有多系病態(tài)造血和NPM1，多系病態(tài)造血不影響NPM1的預后價值（FaliniB.等，2010)。初診時白細胞（WBC）高多份研究報告起病時WBC>100×109/L者CR率明顯減少，復發(fā)率明顯增加Kiyoi等（1999）。Chang等（2007）報告WBC>50×109/L者CR率低，OS低。歐洲骨髓移植登記組認為，即使根據染色體及基因劃分為低危險性AML，如果初診時WBC高，仍應考慮allo-HSCT(BaerM.R.及GreerJ.P.,2009)。但美國兒童癌癥研究協(xié)作組（COG）采用多參數(shù)分析未顯示WBC>50×109/L有獨立的預后價值（PhoenixA.H等,2010）。髓外白血病、發(fā)病后開始治療的時間髓外白血病也是預后不良的因素。但是我們的臨床經驗顯示，注意髓外白血病的防治（見治療節(jié)）可改善此不良因素。有研究顯示，在年輕患者，發(fā)病后延遲治療5天以上者的CR率及生存率更低，但在老年患者不明顯（SekeresMA,2009）。染色體、基因很多研究一致證實染色體及基因異常是最重要的獨立預后因素，因此很多單位據此其對AML進行分組，以指導治療策略。1.主要研究組織的預后分組綜合世界衛(wèi)生組織（WHO）、美國國家癌癥綜合網絡（NCCN）、美國癌癥白血病研究B協(xié)作組（CALGB）、歐洲白血病網絡、英國醫(yī)學研究委員會（MRC）的觀點，AML的預后分組見表1。根據WHO(2008)及MRC系列研究資料，對于16-59歲的患者，t(15;17)(q22;q12-21)APL采用全反式維甲酸(ATRA)聯(lián)合蒽環(huán)類為主的化療，其10年生存率可達70-90%。采用含大劑量AraC的化療治療t(8;21)(q22;q22)/AML1-RUNX1(AML1-ETO)AML、inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22)/CBFβ-MYH11AML，其10年生存率可達50-60%多。預后差的10年OS<11%；其它為預后中等組(SwerdlowSH等，2008；GrimwadeD等，2009)。表1AML根據染色體和基因的預后分組（ByrdJC等，2002；VardimanJW等，2009；GrimwadeD等，2010；DohnerH等，2010）染色體基因預后良好t(8;21)(q22;q22)inv(16)(p13.q26)t(16;16)(p13.q26)t(15;17)染色體正常，無FLT3陽性，伴有以下基因突變：NPM1基因突變CEBPA基因突變預后中等染色體正常+8t(3;5)t(9;11)(p22q23)其它以下染色體異常伴c-KIT基因突變t(8;21)(q22;q22)inv(16)(p13.q26)t(16;16)(p13.q26)預后差≥3個的復雜染色體異常*MK+-5,5q--7,7q-除t(9;11)外的其它累及11q23的染色體異常EVI1基因高表達FLT3-ITD突變、染色體正常、無NPM1基因突變MK:染色體單體異常，是指某一號染色體缺失一條（不包括-Y或-X），同時存在另一染色體單體或結構性染色體異常（不包括t(8;21)(q22;q22)，inv(16)(p13.q26)，t(16;16)(p13.q26)）。*：不包括含t(8;21)(q22;q22)，inv(16)(p13.q26)，t(16;16)(p13.q26)的復雜染色體異常。2其它一些協(xié)作組的分組一些協(xié)作組對染色體的預后分組有不同意見（見表2，GrimwadeD等，2009）。有些少見染色體的預后價值缺乏一致的意見。如t(8;21)伴附加染色體異常的預后意義在不同協(xié)作組的結果不一致。我院的觀察顯示，t(8;21)伴-Y異常的預后很差，僅靠化療很少長期生存的患者。這里需要補充的是，在表1、2中提到的一些染色體異常會產生基因的異常，其預后意義同染色體異常，如t(15;17)(q22;q12)與PML-RARA；t(8;21)(q22;q22)與AML1-RUNX1（AML1-ETO）；inv(16)(p13.1q22)/t(16;16)(p13.1;q22)與CBFβ-MYH11；累及11q23異常與MLL基因；t(9;11)(p22;q23)與MLLT3-MLL的AML,其它累及11q23的異常與MLL基因，t(6;9)(p23;q34)與DEK-NUP21；inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26,2)與RPN1-EVI1；t(1;22)(p13;q13)與RBM15-MKL1；t(9;22)(q34;q11.2)與BCR-ABL；17p-與TP53基因突變等。表2：不同協(xié)作組根據染色體作出的預后分組預后良好預后中等預后差原來的MRCt(15;17)t(8;21)(q22;q22)inv(16)(p13.q26)t(16;16)(p13.q26)染色體其它非復雜的染色體異常3q異?！?個的復雜染色體異常-5,5q--7,7q-無預后良好的染色體異常修改后的MRCt(15;17)t(8;21)(q22;q22)inv(16)(p13.q26)t(16;16)(p13.q26)染色體其它非復雜的染色體異常3q異常，不包括t(3;5)Inv(3)/t(3;3)≥3個的復雜染色體異常-5,5q--7,7q-T(6;11)T(10;11)T(9;22)-17伴其它改變的17p異常無預后良好的染色體異常SWOG/ECOGt(15;17)t(8;21)(q22;q22)但無del(9q)inv(16)(p13.q26)t(16;16)(p13.q26)16q-≥3個無關的異常正常+6、+8、-Y12p-3q、9q、11q、21q異常17p異常-5,5q--7,7q-T(6;9)T(9;22)≥3個染色體異常CALGBt(15;17)t(8;21)(q22;q22)inv(16)(p13.q26)t(16;16)(p13.q26)正常其它染色體異常Inv(3)/t(3;3)-7T(6;9)T(6;11)T(11;19)+8≥3個的復雜染色體異常無預后良好的染色體異常GIMEMA/AML10t(15;17)t(8;21)(q22;q22)inv(16)(p13.q26)t(16;16)(p13.q26)正常-Y其它異常GERMENAMLCGt(15;17)t(8;21)(q22;q22)inv(16)(p13.q26)t(16;16)(p13.q26)正常其它異常Inv(3)/t(3;3)-7/7q--5/5q-11q23異常12p-17p-≥3個的復雜染色體異常HOVON/SAKKt(15;17)單純的t(8;21)(q22;q22)inv(16)(p13.q26)/t(16;16)(p13.q26)，無其它預后不好的異常正常其它異常3q異常-7/7q--5/5q-11q23異常T(6;9)T(9;22)≥3個的復雜染色體異常HOVON:Hemato-OncologievoorVolwassenenNederland；3其它基因異常的預后意義除了表1及以上提到的基因外，其它白血病相關基因的信息呈爆炸似的增長。證實有預后價值的基因主要有以下幾類。FLT3基因突變與NPM1基因突變FLT3是一種跨膜的酪氨酸激酶，約30%AML患者有FLT3基因突變，最常見的突變類型是累及胞漿近膜區(qū)域（juxtamembranedomain，JMD）的FLT3-ITD，多見于染色體核型正常的AML患者，也可見于t(15;17)AML。很多研究顯示FLT3-ITD對染色體正常的AML獨立的預后不良因素，但對有預后良好或預后差染色體AML患者的預后沒有影響（SantosFP，2010）。另一種較少見的突變是活化環(huán)酪氨酸激酶區(qū)域（tyrosinekinasedomain，TKD)的點突變，可見于5～14%的核型正常患者，F(xiàn)LT3-TKD的預后意義尚不明確。NPM1基因突變可見于46～62%核型正常的AML患者。Falini等（2005）首次報道NPM1突變不伴FLT3-ITD突變是獨立預后良好因素，其CR率、EFS、RFS及OS均高于陰性患者（Falini等，2005；Schnittger等，2005；Thiede等，2006；Dohner等，2005）。研究顯示，在NPM1突變基礎上出現(xiàn)附加染色體異常及多系病態(tài)造血均不影響NPM1的預后價值（FaliniB.等,2011）。HaferlachC.等（2009）檢查了631例胞漿NPM1突變的AML，93例(14.7%)有染色體異常,最常見+8、+4、-Y、9q-、+21染色體異常，這些染色體異常不改變NPM1突變的預后意義。對染色體正?；颊?，可根據FLT3-ITD及NPM1是否突變，進行預后分組。GaleR.E.(2008)報告了英國MRC的觀察結果，多參數(shù)分析顯示，對15-60歲的染色體正常的AML患者，F(xiàn)LT3-ITD及NPM1是否突變對AML患者的復發(fā)危險及OS有獨立的預后價值，F(xiàn)LT3-ITD-/NPM1+組預后好，5年OS為61%；FLT3-ITD-/NPM-或FLT3+/NPM+組預后中等，5年OS分別為37%、38%；FLT3-ITD+/NPM1-預后差，5年OS僅為9%。NPM+AML者的CR率明顯高于陰性者，而與FLT3無關（SchneiderF.，2009）。SantamaríaC.M.等檢測了121例染色體正常自發(fā)AML的ERG,EVI1,MLL-PTD,MN1,PRAME,RHAMM、WT1、FLT3、NPM1基因。多參數(shù)分析顯示，ERG及EVI1高表達及PRAME低表達的RFS及OS低，根據這三個參數(shù)將患者分為4組，其2年OS分別為79%、65%、46%、27%（P<0.001),2年RFS分別為92%、65%、49%、43%；即使在FLT3/NPM1分類為中高危組的患者，這三個參數(shù)對OS也具有預后價值。MLL-PTDMLL部分連續(xù)重復的基因(MLL-PTD)可見于約10%正常核型AML及90%伴+11q23異常的AML。MLL-PTD的AML患者有30～40%合并FLT3-ITD。多參數(shù)分析表明MLL-PTD是AML緩解期長短的獨立預后不良因素（Dohner等，2002）。最近CALGB的研究顯示，緩解后的強化治療可改善患者的長期生存率。多種基因異常一些研究顯示WT1基因突變、BAALC基因、ERG、MN1高表達，RUNX1突變、異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變是預后差的指標，NRAS或KRAS基因突變可從大劑量AraC化療獲益（PaschkaP等，2008；VirappaneP等，2008；Baldus等，2003；Bienz等，2005；Baldus等，2006；Mrozek等，2002；Baldus等，2004；LangerC等,2009；Jih-LuhTang等，2009；MarcucciG，2010；GreenCL.等，2010）。但美國COG的多參數(shù)分析顯示，在兒童AML中，與染色體、FLT3比較，WT1突變不是獨立的預后因素（PhoenixA.H.,2010）。在NPM1突變患者，IDH1是否突變不影響突變；但是FLT3陽性患者如果合并IDH1突變，預后良好。SantamaríaC.M.(2010)等檢測了121例染色體正常自發(fā)AML的ERG,EVI1,MLL-PTD,MN1,PRAME,RHAMM、WT1、FLT3、NPM1基因。多參數(shù)分析顯示，ERG及EVI1高表達及PRAME低表達的RFS及OS低，根據這三個參數(shù)將患者分為4組，其2年OS分別為79%、65%、46%、27%（P<0.001),2年RFS分別為92%、65%、49%、43%；即使在FLT3/NPM1分類為中高危組的患者，這三個參數(shù)對OS也具有預后價值。很多研究顯示，AML是I類和II.類基因突變的結果。IshikawaY等（2009）分析了165例患者的FLT3、cKIT、N-RAS、C/EBPA、AML1、MLL、NPM1、TP53基因突變，發(fā)現(xiàn)103例初治自發(fā)AML有I類和II類基因的交叉異常；最明顯的是TP53基因突變具有I類和II類基因突變，與多系病態(tài)造血和復雜染色體異常有關，是很重要的獨立預后不良的因素。DNA甲基化DNA胞嘧啶甲基化是表觀基因調節(jié)的關鍵機制，正常DNA甲基化的損失是癌癥的標志。有研究顯示白血病有特異性基因的異常甲基化,DNA甲基化的形式對OS具有獨立預后價值；很多AML類型已確定其特殊的DNA甲基化形式，如t(8;21)、t(15;17)/PML-RARA、CEBPAAML、其它t(8;21)陰性的AML等（FigueroaME,2010）?；蚪M學研究近年，癌癥基因組學研究發(fā)展很快。發(fā)現(xiàn)在一些白血病具有獨特的基因表達譜或微RNA（miRNA）具有預后價值。目前，在老年AML患者中，發(fā)現(xiàn)了一些獨特的基因譜，不僅與預后有關，而且與細胞的增殖、凋亡、癌基因信號傳導的紊亂、癌細胞微環(huán)境改變、化療敏感等有關(BullingerL,2004;RaoAV,2009)。單個核苷酸突變(SNP)的拷貝數(shù)量及基因位點也可提供對AML發(fā)病機制認識的信息。miRNA是由19-25個核苷酸組成的非編碼RNA，可調節(jié)DNA的表達，最近的研究顯示，一些miRNA與CN-AML的EFS負相關（MarcucciG,2008）。其它生物學預后因素分化抑制因子(Id)是一組抑制bHLH轉錄因子的分子，bHLH促進細胞過度增殖、保護細胞免受凋亡。TangR等(2009）研究了237例AML患者Id1表達，發(fā)現(xiàn)在染色體正?；颊?，Id1高表達者DFS、OS更低，是獨立的預后不良因素；在<60歲的染色體正?；颊撸鄥?shù)分析顯示，Id1高表達是獨立的預后因素，CR率、DFS、OS更低。對化療藥物耐藥是化療失敗的重要原因之一，導致化療耐藥的最重要原因是一些耐藥蛋白的表達，包括P糖蛋白（Pgp多藥耐藥基因蛋白，MDR）,多藥耐藥相關蛋白1（multidrugresistance–associatedprotein1，MRP1）及肺耐藥蛋白（lungresistanceprotein，LRP）。其中最重要的是Pgp，由MDR1編碼，參與多種化療藥物向細胞外轉運。多份研究顯示MDR1/Pgp陽性是預后不良因素。SWOG研究了211名年齡>55歲的AML的MDR1表達，多參數(shù)分析顯示MDR1是CR率的獨立預后不良因素。Legrand等（1999）的研究顯示，MDR1/P-gp陽性不僅降低CR率，而且降低CR期及OS。一些蛋白的表達與激活（磷酸化）累及細胞的凋亡、信號傳導、細胞周期調節(jié)等有關。最近一些研究分析了AML的蛋白表達譜，發(fā)現(xiàn)FAB分型、FLT3-ITD+染色體正常AML中有7組蛋白譜，預后不同。SpooAC等(2007）回顧性研究顯示趨化因子受體CXCR4高表達是AML獨立的預后不良指標。HendrikJ.M.等的多參數(shù)研究顯示，AML細胞高表達VEGFC與染色體核型、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、年齡、白細胞計數(shù)無關，是獨立的預后因素，其OS和EFS更低。EhlersS,等（2010）報告，AML患者在G-CSF治療后，16例Ⅳ型G-CSFR高表達者的復發(fā)率50%，而另14例低表達患者的僅14%（有統(tǒng)計學顯著性差異）；但是Ⅳ型G-CSFR的表達水平在未接受G-CSF者無明顯差異。白血病原始細胞上的VLA-4如果與配體可溶性VCAM-1結合生存率更長（BeckerPS,2009）。BCL-2是一種抑制細胞凋亡的蛋白。MoonJH(2010)報告AML表達Bcl-2高者化療療效差，多參數(shù)分析顯示，BCL2某些基因突變是EFS的獨立預后不良因素。（三）FAB分型或WHO中的AML,NOSFAB是以形態(tài)學和細胞化學染色為主的分型。由于目前WHO的分型更多綜合形態(tài)、染色體、基因、免疫分型、病理組織檢測，由于染色體、基因異常、及其它生物特征有獨立的預后價值，WHO分類越來越多的類型以染色體和/或基因異常來劃分，沒有染色體和/或基因異常者被歸為AML,NOS；FAB分型或WHO（2008）分型中AML,NOS比例越來越少。但是一些FAB或AML,NOS亞型也有重要的預后意義，如急性微分化型白血病(M0)、急性全髓性白血病、急性紅白血病、急性巨核細胞白血病\唐氏綜合癥相關的AML、原始漿細胞樣樹突細胞腫瘤(BPDC)的預后差（James,2009）。M.D.Anderson腫瘤中心報道了37例急性巨核細胞白血病，顯示其OS及DFS明顯短于其他類型，多參數(shù)分析顯示是OS的獨立預后不良因素（Oki等，2006）。急性系列模糊的白血?。ò毙晕捶只园籽?、急性混合性白血病等）雖然未劃分到AML中,也是預后差的急性白血病。免疫標記既往很多認為是預后不良的免疫標記（如伴淋巴系列抗原表達等），隨著治療強度的增加可改善。但我們及其它一些觀察顯示，AML細胞上表達CD56是預后不良的因素（BaerMR等,1997）。二治療后的變化1治療后達到完全緩解的時間在本書治療總論中作者已比較詳細地介紹經化療白血病細胞形態(tài)、數(shù)量改變與細胞周期變化的意義。MRC認為，1療程后原始細胞>15%或2療程后原始細胞>5%提示預后不良。Estey等（2000a）總結M.DAnderson腫瘤中心的結果，達CR的時間超過50天提示生存期短（Estey等，2000）；Elliott等（2007）的統(tǒng)計顯示，誘導化療過程中外周血白血病細胞清除的速度是重要的預后指標，化療3天內完全清除提示預后良好。德國AML協(xié)作組(AMLCG)1992觀察了的449例16-76歲的自發(fā)AML患者，第1療程誘導治療后第16天的原始細胞比例與CR率、OS、RFS明顯相關（KernW.,2003)。JiangB等（2009）報告，AML患者在第1次誘導化療結束時查原始細胞(T1)及第1次誘導化療結束后16天查原始細胞(T2)<5%者CR,RFS,OS均明顯高于≥5%的患者。治療后MRDMRD是指CR后，用更敏感的方法，如染色體、FISH、FCM、基因檢測技術仍可檢測到的白血病，最常見采用FCM和基因檢測的方法。近年來MRD的預后價值越來越多地受到重視，很多研究一致證實MRD是獨立的預后因素，尤其對中低危險性的AML患者，甚至可以超越其它預后因素的影響。由于初治時的新預后因素越來越多，很難全面檢查，治療后定期監(jiān)測MRD可反應多種預后因素的綜合作用結果。FCM監(jiān)測MRD的優(yōu)點是對絕大多數(shù)AML都可能應用。MiguelS等(1997)就報告FCM監(jiān)測MRD有預后價值。SanMiguel等（2001）報告用FCM監(jiān)測126例AML化療后MRD水平，根據誘導化療后MRD水平將患者分為4個預后類型組：極低危（MRD<10-4），低危（MRD10-4～10-3），中危（MRD10-3～10-2），高危（MRD>10-2）；結果顯示，極低危、低危、中危及高?；颊?年復發(fā)概率分別為0%、14%、50%和84%，MRD與RFS及OS密切相關，多變量分析顯示MRD是最重要的預后因素。Venditti等（2000）的研究顯示，誘導化療后MRD>0.045%及鞏固治療后MRD>0.035%為EFS及OS的獨立預后不良因素。Kern等（2004）認為治療前及誘導治療后MRD對數(shù)的變化是重要的預后因素。BuccisanoF.等（2010）根據治療前染色體核型，21例(16%)為預后良好型，115例(80%)為預后中等，6例(4%)為預后差型，19例(15%)FLT3陽性。鞏固治療后用FCM監(jiān)測MRD的水平，將初治時染色體低中危組的患者根據MRD水平分為低危險性及高危險組：MRD陰性者的4年RFS分別為70%、63%,OS分別為84%及67%；但MRD陽性者的4年RFS分別為15%、17%,OS分別為38%及23%(P<.001)。MRCAML12研究及荷蘭兒童癌癥協(xié)作組ANLL97計劃對94例兒童AML用FCM監(jiān)測MRD：第1個療程誘導化療后MRD<0.1%、0.1-0.5%、≥0.5%患者的3年的無復發(fā)生存率(LFS)分別為85%+/-8%、64%+/-10%、14+/-9%(P<0.001),OS分別為95%+/-5%、70%+/-10%、40%+/-13%(P<0.001)；多參數(shù)分析了年齡、染色體、FLT3-ITD、診斷時的白細胞計數(shù)及化療1療程后的MRD的預后，顯示MRD具有獨立的預后價值（vanderVeldenVH等,2010）。美國StJude醫(yī)院用FCM監(jiān)測了206例自發(fā)AML、12例t-AML、14例混合性AML的MRD。誘導化療分為大劑量AraC(18g/m2,n=113)及小劑量AraC(2g/m2,n=117)聯(lián)合DNR+VP16，化療第22天檢測MRD；第2療程ADE±GO；此后用3個療程的化療或HSCT。80%(173/216)AML在第1療程獲得CR，94%(203/216)AML在第2療程后獲得CR。在2個療程后MRD≤0.1%者的3年EFS及OS分別為63.0%、71.1%；MRD>1%者分別為；MRD是獨立的預后不良因素（RubnitzJE等，2010）。北京市道培醫(yī)院總結了2006年-2009年89例診斷后1年內來接受化療的AML患者定期用FCM監(jiān)測MRD。根據化療后至12個月時FCM是否仍查到MRD將患者分為MRD陽性及陰性組。MRD陰性組59例（8例初治時有高危因素），陽性組30例（11例初診時診斷為低危險組）；36月CCR概率分別為78%、13%(P<0.0001)。19例AML患者在診斷1年后來我院，13例MRD陰性患者中11例CCR至今；另6例MRD陽性者均復發(fā)（童春容，待發(fā)表）。很多研究顯示定量PCR監(jiān)測治療核心結合因子(CBF)基因定量、NPM1定量、PML-RARA等融合基因定量有很好的預后價值。Krauter等（2003）報告CBFAML在誘導治療后基因水平下降小于2個對數(shù)級提示預后不良。CorbaciogluA等（2010）報告德國-奧地利協(xié)作組監(jiān)測了53例AML化療后CBFB-MYH11定量，具有預后價值。SchnittgerS等(2009)分析了追蹤了252例AML的NPM突變基因定量。47例患者在治療中增加1個log或降低<3個log者最終復發(fā)。多參數(shù)分析了年齡、FLT3突變、不同時間NPM1突變基因水平，結果顯示，一線治療后，NPM1的基因水平最具有預后價值。Kr?nkeJ等（2011）的多參數(shù)分析也證實治療后NPM定量對16-60歲是獨立的預后因素，2個療程化療后如果NPM1突變基因轉陰的4年復發(fā)率為6.5%、OS90%，而陽性者的4年復發(fā)率為53%、OS51%。我們的長期觀察顯示，6例PML-RARA反復轉為陽性的APL患者均復發(fā)。治療后其它多種白血病特異性融合基因早期持續(xù)0%,或AML1-ETO持續(xù)<0.01%是長期EFS的關鍵因素（童春容等，待發(fā)表）。3CR質量WalterRB等（2010）報告了美國ECOG,SOG,MDAnderson癌癥中心多家協(xié)作研究的結果，發(fā)現(xiàn)CRp(CR但血小板恢復不滿意者)的長期生存率比那些CR患者的低。治療后突變很多研究顯示，AML在治療后可發(fā)生染色體、基因、免疫標志的變化，這些變化是白血病復發(fā)的原因，提前檢測到這些突變，可預測白血病復發(fā)。我們對急性白血病每半年檢測一次染色體，可發(fā)現(xiàn)一些新的染色體異常，數(shù)月后白血病復發(fā)；白血病細胞丟失MHC分子也與復發(fā)有關（待發(fā)表）。BachasC.等（）發(fā)現(xiàn)，在兒童AML初治及復發(fā)時，一些基因的突變形式改變，尤其是FLT3、WT1、RAS基因突變，獲得基因突變的患者到緩解期更短。三其它最近瑞典報告，男性、藍領工人的預后更差（KristinssonSY,2009）。美國CALGB的研究顯示美籍非洲人的CR率、生存率比美國白人更低（SekeresMA,2004）。提示經濟、種族、性別等可能與預后有關第2節(jié)AML的化療一初治AML的治療初治AML的治療分誘導治療和緩解后治療兩個階段。誘導治療的目的首先是在不讓患者冒太大生命危險的前提下迅速減少體內白血病細胞負荷，使病情達到緩解，恢復正常造血與免疫功能；緩解后治療的目的是清除體內殘存白血病細胞，以減少復發(fā)，延長生存，乃至治愈。對大多數(shù)AML患者來說，我們的治療目標是治愈。但是對不同年齡，不同預后組的患者，治療策略有所不同，根據國際上一些大協(xié)作組的結果和我們的經驗，建議治療策略的選擇見圖1。圖1<60歲AML（非APL）患者的治療策略標準或強誘導CR含大/中劑量AraC±蒽（醌）環(huán)類藥低危險性標準或強誘導CR含大/中劑量AraC±蒽（醌）環(huán)類藥低危險性每療程后MRD降低≥1Log每療程后MRD降低<1Log挽救化療NR每療程后MRD降低≥1Log每療程后MRD降低<1Log挽救化療NR含大/中劑量AraC±蒽（醌）環(huán)類藥3-4療程Allo-HSCT含大/中劑量AraC±蒽（醌）環(huán)類藥3-4療程Allo-HSCT中危險性標準或強誘導中危險性標準或強誘導MRD>0.1%MRD持續(xù)0%MRD>0.1%MRD持續(xù)0%無同胞HLA相合供者維持/再強化/生物等至1.5年CR無同胞HLA相合供者維持/再強化/生物等至1.5年CR有同胞HLA相合供者有同胞HLA相合供者復發(fā)標準誘導或試驗治療高危險性復發(fā)標準誘導或試驗治療高危險性原始細胞<30%估計化療不能獲益原始細胞<30%估計化療不能獲益（二）誘導治療誘導治療的目的是獲得CR，這是取得長期生存的第一步，尤其是那些以化療為主的中低危險性患者。誘導治療不僅僅與CR有關，還與長期存活率有關；多個研究顯示誘導治療白血病細胞下降越快，長期生存的概率就越大。因此誘導治療要盡快達到CR，降低MRD，防止耐藥細胞群的發(fā)生以防止復發(fā)；對需要移植的患者，盡量降低白血病負荷再移植可減少移植后的復發(fā)率。但是誘導治療期間由于患者體內存在大量白血病細胞，一次殺滅大量細胞可引起白細胞溶解綜合征、呼吸窘迫綜合征、彌漫性血管內凝血等嚴重并發(fā)癥；正常細胞比例低，一般狀況差，在誘導化療期間容易發(fā)生嚴重感染、出血等。在誘導期間死亡稱為早期死亡。誘導治療失敗的原因是原發(fā)耐藥及感染、出血等合并癥所致的死亡。對那些需要移植的高危險性患者，在降低白血病負荷的同時，還要避免引起嚴重感染、臟器功能降低等，以降低移植相關并發(fā)癥。因此評價誘導治療方案應綜合CR率、化療毒性死亡率、嚴重并發(fā)癥，及其對長期生存率的影響來考慮。1以蒽環(huán)（醌）類為主的聯(lián)合誘導化療蒽環(huán)（醌）類藥物包括柔紅霉素（DNR）、去甲氧柔紅霉素(IDA)、米托蒽醌(NVT)、阿克拉霉素(Acla)、氨丫啶(Amsa)、阿霉素(Adr)。AML的誘導治療方案絕大多數(shù)是由以上藥物與阿糖胞苷(AraC)聯(lián)合形成。迄今為止，DA3+7仍是AML標準的誘導化療方案，柔紅霉素（DNR）45～60mg/m2×3天靜脈注射（I.V.），AraC100mg/m2×7天持續(xù)靜脈注射（C.I.），CR率為50～75%(Rai等，1981，Preisler等，1989)。CALGB的研究表明DA3+7方案療效優(yōu)于DA2+5方案（DNR2天，AraC5天）（Rai等，1981），DNR45mg/m2CR率明顯優(yōu)于30mg/m2，尤其是對于年齡小于60歲患者（Yates等，1982）。美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）E1900研究在固定AraC劑量的基礎上，比較DNR45mg/m2與90mg/m23天；結果顯示，高劑量DNR組CR率明顯高于常規(guī)劑量組（70.6%，57.3%;P<0.001），中位生存期明顯延長（23.7月，15.7月；P=0.003），高劑量DNR組在不同染色體及基因危險組的CR率相似；增加DNR的劑量不增加3/4/5級毒副作用和早期死亡率；在染色體中低危險或年齡<50歲的AML，高劑量DNR組的OS明顯提高；由于病例數(shù)較少，未能證實高劑量DNR誘導治療可提到>50歲、高危險染色體、FLT3-ITD、MLL-PTDAML患者的OS(FernandezHF等,2009)。CALGB也證實在AraC劑量不變的情況下DNR95mg/m2,CR率比標準劑量DNR更高。因此主張對<50歲的患者DNR劑量為90mg/m23天。在DA3+7誘導方案中，AraC的標準劑量(SD-AraC)一般為100-200mg/m2/天，C.I.或分兩次I.V.。Rai等（1981）的研究表明，標準劑量AraCC.I.的療效輸注優(yōu)于I.V.；從7天延長至10天不增加療效（Preisler等，1987），100mg/m2/天與200mg/m2/天的療效相似(Dillman等，1991)，增加至500mg/m2/天亦不明顯改善CR率(Schiller等，1992)。另一常用的誘導治療方案是AraC聯(lián)合IDA。IDA與DNR比較的結果不太一致。IDA的血漿半衰期比DNR更長，早年五個大隨機分組研究比較了DNR與IDA聯(lián)合AraC的療效，AraC的劑量和時間相同，IDA的劑量為12mg/m23天，DNR的劑量為45mg/m23天；均顯示IDA+AraC（IA）的CR率高于DA方案（Berman等，1991；Mandelli等，1991；Reiffers等，1996；Vogler等，1992；Wiernik等，1992）。Berman等（1991）報告IDA組預期OS及實際OS均優(yōu)于DNR組，但Wiernik等報告IDA組與DNR組的實際OS無統(tǒng)計學差異。EORTC/GIMEMA協(xié)作組對2157例15-60歲的AML隨機分組比較AraC聯(lián)合DNR、IDA、NVT誘導方案的療效,然后根據有無同胞供者決定是接受auto-HSCT還是allo-HSCT；結果DNR組的DFS、CR期比其它組低，但OS相同；因此研究組推薦采用IDA+AraC誘導治療，然后進行allo-HSCT（MandelliF等，2009）。英國MRC對1052名患者的療效進行了薈萃分析，顯示IDA組總CR率及OS雖然明顯高于DNR組，但是由于IDA肝損害較多見，骨髓抑制期通常比DNR方案長，合并感染的機會較多，其優(yōu)勢隨著年齡的增加而減少，因此只推薦應用于兒童與年輕患者（TheAMLCollaborativeGroup，1998）。意大利一組研究顯示IDA組誘導緩解的死亡率高于DNR組。ECOG將DNR的劑量提高到60mg/m23天后，其CR率與IDA+AraC相近。ALFA-9801研究對>50歲的AML患者隨機比較AraC(200mg/m2)聯(lián)合DNR(80mg/m23),IDA(12mg/m23)，IDA(12mg/m24)誘導治療的療效（PautasC等，2010），其結果與ECOGE1900研究結果相似，強誘導化療對老年AML的優(yōu)越性不確切。最近日本成人白血?。↗ALSG）對1064例15-64歲的自發(fā)AML隨機分組比較IDA（12mg/m23天）和更強DNR（50mg/m25天）的療效，鞏固治療采用HDAraC或SDAraC聯(lián)合不同的藥物，結果顯示兩組之間的CR率和OS率無明顯差異，IDA治療組血小板恢復更慢，敗血癥更多。NA誘導方案中NVT劑量一般為8-12mg/m23天，AraC的劑量同DA3+7。一多中心的隨機化研究比較了AraC+NVT(NA)與DA3+7方案，結果NA組CR率高于DA組（62%，53%），達CR的中位時間短于DA組（35天，43天），但CR持續(xù)時間及中位生存期無明顯差異（Arlin等，1990）。美國ECOG協(xié)作組比較了DNR，IDA與米托蒽醌(NVT）聯(lián)合AraC（100mg/m2×7天）的療效，均用了相同的鞏固治療方案，結果顯示三組之間的毒性與療效并無明顯區(qū)別，年齡較大患者采用含IDA的方案死亡率較高。丹麥血液研究組比較了Acla+AraC3+7（Acla75mg/m2×3天，AraC100mg/m2C.I.×7天）與DA3+7方案的療效，結果Acla組CR率明顯高于DNR組（66%vs50%；p=0.043），兩組的血液學毒性相似，所有CR患者均接受緩解后治療，2組的4年OS無明顯差異（Hansen等，1991）；兩組的5年及10年OS及DFS無明顯差異（deNullyBrown等，1997）。我國姜中興等（2003）采用Acla40～60mg×3天,AraC100～200mg×7天治療了31名AML患者，其中初治患者28名，難治患者3名，CR率67.7%。楊三強等（2007）用Acla20mg×5～10天，AraC100～200mg×7～10天治療了31例AML,CR16例（51.6％）。北京市道培醫(yī)院采用AraC+Acla±G-CSF治療了22例初治AML患者，Acla10～20mg×4～10天,AraC100～200mg/m2×4～14天，15例（68.2%）在一療程后CR，僅1例在誘導治療期間死亡，該方案的優(yōu)點是每天的劑量不大，可根據患者治療中的并發(fā)癥調節(jié)化療強度，從而減少早期死亡率和誘導治療費用，顯示該方案的安全性、有效性CALGB的隨機分組研究顯示阿霉素（Adr）聯(lián)合AraC的毒性較大，因此目前不常規(guī)應用（Yates，1982；TheAMLCollaborativeGroup，1998）。2雙誘導或序貫大劑量誘導雙誘導是指患者在初次誘導治療后，不管是否CR，不管血象是否恢復，均于第一個療程后一定時期，再給予一次相同或不同方案的誘導治療。其合理性依據是：白血病細胞在首次化療藥物后，殘留的白血病細胞被同步驅趕進入細胞周期，使之對細胞周期特異性化療藥物如AraC更敏感（Karp等，1987）。有II期臨床研究表明，在第1療程結束后6～10天接受再次誘導治療的患者DFS明顯提高(Vaughan等，1984；Burke等，1989；Vaughan等，1980)。美國兒童腫瘤協(xié)作組（CCG）對589名兒童及青年AML隨機分組比較雙誘導或常規(guī)誘導治療的療效，誘導方案為DCTER方案（DNR+AraC+地塞米松（DEX）+6-TG+VP16），第1、2療程方案相同。雙誘導治療組第一療程結束后6天（最長不超過8-10天）進行第二療程治療；常規(guī)治療組第一療程結束后第6天行骨髓穿刺檢查，若骨髓增生低下，白血病細胞不多，則待患者血象恢復和/或有白血病進展征象后行第2療程化療，若骨髓白血病細胞>40%，則立刻行第2療程化療。所有患者均按原誘導方案鞏固治療兩療程，以后隨機分組接受HSCT。結果兩組CR率無明顯差異（75%,70%），但雙誘導治療組3年EFS及DFS均明顯優(yōu)于常規(guī)治療組（Woods等，1996）。德國AMLCG對725例原發(fā)年輕AML隨機比較了標準雙誘導治療與強烈雙誘導治療（又稱序貫誘導）的療效，標準治療組給予兩療程DAT方案（AraC+DNR+6-TG）；強烈雙誘導的第1療程與標準治療組相同，第2療程給予HAM方案（HD-AraC+NVT），兩組兩療程間隔時間均為21天，結果兩組CR率（72%,65％）、OS及DFS亦無明顯差異；但在預后不良的患者中，強烈雙誘導的CR率、5年OS及EFS均明顯優(yōu)于標準雙誘導組（65%，49%；25%，18%；17%，12%）（Büchner等，1999）。美國COG的臨床研究也顯示序貫誘導治療可改善CR率及OS率，第1誘導化療采用標準的方案，停藥11-12天時予以HD-AraC+米托蒽醌化療，172例患者中62%獲得CR，22%獲得Cri（血小板不完全恢復）（BraessJ等,2009）。最近法國急性白血病協(xié)會ALFA9000研究比較了DA3+7（DNR80mg/m23天,AraC200mg/m27天）、序貫雙誘導、標準雙誘導的療效，三組患者接受相同的鞏固治療：AraC+Amsa,AraC+NVT+VP16；結果三組的CR率相同，雖然在<50歲的患者序貫誘導的RFS更高，但三組的OS無顯著差異；DA3+7組的早期死亡率、中性粒細胞降低的時間，住院時間更低，故更推薦此方案。4以中大劑量AraC為主的誘導中劑量AraC（ID-AraC）（0.5～1g/m2/次，2次/天，共3-6天）及大劑量AraC（HD-AraC）（2～3g/m2/次，2次/天，3-6天）也被用于初治AML的誘導化療，意見有爭議。兩份研究顯示用ID/HDAraC聯(lián)合蒽環(huán)（醌）類藥物治療初治AML，CR率為79%，80%，達到CR的時間較短,認為該方案毒性可耐受，且不受一些預后因素如FAB亞型、CD34+、白細胞計數(shù)、髓外白血病、細胞遺傳學等的影響（SteinA.S.等1990；ReeceD.E.等，1990）。雖然隨機研究顯示與SD-AraC的CR率相當，但CR持續(xù)時間明顯延長，5年DFS明顯增加（Bishop等，1996；Weick等，1996）。但其他一些報告采用ID/HDAraC為主的方案誘導治療不比標準DA方案明顯提高CR率（Nemet等，1989；Cappizzi等，1984；SchillerG.J.，1990）；對年齡大于70歲、繼發(fā)性、曾有血液病史的AML療效差（NemetD.等，1989）。NemetD.等（1989）及T.D.Büchner等（1990）報告的結果未顯示以HDAraC5三聯(lián)化療為提高療效，一些學者在傳統(tǒng)DA或其它AraC+蒽環(huán)（醌）方案上加第三種藥物進行誘導治療。最早進行嘗試的是加入6-巰基嘌呤（6-TG）（DAT方案），兩個II期臨床研究比較了DA與DAT的療效，在DA的劑量和時間相同情況下，DAT并不改善CR率、CRD、OS（Omura等，1982；Preisler等，1987）。AMLCG的多中心大樣本臨床研究表明，采用DAT9方案（DNR60mg/m2I.V.D3-5;AraC100mg/m2C.I.D1-2,100mg/m2I.V.q12hD3-8;6-TG100mg/m2q12hP.O.D3-9）治療的CR率、達CR的時間均高于一般的DAT方案，故德國較普遍采用此方案。本方案的理論基礎是：開始單用AraC持續(xù)靜滴2天，可使S期白血病細胞蓄積，然后再用DNR及更大劑量的AraC可殺傷大量S期細胞。DNR能損傷白血病細胞DNA，在用DNR之后繼續(xù)用AraC可抑制DNA的修復從而加強抗白血病效應（Buchner等，1985）依托泊苷（VP16）與AraC有協(xié)同作用，一些單位在DA方案基礎上加入VP16(DAE方案)。J.F.Bishop等（1990）報告了澳大利亞白血病協(xié)作組(ALSG)的研究，將264例15～70歲初治AML患者隨機分為兩組，一組接受DA方案（DNR50mg/m2×3日,AraC100mg/m2×7日），另一組接受DAE方案（DNR、AraC同前，VP1675mg/m2靜滴×7日）；雖然兩組的CR率相似（56%，59%），但對55歲以下的患者DAE方案治療的CR期比DA方案誘導治療組更長，對55歲以上者DAE方案引起的粘膜炎發(fā)生率高（26%），因此DAE方案不適宜老年患者。F.Leoni等（1990）及德國BFM兒童AML協(xié)作組（Ritter等，1990）的前后對照結果也顯示用DAE方案誘導治療可延長緩解期。F.Leoni（1990）報告DAE方案治療M5的CR率為80%，明顯高于其他類型的AML(38%)。但J.F.Bishop等（1990）及BFM（Ritter等，1990）報告的結果并不顯示DAE對M5更好，BFM甚至報告DAE方案對M1-4患者比M5更好。由于VP-16尚有增加骨髓抑制及產生繼發(fā)腫瘤的風險，因此目前未得到廣泛的應用。6含三尖杉酯堿/高三尖杉酯堿（HAR）我國早期治療AML常含三尖杉酯堿或高三尖杉酯堿(Har/HHar)。最早常用的HOAP方案（Har或HHar2～6mg持續(xù)靜滴×5～7日，AraC100～200mg×5～7日，VCR1～2mg第1日，Pred20～40mg/m2×5～7日），CR率為27～68%。我國1987年的全國白血病會議建議用HA方案，CR率為67.74%(鄭寶根等,1989）。趙實誠和陸道培（1989）報告采用HCD方案[Har4mg×5日靜滴，環(huán)胞苷（Cc）300～400mg×5日靜滴，DNR40mg×2日]治療了36例AML患者，CR率達75%，明顯高于該單位同期的其他方案；采用HL方案（Har2～4mg×14日靜滴，左旋門冬酰胺酶Aase2000～4000IU/次，2～3次/周，至CR）治療M6患者，CR率77%。中國醫(yī)科院血研所用HA方案(Har聯(lián)合AraC)與DA方案進行隨機平行和/或交叉對比研究，結果兩組CR率相近(76.0%，70.2%)；第1療程HA或DA方案治療未獲CR的患者，再互換方案重新誘導，50%又獲CR，說明Har和蒽環(huán)類間無交叉耐藥，兩藥交替使用可提高CR率。薛艷萍等(1995）報告HAD(Har+AraC+DNR)誘導治療CR率高達86%，1療程CR率達76.7%。他們還比較了HAD與HAM(Har+AraC+NVT)、HAA[Har+AraC+安吖啶（AMSA）]和HAE(Har+AraC+VP-16)的療效，總CR率為77.4%；HAD，HAM，HAA組的CR率均可達≥80%，但HAE的CR率僅為45%，療效明顯較差；243名患者中3年OS率為36.9%，5年OS率為31.4%（薛艷萍等，2002；秘營昌等，2005）。綜上所述，一些國際指南將AraC聯(lián)合蒽環(huán)類藥物作為AML的首選誘導治療方案。2009年NCCN指南中指出，對于年齡小于60歲的原發(fā)AML，推薦使用SD-AraC（AraC100～200mg/m2C.I.×7天+DNR/IDAI.V.×3天（1類推薦），或HD-AraC（AraC2～3g/m2+DNR/IDA（2B類推薦）。在最近意大利血液學會、實驗血液學會以及骨髓移植組的指南中，推薦初治原發(fā)非APL的AML的標準誘導化療方案為AraC100-200mg/m2C.I.×7天聯(lián)合一種蒽環(huán)/蒽醌類藥物（DNR45～60mg/(m2.d)，IDA10mg/(m2.d)或NVT10mg/(m2.d)）（A級推薦）(（二）緩解后治療誘導治療獲得CR后如果不繼續(xù)治療白血病幾乎都為復發(fā)。因此緩解后患者必須進一步接受治療。緩解后治療包括化療、HSCT及中樞神經系統(tǒng)白血?。–NSL）防治。AML的CR后治療應當進行分層選擇（見圖1），應根據初治時的多種預后因素及誘導治療的效果，盡快對患者進行危險分層，準備allo-HSCT的供者等。2009NCCN指南推薦，年齡小于60歲的原發(fā)AML，應按根據細胞遺傳學或分子生物學對危險度進行分層，給予個體化的緩解后治療。（1）預后良好核型組：建議給予3～4療程HD-AraC（3g/m2q12hD1,3,5（A類推薦）或1～2療程HD-AraC為基礎的鞏固治療然后行auto-HSCT（2B類推薦）。此種類型包括t(8;21)(q22;q22)，inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22)]AML，但如果合并KIT基因突變提示預后不良，應考慮臨床試驗或行allo-HSCT；（2）預后中等核型組：推薦首選同胞全合的allo-HSCT或1～2療程HD-AraC為基礎的鞏固治療然后行auto-HSCT，次選為3～4療程HD-AraC或進入臨床試驗。（3）預后不良核型組：首選allo-HSCT，包括同胞全合供者、非血緣供者或單倍體相合供者移植，或參與臨床試驗。預后不良組除了參見表1的預后分組外，還包括預后中等核型的AML合并起病時高WBC，2個以上療程達CR等。北京市道培醫(yī)院的經驗顯示，對中低危險性AML，誘導治療及4個療程強化治療后的MRD下降速度及變化趨勢更能夠幫助患者選擇CR后的治療策略，如果誘導治療后FCM檢測MRD轉陰，強化治療后的PCR監(jiān)測白血病基因為0%，化療（或聯(lián)合免疫治療）的長期無復發(fā)生存率可達>70%,可以不選擇allo-HSCT；如強化治療后，F(xiàn)CM監(jiān)測MRD或PCR檢測白血病基因>0.1%，大多數(shù)復發(fā)，如果患者有HLA相合的供者，仍建議采用allo-HSCT治療。而高危險性AML即使獲得CR，其CR期也短或很難獲得CR，因此建議一旦獲得CR或接近CR，盡快進行allo-HSCT（待發(fā)表），過多化療可能耽誤最佳移植時機，如果引起嚴重感染，會增加移植風險和費用。我們的經驗還顯示，t(8;21)-YAML的預后很差，建議CR后盡快行allo-HSCT。以下主要介紹非移植的治療方案。1.化療緩解后化療包括鞏固/強化治療和維持治療。鞏固治療是指CR后即采用藥物及強度與原誘導方案基本相同的方案治療；強化治療是指采用劑量更大、作用更強的聯(lián)合方案進行治療；維持治療是采用比誘導治療強度更弱的化療。（1）鞏固/強化治療鞏固/強化化療主要包括：①用原誘導方案鞏固4～6療程；②以ID-AraC/HD-AraC為主的方案早期強化治療；③采用一些與誘導治療無交叉耐藥的藥物如NVT、AMSA、VP-16等組成新的聯(lián)合方案早期強化；④前述幾種方式的組合（陸道培等，1994）。上世紀90年代后，一些大的研究中心的結果肯定了ID/HD-AraC在AML強化治療中的作用，3～4療程的ID/HD-AraC已成為<60歲的預后良好AML患者的標準緩解后治療，尤其是對預后良好的核心因子陽性[包括t(8;21)/AML1-RUNX1/inv(16)/t(16;16)/CBFβ-MYH11AML]的患者；KRAS及NRAS基因突變AML也可能從ID/HDAraC中獲益。ID/HDAraC對預后中等危險的效果有不同意見。美國試驗協(xié)作研究組（TheUnitedStatesIntergrouptrial）推薦中?；颊卟捎肏DAraC的治療。但德國AMLSG認為對染色體正?；颊叩獸LT3-ITD陽性患者應采用allo-HSCT。對無HLA配型相合同胞的供者的中低危AML，北京市道培醫(yī)院在CR后通過監(jiān)測MRD來調整治療，發(fā)現(xiàn)CR后最好采用交替采用HDAraC或IDAraC聯(lián)合其它蒽環(huán)類藥物的方案強化4療程，然后根據MRD決定進一步的治療；如MRD>0.1%，建議allo-HSCT或試驗治療；如MRD0%，可聯(lián)合激活的免疫細胞治療。CALGB對596例CR患者隨機分組比較3種不同劑量AraC治療的療效：分別為100mg/m2C.I.×5天，400mg/m2C.I.×5天，3g/m2q12hI.V×3天，結果<60歲者的4年持續(xù)完全緩解（CCR）概率隨AraC的劑量增加而增加，分別為24%，29%，44%；而>60歲者3組CCR概率相似（Mayer等，1994）。CALGB對285名患者分隨機分組比較SD-AraC/ID-AraC/HD-AraC的療效，結果接受HD-AraC的CBF+AML組5年CCR率（78%）明顯優(yōu)于染色體正常核型組（40%）及其他核型組（21%）；進一步追蹤顯示接受3～4個療程HD-AraC的CBF+AML患者較1療程者的CRD明顯延長，復發(fā)率明顯減少（Byrd等，1999；Byrd等，2004），因此目前3～4療程的HD-AraC成為CBFAML的標準強化治療方案。CALGB9222的研究顯示，多藥聯(lián)合化療的療效并不優(yōu)于HDAraC的療效（MooreJO等，2005）。CALGB的回顧性分析顯示，CR后至少接受1個療程的HDAraC然后auto-HSCT或4個療程的HDAraC（FaragSS等，2005）。然而，合并CBF的AML中有20～30%合并KIT基因突變，是CBF+AML的預后不良因素，因此建議當發(fā)現(xiàn)KIT基因突變時選用其他治療方案（Paschka等，2006；Cairoli等，2006；Schnittger等，2006）。但澳大利亞白血病及淋巴瘤協(xié)作組（ALLG）的研究表明，用HD-AraC誘導化療達CR的患者繼續(xù)用HD-緩解后治療HD-AraC可以單用，也可聯(lián)合其他藥物，最常用的聯(lián)合治療藥物仍然是蒽環(huán)類藥物，最好聯(lián)合應用誘導化療未使用的藥物以避免交叉耐藥，如IDA、NVT、Acla、AMSA、VP-16、氮雜胞苷（AZA）等。與AraC組成多藥聯(lián)合方案包括MACE(AMSA+AraC+VP-16)、COAP[環(huán)磷酰胺(Cy)+VCR+AraC+強的松(Pred)]、TAD(6-TG+AraC+DNR)、ICE(IDA+AraC+VP-16)等，但何種組合最佳目前還沒有統(tǒng)一定論。英國MRC研究組對612名接受DAT方案達CR的AML繼續(xù)給予DAT化療2療程，后隨機接受2療程MAZE（AMSA+AZA+VP-16）-DA-MAZE方案和COAP-DA-COAP方案，此后隨機接受維持治療或停止所有治療，結果MAZE組復發(fā)率較少(68%vs76%,P<0.04)，但副作用較大，TRM明顯高于COAP組，兩者5年OS無明顯差異(37%vs31%,P=0.03)（Rees等，1996）。CALGB9222研究將緩解后患者隨機分2組，一組用3療程HD-AraC，另一組用1療程HD-AraC，然后序貫應用多種藥物組成的化療方案，第2療程用Cy+VP-16，第3療程地吖醌+NVT，結果多藥聯(lián)合方案的療效不優(yōu)于3療程HD-AraC，兩組的中位生存期分別為1年和1.1年，5年OS分別為30%和35%，且多藥聯(lián)合治療組副作用大（Moore等，2005）。（2）維持治療通常AML的維持治療使用劑量較小化療方案，其強度和骨髓抑制程度均明顯弱于標準的誘導和鞏固治療。早期一些研究比較了CR后維持與不維持治療的療效，結果顯示，維持治療組的CR期明顯延長（Rai等，1981；Cassileth等，1988；Büchner等，1985）。ECOG3483研究將接受標準方案誘導CR的患者隨機分為HD-AraC+AMSA1療程或LD-AraC皮下注射聯(lián)合6-TG口服維持治療2年，部分患者接受異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）；結果顯示，年輕患者中，短療程強烈化療及allo-HSCT組的4年OS明顯優(yōu)于維持治療患者（Cassileth等，1992,）。一些學者的研究顯示，如果鞏固/強化治療充分維持治療并不改善總治療效果。SWOG對150名CR患者隨機分組為強化治療或強化治療+每月維持治療，多參數(shù)分析結果顯示，維持治療可延長DFS，但不改善OS（Hewlett等，1995）。英國MRCAML9研究對強化治療后仍CR的患者隨機分為2組，一組維持治療1年（8療程的AraC+6-TG及4療程的COAP），另一組不維持治療，顯示維持治療可延遲復發(fā)，但并不改善OS，且會增加副作用及經濟負擔（Rees等，1996）。德國AMLCG1982研究組對832名自發(fā)AML采用DAT（AraC+DNR+6TG）方案+HAM(HD-AraC+NVT)雙誘導化療，此后用DAT鞏固一療程；隨后將患者分成兩組，一組每月接受改良的TAD方案維持治療3年，另一組接受一療程的HAM強化而不維持治療，在染色體預后不良核型者中維持治療組復發(fā)率較低，無復發(fā)生存期較長；但在預后良好的患者中維持治療的優(yōu)越性不明顯（Büchner等，2003）。因此，年輕AML患者，若誘導、鞏固/強化治療足夠充分，維持治療可能無明顯作用，不推薦常規(guī)使用。3.中樞神經系統(tǒng)白血病防治（見第八章）二初治老年AML的治療（一）老年AML的特點國際上一般將>60歲的稱為老年AML。與年輕AML患者相比，老年AML具有以下特點：①常伴多系病態(tài)造血；②白血病細胞表型類似于干細胞；③多合并預后不良的染色體異常如-7、-5、11q-以及復雜染色體異常等，很少合并預后良好的染色體異常；④常常表達多藥耐藥基因；⑤常為繼發(fā)性AML，具有前驅血液病病史（Appelbaum等，2006a；Harosseau，1998；Manoharan，1998；Leith等，1997；Hamblin等，1995；Burnett等，1999a）。這些特點決定了老年AML對化療的療效差。此外老年患者總體一般狀況較差，常合并非造血臟器功能病變，免疫力低下易合并感染，造血干細胞的數(shù)量及質量相對較差，化療后造血恢復緩慢；對化療藥物的代謝減慢，藥物毒性增加等，因此老年患者對化療耐受性差。老年患者無論CR率還是長期生存率均不如年輕患者。(二)老年AML治療前的評估由于老年AML臨床、生物學特點以及患者本身的狀況具有高度異質性，決定了選擇的治療方案應該個體化。雖然每個患者在治療前都要進行以下評估，老年急性白血病治療前更需要評估，以幫助進行個性化的治療。1預后評估與年輕患者情況相似，老年患者在進行治療以前也應該先根據臨床特點、染色體核型以及分子生物學改變進行預后評估。2一般狀況評估及合并癥指數(shù)評估評估患者的一般狀況、臟器功能以及是否合并其他病變。初治老年AML的治療治療選擇策略無論如何，初治老年AML的治療效果明顯低于更年輕的患者。治療方式主要根據劑量分為標準/強化治療、小劑量化療、姑息治療及其它。一般來說，標準/強化治療的療效優(yōu)于小化療，而小化療優(yōu)于姑息治療。但是治療選擇與年齡、染色體/基因分型、一般狀況、合并癥評分等有關。LugerSM.等(2010)推薦按圖2進行選擇。圖2：>60歲AML治療策略選擇推薦>60歲AML（非APL）>60歲AML（非APL）>60歲AML（非APL）>60歲AML（非APL）>60歲AML（非APL）>60歲AML（非APL）PS好，無合并癥，染色體/基因預后好或中等PS差，有合并癥，染色體/基因預后差PS好，無合并癥，染色體/基因預后好或中等PS差，有合并癥，染色體/基因預后差LD化療或臨床試驗標準誘導LD化療或臨床試驗標準誘導CRCRID/HDAraC1-2CID/HDAraC1-2CRIC-HSCTRIC-HSCT2影響治療選擇的因素目前比較一致的觀點認為，如果患者的身體狀況允許，老年AML應盡可能接受標準/強化療，因為大量臨床結果都顯示標準劑量或強化療可改善患者的預后。但是那些老年患者可以接受標準或強化療呢？瑞典分析了自1973年來的9729例AML，能夠接受強治療的比例在60-64歲為92%、65-69歲為80%、70-74歲為67%、75-79歲為45%、80-84歲為23%、≥85歲為4%；對全部年齡組和一般狀況（PS）差的患者，強化療比姑息治療反而減少早期死亡率；比如對76-89歲，PS>2的患者，強化療治療的早期死亡率為36%，而姑息治療組為52%；但是這些結果來自六個中心，不同中心的選擇標準不完全相同；雖然PS比年齡更能預測早期死亡率，但是最初PS差的患者在治療后可獲得長期生存；因此他們主張對<80歲的患者，盡可能選擇標準強度的化療。很多單位采用積分系統(tǒng)來決定老年患者是否可接受標準/強化治療，一般認為有一個早期死亡的高危險因素或長期DFS概率很低的患者就不適合接受標準或強化治療。不同單位的危險因素評分見下表。Kantarjian等回顧分析了美國MDAnderson癌癥中心(MDACC)對998例≥60歲AML進行強化治療的結果，多參數(shù)分析了預后危險因子積分，預后危險因素包括：≥75歲、染色體為預后差核型、PS>2、≥12個月血液病歷史、LDH>600、肌酐(Cr)升高、在層流病房外治療；無這些危險因素者的CR率>60%,誘導治療死亡率10%，1年生存率>50%；≥以上3個危險因素者的CR率<20%,誘導治療死亡率>50%，1年生存率<10%;而中間危險組的CR率為50%,誘導治療死亡率30%，1年生存率30%。幾份研究顯示改良的骨髓移植前的合并癥評分（HCTCI）對選擇老年AML的治療策略有幫助。MalfusonJV等(2008)分析了ALFA9803多中心對416例老年AML研究的結果，有預后差的染色體核型，存在以下因素中的2項（≥75歲、PS≥2、WBC≥50109/L）者，12月OS僅為19%,對這些患者不應采用標準化療。RolligC等（2009）報告了AML96研究