新型抗真菌藥物

四川大學(xué)華西醫(yī)院程德云教授新型抗真菌藥物研究進(jìn)展本文檔共44頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分抗真菌藥物靶點(diǎn)抑制細(xì)胞壁合成β－(1，3)葡聚糖合成酶幾丁質(zhì)合成酶甘露聚糖及其復(fù)合物影響細(xì)胞膜功能脂類麥角甾醇離子泵本文檔共44頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分抑制真菌細(xì)胞壁合成的抗真菌藥物本文檔共44頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分真菌細(xì)胞壁是人類與真菌的主要不同之處，因此，真菌細(xì)胞壁作為抗真菌藥物的作用靶點(diǎn)而被廣泛的關(guān)注。真菌細(xì)胞壁的主要組分為：葡聚糖、幾丁質(zhì)和甘露糖蛋白。這類藥物主要分為：作用于β－(1，3)葡聚糖合成酶，作用于幾丁質(zhì)合成酶及作用于甘露聚糖的藥物。本文檔共44頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分抑制β－(1，3)葡聚糖合成酶活性1974年首次從曲霉培養(yǎng)液中分離出的棘白菌素B(echinocandinB)，是由六肽核和1條油?；鶄?cè)鏈構(gòu)成的環(huán)狀脂肽該類藥物是唯一通過非競爭抑制β－(1,3)葡聚糖合成酶，抑制細(xì)胞壁1,3－β－D－葡聚糖的合成代表藥品有西洛芬凈、卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈本文檔共44頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分西洛芬凈：對念珠菌和曲霉菌有很好的活性，但由于其具有嚴(yán)重的腎毒性而終止臨床試驗(yàn)?？ú捶覂簦菏且环N水溶性的抗真菌藥，具有廣譜體外抗真菌活性，對念珠菌、曲霉菌、孢子菌等均有較好的活性。米卡芬凈：是阜孢霉素的衍生物，為注射用抗真菌藥物。它的體外抗菌譜廣，對念珠菌、曲霉菌均有良好的活性。本文檔共44頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分阿尼芬凈Anidulafungin第3代棘白菌素類的半合成抗真菌藥，是兩性霉素B的衍生物。同其他棘白菌素類比較，分布容積更大，抗菌譜更廣活性是伊曲康唑、氟康唑、兩性霉素B和氟胞嘧啶的16至2000倍。本文檔共44頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分阿尼芬凈在體內(nèi)不經(jīng)過肝腎代謝，主要是在膽汁中進(jìn)行緩慢的化學(xué)降解而非通過肝臟的代謝，并且其半衰期更長，能有效地避免藥物間的相互作用[1]卡泊芬凈的藥物相互作用最大，阿尼芬凈最小[2]CAOGY，F(xiàn)UDX．Anidulafungin:anewechinocandinantifungalagent［J］．ChinJNewDrug,2005,14(11):1358ChenSC，SlavinMA，SorrellTC.EchinocandinAntifungalDrugsinFungalInfections［J］.Drugs，2011，71(1):11-41本文檔共44頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分推薦劑量卡泊芬凈：第1天70mg的負(fù)荷劑量，而后每天50mg；輸液時(shí)間>1h米卡芬凈：每天100mg-150mg，輸液時(shí)間>1h阿尼芬凈：第1天200mg的負(fù)荷劑量，而后每天100mg；輸液速度則不能超過1.1mg/min(約需90min)本文檔共44頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分抑制幾丁質(zhì)合成酶活性目前主要的幾丁質(zhì)合酶抑制劑有：尼可霉素(nikkomycins)、多氧霉素(polyoxins)和LL15G256等。前兩者結(jié)構(gòu)上屬于核苷肽類，與幾丁質(zhì)的前體結(jié)構(gòu)類似，是幾丁質(zhì)合成酶的競爭性抑制劑。本文檔共44頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分尼可霉素對富含幾丁質(zhì)合成酶的真菌活性高，對酵母和絲狀真菌的活性不佳體內(nèi)抗真菌活性不太理想，必須要被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞才能發(fā)揮作用與其他抗真菌藥物聯(lián)用能擴(kuò)展其抗菌譜，提高療效新型的幾丁質(zhì)合成酶抑制劑Arthrichitin，克服了尼可霉素抗菌譜窄的缺點(diǎn)，對念珠菌、隱球菌等具有廣譜活性，但其活性還有待于進(jìn)一步提高[1]SHERIFSE，BARARAS，VICTORW，etal．ArthrininsA－D:novelditerpenoidsandfurtherconstituentsfromthespongederivedfungusArthriniumsp.［J］．BioorgMedChem，2011，19(15):4644本文檔共44頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分多氧霉素是Suzuki等人在1965年發(fā)現(xiàn)的，用于對抗水果、蔬菜和觀賞植物的真菌病原體。LIJ，LIL，TIANY，etal．Hybridantibioticswiththenikkomynucleosideandpolyoxinpeptidylmoieties［J］．MetabEng，2011，13(3):336本文檔共44頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分作用于甘露聚糖及其復(fù)合物的抗真菌藥物普那米星(pradimicin)是從放線菌里分離出的一組抗真菌抗生素，包括普那米星A、B、C等多種類似物具有廣譜的體內(nèi)、體外活性，體外有抗念珠菌、曲霉、新型隱球菌的作用活性比兩性霉素B的活性低，但其毒性也比兩性霉素B的要低很多，且對病毒也具有活性。本文檔共44頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分影響真菌細(xì)胞膜功能的抗真菌藥物本文檔共44頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分真菌細(xì)胞膜主要的固醇成分為麥角甾醇，而人細(xì)胞膜主要為膽固醇?？拐婢幬锟膳c細(xì)胞膜內(nèi)的固醇類物質(zhì)結(jié)合，但其對麥角甾醇的親和力是膽固醇的10倍抗真菌藥物同時(shí)也會與膽固醇相結(jié)合，也會對正常人體細(xì)胞產(chǎn)生影響，這正是抗真菌藥物毒副作用的基礎(chǔ)。本文檔共44頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分直接與麥角甾醇結(jié)合并破壞膜的結(jié)構(gòu)兩性霉素B：很強(qiáng)的抗真菌活性和較寬的抗菌譜，被喻為“金標(biāo)準(zhǔn)”。其與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合形成固醇－多烯復(fù)合物后，使細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變而起到殺菌作用。主要以尿和膽汁的形式排出，長期使用會在腎組織中積聚，破壞腎組織中細(xì)胞膜的通透性，對腎臟、腎上腺造成直接傷害制霉菌素對多種真菌都有活性，用于局部真菌感染，在胃腸道不易吸收，作用機(jī)理與兩性霉素相似，但其毒性更大本文檔共44頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分影響麥角甾醇的生物合成的抗真菌藥物咪唑類、三唑類與真菌14－α－去甲基酶系統(tǒng)中的細(xì)胞色素P－450血紅素鐵結(jié)合，抑制P－450的激活功能，阻滯了真菌細(xì)胞中羊毛甾醇14－α位甲基化反應(yīng)，使真菌體內(nèi)麥角甾醇合成缺乏，導(dǎo)致膜通透性和膜上許多酶活力改變，破壞真菌質(zhì)膜完整性本文檔共44頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分三唑類第一代：氟康唑

伊曲康唑第二代：伏立康唑

泊沙康唑

雷夫康唑

艾沙康唑本文檔共44頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分伏立康唑可口服和靜脈用藥。靜脈用藥效果更佳。其生物利用度不受胃液酸度影響，但進(jìn)食高脂食物也會降低其生物利用度中輕度肝硬化患者使用伏立康唑時(shí)應(yīng)減半用藥劑量，中輕度腎臟損傷的患者無需調(diào)整用量，腎衰竭患者使用靜脈劑型易出現(xiàn)藥物蓄積本文檔共44頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分對念珠菌屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株)具有抗菌作用，對所有檢測的曲菌屬真菌也有殺菌作用。常見的不良反應(yīng)包括：可逆性視力障礙(包括感光性增強(qiáng)和視力模糊，＜30%)，轉(zhuǎn)氨酶增高(＜15%)，光過敏性皮疹、腹痛或神志不清等(＜10%)CowenEW,NguyenJC,MillerDD,etal.Chronicphototoxicityandaggressivesquamouscellcarcinomainchildrenandadultsduringtreatmentwithvoriconazole[J].JAmAcadDermatol,2010,62(1):31-37本文檔共44頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分泊沙康唑可靜脈和口服生物利用度受用藥劑量和脂肪攝入量的影響，即藥物總量達(dá)到一定程度后，生物利用度并不隨藥量增加而增加，但服藥期間的高脂飲食、高脂營養(yǎng)液支持或飲用碳酸飲料等都可促其吸收KrishnaG,MotonA,MaL,etal.Pharmacokineticsandabsorptionofposaconazoleoralsuspensionundervariousgastricconditionsinhealthyvolunteers[J].AntimicrobAgentsChemother,2009,53(3):958–966本文檔共44頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分該藥抗菌譜最廣，對念珠菌屬(包括第一代三唑類抗菌藥耐藥株)、新型隱球菌、申克孢子絲菌、毛孢子菌、球孢子菌、曲霉菌屬、鐮刀菌屬、足放線菌屬和接合菌屬等均具有良好抗菌活性。包括對兩性霉素B天然耐藥的土曲霉菌，對伊曲康唑和伏立康唑耐藥的煙曲霉菌。是現(xiàn)有抗真菌藥物中除兩性霉素B外對接合菌效果較好的藥物本文檔共44頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分念珠菌：強(qiáng)于氟康唑、伊曲康唑和兩性霉素B，與伏立康唑相當(dāng)，對耐藥菌株依舊有效隱球菌屬：與伏立康唑和兩性霉素B相當(dāng)，強(qiáng)于氟康唑曲霉菌屬：是兩性霉素B的4～16倍孢子菌：優(yōu)于伊曲康唑、伏立康唑和兩性霉素B接合菌屬：強(qiáng)于伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑，與卡泊芬凈聯(lián)用有協(xié)同效應(yīng)本文檔共44頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分局限性：對光滑念珠菌和克柔念珠菌相對較弱，效力弱于伏立康唑，但強(qiáng)于氟康唑;此外泊沙康唑?qū)谇咕目咕盍σ蚕鄬^弱。1.StevensDA.Advancesinsystemicantifungaltherapy[J].ClinDermatol,2012,30(6):657-661.2.SABATELLIF，PATELＲ，MANNPA，etal．Invitroactivitiesofposaconazole，fluconazole，itraconazole，voriconazole，andamphotericinBagainstalargecollectionofclinicallyimportantmoldsandyeasts［J］．AntimicrobAgChemother，2006，50(6):2009－2015．本文檔共44頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分升高血藥濃度藥物：環(huán)孢素(需減量75%)、他克莫司(需減量60%)、利福布丁、咪達(dá)唑侖和苯妥英等。降低血藥濃度藥物：如利福平、利福噴丁等本文檔共44頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分不良反應(yīng)：以腹瀉為主的胃腸道癥狀，痤瘡樣面容，短暫性肝功能異常(包括輕中度谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和總膽紅素升高)。此外，本品易誘發(fā)心律失常，不適用于病情未控制的電解質(zhì)紊亂患者。JacintoPL,ChandrasekarP.Safetyofposaconazole[J].ExpertOpinDrugSaf,2013,12(2):265-274本文檔共44頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分預(yù)防性治療泊沙康唑（200mg，tid)在預(yù)防化療后伴中性粒細(xì)胞缺乏的AML和MDS患者發(fā)生IFI的效果明顯優(yōu)于氟康唑和伊曲康唑;預(yù)防HSCT后接受高劑量免疫抑制治療的GVHD患者發(fā)生IFI的效果優(yōu)于氟康唑[1,2]。1.CORNELYOA，MAErTENSJ，WINSTONDJ，etal．Posaconazolevs．fluconazoleoritraconazoleprophylaxisinpatientswithneutropenia［J］．NewEngJMed，2007，356(4):348－59．2.ULLMANNAJ，LIPTONJH，VESOLEDH，etal．Posaconazoleorfluconazoleforprophylaxisinseveregraft-versus-hostdisease［J］．NewEngJMed，2007，356(4):335－347本文檔共44頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分Cornely臨床試驗(yàn)比較泊沙康唑與對照組(氟康唑或伊曲康唑)的療效組別突破性IFI發(fā)生的人數(shù)(%)侵襲性曲霉菌病發(fā)生人數(shù)(%)因?yàn)镮FI而死亡人數(shù)(%)不良反應(yīng)人數(shù)(%)泊沙康唑(n=304)7(2)2(1)5(2)159(52)氟康唑或伊曲康唑(n=298)25(8)20(7)16(5)175(59)P值＜

0.001＜

0.0010.0100.113本文檔共44頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分本文檔共44頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分Ullmann臨床試驗(yàn)比較泊沙康唑與氟康唑的療效組別突破性IFI發(fā)生的人數(shù)(%)侵襲性曲霉菌病發(fā)生人數(shù)(%)因?yàn)镮FI而死亡人數(shù)(%)不良反應(yīng)人數(shù)(%)泊沙康唑(n=301)7(2.4)7(2.3)3(12)107(36)氟康唑

(n=299)22(7.6)21(7)12(4)115(38)P值0.0040.0060.0460.46本文檔共44頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分泊沙康唑治療具有較低藥物費(fèi)用和更好的生存效益的結(jié)論HERBRECHTR，RAJAGOPALANS，DANNAR，etal．Comparativesurvivalandcostofantifungaltherapy:posaconazoleversusstandardantifungalsinthetreatmentofrefractoryinvasiveaspergillosis［J］．CurrMedResOpin，2010，26(10):2457－2464．本文檔共44頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分雷夫康唑可口服用藥，吸收良好，飲食后用藥更佳該藥不良反應(yīng)較少，主要為頭痛對念珠菌屬(包括耐氟康唑的光滑念珠菌和克柔念珠菌)、曲霉菌屬、放線菌屬、鐮刀菌屬、球孢子菌屬、組織胞漿菌屬以及其他的酵母和霉菌均具有活性，對曲霉菌屬具有殺菌活性。200mg/d是雷夫康唑最為有效的劑量。GuptaAK,LeonardiC,StoltzRR,etal.AphaseI/IIrandomized,double-blind,placebo-controlled,dose-rangingstudyevaluatingtheefficacy,safetyandpharmacokineticsofravuconazoleinthetreatmentofonychomycosis[J].JEurAcadDermatolVenereol,2005,19(4):437-443本文檔共44頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分艾沙康唑由安斯泰來和巴塞利亞公司聯(lián)合開發(fā)的新一代三唑類抗真菌藥Isavuconazonium(BAL8557)為艾沙康唑的前藥。BAL8557硫酸鹽靜脈注射或口服給藥后，可在酯酶的作用下迅速完全轉(zhuǎn)化為艾沙康唑以及少量的降解產(chǎn)物BAL8728本文檔共44頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分伊曲康唑、伏立康唑以及泊沙康唑的注射劑型均需通過環(huán)糊精包合藥物促進(jìn)溶解，BAL8557不僅有效解決了藥物的溶解性問題，而且消除了磺丁基-β-環(huán)糊精引發(fā)腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)本文檔共44頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分艾沙康唑?qū)^大多數(shù)曲霉菌屬真菌具有良好的活性，與伏立康唑和泊沙康唑總體相近，但高于棘白素類藥物。艾沙康唑?qū)ν燎癸@示出較強(qiáng)活性，接合菌體外試驗(yàn)顯示，艾沙康唑的活性低于或接近于泊沙康唑[1]艾沙康唑引發(fā)的藥物間相互作用總體少于伊曲康唑或伏立康唑，與泊沙康唑相當(dāng)[2]1.GUINEAJ，PELAEZT，RECIOS，etal．Invitroantifungalactivitiesofisavuconazole(BAL4815)，voriconazole，andfluconazoleagainst1，007isolatesofzygomycete，candida，aspergillus，fusarium，andscedosporiumspecies［J］．AntimicrobAgentsChemother，2008，52(4):1396－14002.PASQUALOTTOAC，DENNINGDW．Newandemergingtreatmentsforfungalinfections［J］．JAntimicrobChemother，2008，61(Suppl1):i19－i30本文檔共44頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分3項(xiàng)III期臨床研究:治療侵襲性曲霉感染的SECURE試驗(yàn)（全球多中心、隨機(jī)、雙盲的III期臨床試驗(yàn)）(已公布部分結(jié)果)治療毛霉菌感染或腎功能不全患者曲霉感染的VITAL試驗(yàn)治療侵襲性念珠菌感染的ACTIVE試驗(yàn)本文檔共44頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分SECURE試驗(yàn)527例侵襲性曲霉菌感染的患者平均年齡51歲84%的患者為血液瘤患者66%的患者中性粒細(xì)胞減少20%的患者接受過造血干細(xì)胞移植本文檔共44頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分SECURE試驗(yàn)

艾沙康唑伏立康唑全因死亡率18.6%20.2%總體不良反應(yīng)42.4%59.8%惡心27.6%30.1%嘔吐24.9%28.2%發(fā)熱22.2%30.1%腹瀉23.7%23.2%肝膽問題8.9%16.2%皮膚問題33.5%42.5%眼部問題15.2%26.6%實(shí)驗(yàn)表明，艾沙康唑不劣于伏立康唑，安全性上，艾沙康唑明顯優(yōu)于伏立康唑MAERTENSJ，PATTERSONT，RAHAVG，etal．Aphase3,randomised，double-blindtrialevaluatingisavuconazolevs．voriconazolefortheprimarytreatmentofinvasivefungaldiseasecausedbyAspergillusspp．orotherfilamentousfungi(SECUＲE).EuropeanCongressofClinicalOralpresentation:MicrobiologyandInfectiousDiseases(ECCMID)［C］．Spain:2014本文檔共44頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分優(yōu)勢：抗菌譜廣，口服生物利用度高、口服吸收不受食物影響、體內(nèi)半衰期長、表觀分布容積大、清除率低劣勢：艾沙康唑也存在和其他三唑類抗真菌藥類似的肝臟毒性、藥物間相互作用本文檔共44頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期一\15點(diǎn)43分影響脂類的生物合