核苷類藥物抗乙肝病毒的合理用藥

抗生素優(yōu)化：20世紀60年代開始，從優(yōu)化經(jīng)濟學到90年代的基于PK／PD的達到最佳的治療效果和最低的耐藥的優(yōu)化治療優(yōu)化抗生素治療；耐藥時代抗菌治療的必然選擇，何禮賢，臨床醫(yī)藥雜志,2009胰島素類似物的優(yōu)化：降低胰島素分子大小促進吸收；維持24血糖正常時間，腫瘤優(yōu)化：治療模式的優(yōu)化術(shù)前化療→手術(shù)根治→術(shù)后化療（放療，內(nèi)分泌治療）→生物治療→個體化治療優(yōu)化治療目的是為了找到適合個體治療的方案胰島素類似物；臨床優(yōu)化血糖控制的更多選擇，彭永德，國外醫(yī)學內(nèi)科學分冊，2005優(yōu)化治療在醫(yī)學領域中的應用本文檔共56頁；當前第1頁；編輯于星期二\16點24分優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療本文檔共56頁；當前第2頁；編輯于星期二\16點24分優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療本文檔共56頁；當前第3頁；編輯于星期二\16點24分Roadmap流程不充分病毒學應答2,000IU/ml

104copies/mL治療開始完全病毒學應答

PCR陰性部分病毒學應答

60-<2,000IU/ml

300-<104copies/mL治療24周:療效早期預測評估治療12周:評估原發(fā)無應答本文檔共56頁；當前第4頁；編輯于星期二\16點24分2010《慢性乙型肝炎防治指南》優(yōu)化治療的起源中國指南本文檔共56頁；當前第5頁；編輯于星期二\16點24分優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療本文檔共56頁；當前第6頁；編輯于星期二\16點24分什么是優(yōu)化治療“優(yōu)化治療策略是指根據(jù)患者基線的特點，如ALT水平、病毒載量等選擇適當?shù)乃幬?，并通過在治療過程中對患者應答的監(jiān)測，對早期病毒學應答欠佳者及時調(diào)整治療方案，以達到更佳的長期療效”核苷(酸)類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎的優(yōu)化策略;臨床肝膽病雜志，2011，7(4):340-342本文檔共56頁；當前第7頁；編輯于星期二\16點24分理想應答≤103

copy/ml

HBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷貝/毫升優(yōu)化治療方案流程圖24周HBVDNA水平評估加用無交叉耐藥位點藥物并進行耐藥監(jiān)測部分應答>103copy/ml繼續(xù)單藥治療并進行耐藥監(jiān)測HBeAg陰性患者HBVDNA<107拷貝/毫升

選擇NA開始治療12周：評價病毒學應答，并繼續(xù)治療和監(jiān)測**應答不理想的患者應首先排除依從性問題本文檔共56頁；當前第8頁；編輯于星期二\16點24分優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容什么是優(yōu)化治療本文檔共56頁；當前第9頁；編輯于星期二\16點24分初始優(yōu)選患者優(yōu)選藥物優(yōu)選方案優(yōu)化優(yōu)化治療的內(nèi)容本文檔共56頁；當前第10頁；編輯于星期二\16點24分初始優(yōu)選患者優(yōu)選藥物優(yōu)選方案優(yōu)化優(yōu)化治療的內(nèi)容本文檔共56頁；當前第11頁；編輯于星期二\16點24分在進行抗病毒治療前，必須對患者進行強制性徹底評估及咨詢指導。治療適應癥(IIA)*建議

1一般管理咨詢包括:傳染性/傳播,預防,生活方式,監(jiān)測的重要性,利益/風險

及可能治療的有利條件/不利條件*可以包括基因型和qHBsAg2012APASL本文檔共56頁；當前第12頁；編輯于星期二\16點24分

對病毒復制但血清ALT水平持續(xù)正?；蜉p微升高的患者，不應進行抗病毒治療，除非患者存在嚴重肝纖維化或肝硬化。這些患者需要接受密切的隨訪，并且每3～6個月進行HCC監(jiān)測(IA)建議

2

指征2012APASL本文檔共56頁；當前第13頁；編輯于星期二\16點24分

對存在病毒血癥同時ALT在正常高值水平或輕微升高且年齡大于40歲的患者，推薦進行肝纖維化評估，除外已經(jīng)有臨床診斷肝硬化證據(jù)的患者(IIA)建議

3

肝纖維化評估*通過肝活檢進行分級,分期

并排除其他原因以指導治療指征，也可以選擇非傾入性方法進行評估2012APASL本文檔共56頁；當前第14頁；編輯于星期二\16點24分HBeAg（+）：HBVDNA≥105

拷貝/ml)HBeAg（-）：HBVDNA≥104

拷貝/mlALT≥2×ULN，血清總膽紅素應＜2×ULNALT＜2×ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2HBVDNA持續(xù)陽性患者，年齡>40，或肝臟顯示有活動性炎癥者，應隨訪，必要時給予抗病毒治療治療適應癥中華醫(yī)學會肝病學分會,感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).肝臟,2011,16:2-16患者優(yōu)選本文檔共56頁；當前第15頁；編輯于星期二\16點24分優(yōu)化治療的內(nèi)容初始優(yōu)選患者優(yōu)選藥物優(yōu)選方案優(yōu)化本文檔共56頁；當前第16頁；編輯于星期二\16點24分19922008andbeyond…

IFNalfaADVLdTLAM“TheNewEra”O(jiān)raltherapy199820022005ETVPegIFNalfa-2aTDFClevudine*CombinationRx?2006抗HBV藥物的發(fā)展*notFDAapprovedforthetreatmentofHBVTherapyforChronicHepatitisB:2008ApprovedforHBVUnlabelledInvestigationalInterferonalfa-2bLamivudineAdefovirEntecavirPeginterferonalfa-2aTelbivudineTenofovirDFPhaseIIIEmtricitabine/tenofovircombination*PhaseIIIClevudinePhaseIIPradefovirValtorcitabineAmdoxovirANA380Racivir本文檔共56頁；當前第17頁；編輯于星期二\16點24分HBeAg+初治患者治療1年結(jié)果HBeAg

血清轉(zhuǎn)換HBVDNA檢測不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008本文檔共56頁；當前第18頁；編輯于星期二\16點24分HBVDNA檢測不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008HBeAg-初治患者治療1年結(jié)果本文檔共56頁；當前第19頁；編輯于星期二\16點24分1.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韋MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT?2,3ADV?1TDF§4§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5,6*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

72周–1.2%ETV６年后的耐藥率僅1.2%本文檔共56頁；當前第20頁；編輯于星期二\16點24分初始藥物選擇AASLD(2009)初治首選PegIFNα-2a、TDF或ETV（不推薦首選LAM、ADV和LdT）PegIFNα治療未產(chǎn)生應答者可以考慮再給予NA治療中國指南（2010）如條件允許，宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物APASL(2012)IFN（ⅠB），PegIFNα-2a（ⅠA）;或ETV（ⅠA）,TDF（ⅠA）；或ADV（ⅠB）；LdT（ⅠB）;LAM（ⅠB）優(yōu)先推薦使用ETV或TDFEASL(2012)ETV/TDF強效并對耐藥具有高基因屏障，可以有信心地作為一線單藥使用(A1）本文檔共56頁；當前第21頁；編輯于星期二\16點24分阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學院學報，2010低滴度患者藥物選擇本文檔共56頁；當前第22頁；編輯于星期二\16點24分資料和方法：患者34例，慢乙肝患者，初治分為兩組：一組HBVDNA>

107

拷貝/ml，另一組HBVDNA<107

拷貝/ml，口服ADV10mg/天治療時間：1年觀察內(nèi)容：病毒學及乙肝血清標志物阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學院學報，2010本文檔共56頁；當前第23頁；編輯于星期二\16點24分結(jié)果：HBVDNA>

107

拷貝/ml：1年后HBVDNA陰轉(zhuǎn)率66.7%HBVDNA<107

拷貝/ml：1年后HBVDNA陰轉(zhuǎn)率23.0%結(jié)論：阿德福韋酯的療效與治療時病毒載量有一定關(guān)系,即治療時病毒載量較低,HBVDNA的陰轉(zhuǎn)率較高,療效較好阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學院學報，2010本文檔共56頁；當前第24頁；編輯于星期二\16點24分初始藥物選擇各國指南一致推薦初治患者，首選強效低耐藥的

ETV與TDF中國的特殊國情（經(jīng)濟發(fā)展不均衡）：低病毒載量的患者（<105cps/mL）：可選用ADV本文檔共56頁；當前第25頁；編輯于星期二\16點24分ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略

耐藥及應答不佳處理

維持療效時轉(zhuǎn)換治療方案優(yōu)化本文檔共56頁；當前第26頁；編輯于星期二\16點24分ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略

耐藥及應答不佳處理

維持療效時轉(zhuǎn)換治療方案優(yōu)化本文檔共56頁；當前第27頁；編輯于星期二\16點24分GallegoA,SheldonJ,Garcia-SamaniegoJ,etal.Evaluationofinitialvirologicalresponsetoadefoviranddevelopmentofadefovir-resistantmutationsinpatientswithchronichepatitisB[J].JViralHepat,2008,15(5):392-398.ADV治療：病毒療效的早期預測？應用ADV治療的早期預測本文檔共56頁；當前第28頁；編輯于星期二\16點24分用阿德福韋酯治療的患者在24周時獲得HBVDNA檢測不到(12IU/ml)的患者，在１年時77%的患者可獲得HBVDNA下降≥4log10IU/ml，如果在24周時沒有獲得HBVDNA檢測不到的患者，只有5%的患者HBVDNA下降≥4log10IU/ml。研究結(jié)果：病毒療效的早期預測本文檔共56頁；當前第29頁；編輯于星期二\16點24分LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].JHepatol,2005,42(supplz)∶17.ADV治療:耐藥的早期預測？應用ADV治療的早期預測本文檔共56頁；當前第30頁；編輯于星期二\16點24分LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].JHepatol,2005,42(supplz)∶17.研究內(nèi)容：ADV三年的耐藥觀察本文檔共56頁；當前第31頁；編輯于星期二\16點24分治療48周時的HBVDNA水平<3log10拷貝/ml的患者4%發(fā)生耐藥,治療48周時的HBVDNA水平為(3log～6log10)拷貝/ml的患者有26%發(fā)生耐藥,治療48周時的HBVDNA水平>6log拷貝/ml的患者有67%耐藥。LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].JHepatol,2005,42(supplz)∶17.144周結(jié)果：研究結(jié)果：耐藥的早期預測本文檔共56頁；當前第32頁；編輯于星期二\16點24分24周療效情況可預測1年的療效48周療效情況可預測3年的耐藥應用ADV治療的早期預測研究結(jié)論：本文檔共56頁；當前第33頁；編輯于星期二\16點24分ADV應答不佳轉(zhuǎn)換為ETV的效果？ADV的優(yōu)化策略本文檔共56頁；當前第34頁；編輯于星期二\16點24分治療路線圖患者103例，對ADV應答不佳治療方案：轉(zhuǎn)換為ETV時間：12個月觀察內(nèi)容：病毒學及肝功能指標實驗背景本文檔共56頁；當前第35頁；編輯于星期二\16點24分研究結(jié)果：HBVDNA變化ADV應答不佳的患者換用ETV，12個月后：HBVDNA降到檢測下限68%的患者病毒學得到完全抑制本文檔共56頁；當前第36頁；編輯于星期二\16點24分ADV應答不佳的患者換用ETV，12個月后：ALT平均水平降到29U/L80%的患者ALT恢復到正常研究結(jié)果：ALT變化本文檔共56頁；當前第37頁；編輯于星期二\16點24分研究結(jié)論：ADV應答不佳的轉(zhuǎn)換為ETV后

，病毒學可降到檢測下限且肝功能恢復快。ADV應答不佳轉(zhuǎn)換為ETV本文檔共56頁；當前第38頁；編輯于星期二\16點24分截止2012-3-19各醫(yī)院入組情況評價核苷或核苷酸類藥物抗病毒治療應答不佳的慢乙肝經(jīng)治患者：比較ETV1mg、ETV0.5mg＋ADV10mg與ETV1mg+ADV10mg治療的療效與耐藥性。

廣州南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院，國內(nèi)16家醫(yī)院參加，隨機雙盲對照ADV應答不佳加用ETV本文檔共56頁；當前第39頁；編輯于星期二\16點24分優(yōu)化時機KeeffeEB,DieterichDT,HanSH,etal.ClinGastroenterolHepatol,2008,6(12):1315-134112周評估原發(fā)無應答24早期療效預測本文檔共56頁；當前第40頁；編輯于星期二\16點24分ADV的優(yōu)化策略HBVDNA<105copies/mL12周評估原發(fā)應答情況ADV治療24周評估早期療效預測因素病毒學應答（HBVDNA較基線下降≥1log10IU/ml）原發(fā)治療失?。℉BVDNA較基線下降＜1log10IU/ml）：加用ETV應答不充分HBVDNA≥300copies/mL轉(zhuǎn)換或加用ETV，3個月監(jiān)測完全病毒學應答PCR檢測HBVDNA陰性繼續(xù)原治療，6個月監(jiān)測本文檔共56頁；當前第41頁；編輯于星期二\16點24分方案優(yōu)化ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略

耐藥及應答不佳處理

維持療效時轉(zhuǎn)換治療本文檔共56頁；當前第42頁；編輯于星期二\16點24分藥物耐藥挽救治療方案LAM加用ADVLdT加用ADVLAM/LdT耐藥及應答不佳處理本文檔共56頁；當前第43頁；編輯于星期二\16點24分ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略

耐藥及應答不佳處理

維持療效時轉(zhuǎn)換治療方案優(yōu)化本文檔共56頁；當前第44頁；編輯于星期二\16點24分NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-87044例慢性HBV感染者，LAM100mg/d，至少治療6個月轉(zhuǎn)換為ETV時的基線情況：男性28例，女性16例，年齡：33-79歲（平均59歲）HBeAg陽性17例（39%）27例（61%）為慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）為HCC本文檔共56頁；當前第45頁；編輯于星期二\16點24分轉(zhuǎn)換時基線HBVDNA水平與療效分析NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870基線HBVDNA<2.6log10cps/ml(n=31)2.6-4.0log10cps/ml(n=7)>4.0log10cps/ml(n=6)LAM治療時間（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBVDNA(log10cps/ml)<2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(無/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治療時間（月）19(10-23)19(10-22)20(16-22)HBVDNA不可測31(100%)7(100%)3(50%)耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)本文檔共56頁；當前第46頁；編輯于星期二\16點24分結(jié)論慢性HBV感染者接受LAM治療6個月以上者，在出現(xiàn)耐藥變異之前轉(zhuǎn)換為ETV，療效顯著轉(zhuǎn)換治療可以減少后續(xù)耐藥變異對于LAM初治應答不佳的患者，有可能在轉(zhuǎn)換治療后發(fā)生耐ETV推論：由拉米夫定轉(zhuǎn)換為恩替卡韋宜盡早實施NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870本文檔共56頁；當前第47頁；編輯于星期二\16點24分FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898回顧性分析，134例患者，來自日本Toranomon醫(yī)院2006年2008年，從LAM100mg轉(zhuǎn)換為ETV0.5mg，接受ETV治療至少6個月羅氏AmplicoHBVDNA最低檢測限：<2.6lgcps/mL觀察療效與病毒變異本文檔共56頁；當前第48頁；編輯于星期二\16點24分49轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(病毒載量)FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898按基線分組的終點療程6月1年2年HBVDNA<LLQ,n/N(%)<2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治療史<1年10/10(100)9/9(100)5/5(100)LAM治療史1-3年35/35(100)35/35(100)14/14(100)LAM治療史>3年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治療史<1年5/5(100)5/5(100)3/3(100)LAM治療史1-3年4/4(100)4/4(100)2/2(100)LAM治療史>3年15/16(94)14/15(93)7/8(88)>5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治療史<1年2/6(33)3/6(50)2/4(50)LAM治療史1-3年2/7(29)3/7(43)2/4(50)LAM治療史>3年1/4(25)1/4(25)0/1(0)本文檔共56頁；當前第49頁；編輯于星期二\16點24分暴