女性卵巢功能減退的治療進(jìn)展

2022女性卵巢功能減退的治療進(jìn)展（全文）卵巢功能減退（DOR）指卵巢中卵母細(xì)胞的數(shù)量和/或質(zhì)量下降，抗苗勒管激素（AMH）水平下降、竇卵泡數(shù)量減少和卵泡刺激素（FSH）水平升高。已報(bào)道的DOR的危險(xiǎn)因素包括高齡（35歲以上）、更年期提前的家族史、遺傳因素（45、X染色體嵌合、FMR1基因突變等）、卵巢損傷相關(guān)的病史（子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔結(jié)核、盆腔感染等）或卵巢手術(shù)史、卵巢相關(guān)疾病的化療和盆腔放療史、自身免疫性疾病、吸煙和環(huán)境因素等。DOR導(dǎo)致患者生殖功能減退，給現(xiàn)代女性帶來極大的生活壓力。提高DOR患者的生育能力和生育結(jié)果是體外受精（IVF）臨床應(yīng)用中最具挑戰(zhàn)性的任務(wù)之一。研究人員在改進(jìn)IVF治療策略的同時(shí)不斷的尋找各種特異性的藥物來改善DOR患者的卵巢功能，以獲得更好的治療效果。北京大學(xué)第三醫(yī)院李蓉教授團(tuán)隊(duì)近期發(fā)表在GynecologyandObstetricsClinicalMedicine2021年第4期的一篇綜述Recentprogressinthetreatmentofwomenwithdiminishedovarianreserve通過綜合分析國(guó)內(nèi)外最新的研究結(jié)果，深入的探索和闡釋了有關(guān)DOR患者治療方式的新見解和新觀點(diǎn)。1、人類干細(xì)胞在DOR治療中的新進(jìn)展在過去十年的研究中，人們發(fā)現(xiàn)人類羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞（hAMSCs）能夠改善卵巢功能。在POF氧化損傷小鼠模型中，hAMSC移植可以促進(jìn)小鼠卵泡發(fā)育和卵巢顆粒細(xì)胞的增殖分泌，從而幫助受損卵巢組織功能恢復(fù)。hAMSC移植還通過刺激表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)的分泌有效提高顆粒細(xì)胞的增殖率，并降低凋亡率。人臍帶源間充質(zhì)干細(xì)胞(hUCMSCs)目前被證明可以通過分泌HGF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)等旁分泌因子來改善卵巢功能。人類羊水間充質(zhì)干細(xì)胞(hAFMSCs)通過抗DNA損傷提高卵巢生理性老化(OPA)的治療效果。人骨髓源性干細(xì)胞(BMDSCs)可以幫助恢復(fù)化療引起卵巢損傷的小鼠的生育能力。一項(xiàng)前瞻性觀察性試點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn)，自體干細(xì)胞卵巢移植(ASCOT)后，81.3%的DOR患者的卵巢功能得到改善。越來越多的證據(jù)表明來源于干細(xì)胞的外泌體與卵巢功能有關(guān)。人脂肪干細(xì)胞衍生的外泌體(hADSC-exo)移植可以改善小鼠各個(gè)階段卵泡的數(shù)量，激活SMAD依賴性信號(hào)通路，從而促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖并抑制凋亡。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體通過在化療后卵巢衰竭的大鼠中傳遞miR-144-5p預(yù)防卵巢濾泡閉鎖。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(HucMSC-exos)來源的外泌體通過激活卵母細(xì)胞中的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR信號(hào)通路和遞送功能性微小RNA(如miR-146a-5p或miR-21-5p)來刺激原始卵泡發(fā)育，并能夠提高老年雌性小鼠卵母細(xì)胞的產(chǎn)量和質(zhì)量。然而，對(duì)于干細(xì)胞的深入分析和關(guān)鍵分子的識(shí)別還需要進(jìn)一步探索，爭(zhēng)取為無細(xì)胞治療策略提供新的模范式基礎(chǔ)。2、脫氫表雄酮（DHEA）在DOR治療中的新進(jìn)展DHEA是一種具有多種生物學(xué)作用的雄性類固醇激素，可以起到對(duì)抗皮質(zhì)醇的促炎免疫功能。DHEA可以通過改善卵泡類固醇生成、增加IGF-1的水平、作為卵泡睪酮的前體激素、減少非整倍性以及增加AMH水平和竇卵泡計(jì)數(shù)來調(diào)節(jié)卵巢功能°DHEA可以改善饑餓誘導(dǎo)的活性氧（ROS）產(chǎn)生和線粒體膜電位失衡，通過上調(diào)細(xì)胞色素c和下調(diào)線粒體中的Bax進(jìn)一步防止顆粒細(xì)胞HO23死亡。近年來，DHEA已被用于治療IVF周期中的DOR患者。有研究表明，補(bǔ)充DHEA可以增加卵母細(xì)胞數(shù)量和胚胎的產(chǎn)量，提高累積妊娠率和臨床妊娠率。然而當(dāng)數(shù)據(jù)僅限于RCT時(shí)，臨床妊娠率的差異則消失了。綜上所述，DHEA可能對(duì)DOR患者具有有益作用，但DHEA治療方法及其深入機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。3、生長(zhǎng)激素（GH）在DOR治療中的新進(jìn)展GH被用作治療不孕癥的輔助藥物已超過25年°GH和IGF對(duì)MAPK/ERK、Jak/STAT和PI3K/Akt等關(guān)鍵信號(hào)通路具有調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而影響細(xì)胞分裂和卵巢功能相關(guān)的類固醇生成。中高劑量的重組人GH（rhGH）顯著增加老年小鼠的竇卵泡水平、可獲得的卵母細(xì)胞數(shù)量、MII階段的卵母細(xì)胞的比值、ATP水平、線粒體膜電位和均勻線粒體分布的頻率。臨床研究還表明，接受GH治療的患者在HCG給藥當(dāng)天的1級(jí)胚胎數(shù)量、雌二醇和黃體酮水平更高，臨床累積妊娠率較高。然而沒有證據(jù)表明接受GH治療女性的活產(chǎn)率增加。在這方面，GH治療對(duì)DOR患者的作用有待進(jìn)一步探索和闡明。4、褪黑素在DOR治療中的新進(jìn)展褪黑素是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的具有強(qiáng)大的抗氧化活性的吲哚胺。它可以通過清除自由基，減少卵巢卵泡中的氧化應(yīng)激來保護(hù)卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞，促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟、受精和胚胎發(fā)育。褪黑素治療可以有效抑制PAR裂解并阻止AIF易位進(jìn)入細(xì)胞核，從而降低GCs凋亡的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，接受褪黑素治療的患者觸發(fā)日血清雌二醇水平較高，優(yōu)質(zhì)卵母細(xì)胞數(shù)量和胚胎數(shù)量明顯增加，但是臨床妊娠率或其他ART結(jié)果沒有差異。因此，褪黑激素治療DOR的有效性還需要更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。5、中藥在DOR治療中的新進(jìn)展迄今為止，許多研究都在著眼于中草藥中關(guān)鍵成分對(duì)卵巢功能，特別是DOR的重要作用。據(jù)報(bào)道，角果多糖（PFC）作為抗衰老分子，在治療后對(duì)卵巢功能起到保護(hù)作用。此外，PFC可以通過上調(diào)Bcl-2并下調(diào)Bax和cleaved-caspase-3來抑制衰老小鼠卵巢中顆粒細(xì)胞的凋亡。除此之外，益復(fù)寧，坤泰膠囊等中藥也被報(bào)道可以改善受損卵巢的功能。雖然中醫(yī)藥可能對(duì)卵巢功能有良好的作用，但仍需進(jìn)一步探索其具體機(jī)制以提高其在臨床治療中的應(yīng)用。6、其他藥物在DOR治療中的新進(jìn)展據(jù)報(bào)道，短期（2周）應(yīng)用雷帕霉素可以提高卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量、促進(jìn)Gdf9和Bmp15的表達(dá)和線粒體活性升高，增強(qiáng)生育能力并延長(zhǎng)衰老女性的生殖壽命。卵巢內(nèi)輸注富血小板血漿（PRP）可以改善POR患者的激素水平和卵巢儲(chǔ)備狀態(tài)，提高卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）周期的妊娠結(jié)局。姜黃素（CRC）和辣椒素（CPS）作為傳統(tǒng)藥物成分，在環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的POF模型中也表現(xiàn)出對(duì)卵巢功能的保護(hù)作用°CRC和CPS可以降低FSH和LH的血清水平并提高雌二醇和AMH的表達(dá)。使用CRC和CPS治療后卵巢內(nèi)丙二醛水平顯著降低，而谷胱甘肽和超氧化物歧化酶活性顯著增加，因此減輕卵泡閉鎖、血管充血和黃體周圍出血等組織病理學(xué)損傷。免疫增強(qiáng)劑殼聚糖（COS）是天然糖類中唯一的堿性氨基寡糖，其可以增加卵泡總數(shù)量和各個(gè)階段的卵泡的數(shù)量，并誘導(dǎo)腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬能力變強(qiáng)。已有的研究表明COS增加卵巢和免疫器官的器官指數(shù)、雌二醇和AMH水平以及卵巢中IL-2和TNF-a的表達(dá)水平。此外，COC還可以降低卵泡閉鎖率，從而顯著促進(jìn)卵巢生殖干細(xì)胞（OGSCs）的增殖，保護(hù)卵巢功能。隨著DOR患者逐漸增多