糖尿病藥物用于癡呆治療進(jìn)展

2022糖尿病藥物用于癡呆治療進(jìn)展（全文）在中國(guó)，隨著老齡化形勢(shì)日益嚴(yán)峻，糖尿病和認(rèn)知功能障礙已成為影響我國(guó)老年人健康的嚴(yán)重疾病，給國(guó)家?guī)?lái)了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前，糖尿病和癡呆均進(jìn)入全球前10大死因。糖尿病和認(rèn)知功能障礙具有多種共同病理生理學(xué)機(jī)制，如糖尿病患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)大、糖尿病發(fā)病越早未來(lái)癡呆風(fēng)險(xiǎn)越高、癡呆所致死亡在糖尿病患者中明顯上升等。在疾病治療中，癡呆如阿爾茨海默病藥物研發(fā)困難重重，糖尿病藥物或可為癡呆治療帶來(lái)新視角。在中國(guó)，隨著我國(guó)老齡化形勢(shì)日益嚴(yán)峻，2型糖尿病（T2D）和認(rèn)知功能障礙已成為影響我國(guó)老年人健康的嚴(yán)重疾病，給國(guó)家?guī)?lái)了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。據(jù)最新調(diào)查，我國(guó)18歲及以上成人T2D患病率高達(dá)11.2%，其中70歲以上老年人群中更是高達(dá)28.8%。神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、心腦血管疾病、營(yíng)養(yǎng)代謝障礙（特別是糖尿病）、感染、外傷、腫瘤、藥物濫用等多種原因均可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。常見(jiàn)的認(rèn)知障礙主要有輕度認(rèn)知功能障礙（Mildcognitiveimpairment，MCI）和癡呆兩類。我國(guó)65歲以上人群中，癡呆和MCI的患病率分別為5.6%和20.8%。糖尿病和認(rèn)知功能障礙具有多種共同病理生理學(xué)機(jī)制，人群研究也已證實(shí)糖尿病患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加。2022年5月，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了《2022世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)報(bào)告》（WorldHealthStatistics202）。報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前全球十大死因中，有7個(gè)是非傳染性疾?。▓D1）。從全球范圍死亡率變化來(lái)看，20年到2019年，慢性呼吸系統(tǒng)疾病的年齡標(biāo)化死亡率下降最大（37%），其次是心血管疾病（27%）和癌癥（16%），但是糖尿病死亡卻略有增加（3%）。2019年高收入國(guó)家中絕大多數(shù)（87.8%）的死亡歸因于慢性非傳染性疾病（Noninfectiouschronicdisease，NCDs），其中心臟病、癡呆和卒中是主要的死亡原因。糖尿病患癡呆風(fēng)險(xiǎn)高，認(rèn)知功能受損明顯01、糖尿病患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)大糖尿病是一種全身性疾病，表現(xiàn)為多個(gè)器官疾病，包括心臟、腎臟、肝臟、肺、視網(wǎng)膜、外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。與其他系統(tǒng)的并發(fā)癥相比，糖尿病的CNS損傷被認(rèn)為要晚得多，T1D和T2D均可誘導(dǎo)大腦異常變化。越來(lái)越多的證據(jù)表明，高血糖水平可導(dǎo)致循環(huán)、腎臟、肝臟、外周神經(jīng)和免疫系統(tǒng)疾病。然而，糖尿病對(duì)認(rèn)知功能的影響關(guān)注較少。認(rèn)知功能障礙是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥和合并癥，有研究表明，糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知減退、認(rèn)知障礙或癡呆的可能性是非糖尿病患者的1.5?2.0倍。相關(guān)研究顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加1.38倍，阿爾茨海默?。ˋD）的風(fēng)險(xiǎn)增加0.39倍。此外，在對(duì)44714人進(jìn)行的19項(xiàng)基于人群的研究中報(bào)告了類似的結(jié)果，MCI的風(fēng)險(xiǎn)增加0.21倍。兩項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生全因性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加，而T2DM已被證明會(huì)增加MCI患者向癡呆的發(fā)展。02、糖尿病發(fā)病越早，未來(lái)癡呆風(fēng)險(xiǎn)越高近日，JAMA雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，與70歲時(shí)仍無(wú)T2D的人群相比，已有10年及以上T2D病史的人群癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)翻了一倍，且糖尿病發(fā)病越早，未來(lái)的癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)就越高。這項(xiàng)分析基于英國(guó)白廳II(WhitehallII)前瞻性隊(duì)列研究開(kāi)展，納入了1985?1988年期間招募的195名受試者，這些受試者加入研究時(shí)年齡在35?55歲，接受隨訪直至2019年3月31日，期間定期接受了6次臨床檢查，此外，還關(guān)聯(lián)收集了他們的電子健康記錄。在中位時(shí)間長(zhǎng)達(dá)32年的隨訪中，一共確診了1710例T2D(定義為空腹血糖＞126mg/dL或有相關(guān)診療服藥記錄)和639例癡呆癥病例。結(jié)果顯示，癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)隨著糖尿病發(fā)病年齡的提前而增加。在針對(duì)社會(huì)人統(tǒng)計(jì)因素、健康行為和健康相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行調(diào)整后，70歲前，每提前5年得T2D，與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)顯著升高24%有關(guān)。此外，T2D患者的心血管合并癥也可能會(huì)增加癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)。與單純糖尿病患者相比，合并中風(fēng)患者的癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)是前者2.17倍，那些合并患有中風(fēng)、冠心病和心衰的人，癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)更是單純糖尿病患者的近5倍。總體而言，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了糖尿病發(fā)病年齡和心血管合并癥對(duì)癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)的重要影響。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，潛在機(jī)制的一個(gè)假設(shè)是，在糖尿病患者中，胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損，進(jìn)而降低了大腦的葡萄糖利用，而腦代謝功能障礙是AD的主要驅(qū)動(dòng)因素。另一個(gè)推測(cè)是，糖尿病病程較長(zhǎng)的人也更多經(jīng)歷過(guò)低血糖，后者也可能會(huì)增加癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)。03、糖尿病患者認(rèn)知功能受損明顯從研究進(jìn)展來(lái)看，1922年首次報(bào)告了糖尿病患者記憶、處理速度和算術(shù)能力的功能變化。20世紀(jì)80年代，有研究發(fā)現(xiàn)T2D患者的認(rèn)知受損比年齡匹配的非糖尿病對(duì)照更嚴(yán)重。進(jìn)一步研究表明，T2D患者的不同認(rèn)知子域出現(xiàn)不同程度的損害。然而，在這些研究中很少檢查與認(rèn)知功能變化相對(duì)應(yīng)的神經(jīng)病理異常。隨著神經(jīng)影像學(xué)方法的發(fā)展，新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明結(jié)構(gòu)和微觀結(jié)構(gòu)異常與T2D患者大腦中的特定認(rèn)知功能障礙相關(guān)。在衰老背景下，T2D相關(guān)認(rèn)知功能障礙（T2D-associatedcognitivedysfunction，TDACD）患者中通常會(huì)檢測(cè)到整體腦萎縮和腦小血管損傷增加。有研究表明，T2D導(dǎo)致的腦容量損失是正常老化的3倍，這表明T2D會(huì)加速腦萎縮的趨勢(shì)。越來(lái)越多的功能磁共振成像證據(jù)表明，在T2D患者中經(jīng)常檢測(cè)到白質(zhì)（WM）化，WM變化的特征為高信號(hào)、完整性破壞和連通性降低。值得注意的是，右下額枕束和右下縱束WM纖維完整性的降低與伴有MCI的T2D患者的情景記憶和注意力功能受損相關(guān)。此外，T2D患者的前額葉皮質(zhì)、海馬、海馬旁、杏仁核、腦島、扣帶回、尾狀核、丘腦和小腦的灰質(zhì)（GM）也受到影響。GM異常被認(rèn)為是T2D患者焦慮、抑郁和認(rèn)知障礙的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。例如，近期的一項(xiàng)大型臨床隊(duì)列研究表明，糖尿病相關(guān)的認(rèn)知功能下降是由GM中的神經(jīng)退行性病變介導(dǎo)的，但與老年WM變化和AD標(biāo)志物無(wú)關(guān)。綜上所述，這些研究表征了伴有認(rèn)知障礙的T2D人群大腦的廣泛變化，但與認(rèn)知狀態(tài)子域相關(guān)的腦區(qū)或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的特定變化需要進(jìn)一步探索。當(dāng)前，臨床前和臨床研究的證據(jù)支持胰島素抵抗、代謝和氧化還原障礙、腦微血管功能障礙、腸道菌群失調(diào)、金屬離子紊亂和淋巴功能障礙可能導(dǎo)致TDACD的觀點(diǎn)。04、癡呆所致死亡在糖尿病患者中上升明顯隨著糖尿病治療的進(jìn)步，糖尿病傳統(tǒng)并發(fā)癥（包括大血管疾病以及微血管疾?。┴?fù)擔(dān)正在得到改善。與此同時(shí)，隨著患者預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，另一些并發(fā)癥也相繼出現(xiàn)，且影響越來(lái)越明顯。其中，隨著血管疾病死亡率的下降（曾占糖尿病患者死亡的50%以上），癌癥和癡呆癥現(xiàn)已成為一些國(guó)家或地區(qū)糖尿病患者的主要死亡原因。在包括缺血性心臟疾病、中風(fēng)、其他血管疾病、糖尿病相關(guān)癌癥、其他癌癥、癡呆癥、糖尿病、肝病、腎病、呼吸系統(tǒng)疾病、其他原因、受傷共計(jì)12類病因中，糖尿病患者有10類病因特異性死亡率下降，其中絕對(duì)降幅最大的是缺血性心臟病、中風(fēng)和糖尿病直接死亡。然而，癡呆所導(dǎo)致的死亡在糖尿病患者中呈明顯上升趨勢(shì)（圖2）。同時(shí)用于糖尿病和癡呆治療的在研藥物經(jīng)檢索，當(dāng)前同時(shí)用于糖尿病和癡呆（主要是AD）治療的在研藥物共計(jì)19個(gè)，其中上市藥物2個(gè)，均為糖尿病治療藥物GLP1受體激動(dòng)劑。另外，分別有3個(gè)藥物處于III期和II期臨床研究階段，此外，還有多個(gè)藥物處于臨床前研究階段（表1）。司美格魯肽是一種GLP1類似物，與天然GLP1的氨基酸序列具有94%的同源性，能起到GLP1受體激動(dòng)劑的作用。司美格魯肽由諾和諾德開(kāi)發(fā)，2017年12月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。同樣是每周給藥一次，2019年司美格魯肽成功研發(fā)出了服制劑。2021年4月，司美格魯肽在國(guó)內(nèi)獲批上市，2021年底被納入醫(yī)保目錄。2020年12月16日，諾和諾德啟動(dòng)服司美格魯肽治療阿爾茨海默癥的I期臨床。這一決定是在對(duì)來(lái)自臨床前模型、真實(shí)世界證據(jù)研究、大型心血管結(jié)果試驗(yàn)數(shù)據(jù)的事后分析，以及與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論的GLP1數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估之后做出的。動(dòng)物研究強(qiáng)調(diào)了GLP1與AD相關(guān)的關(guān)鍵作用，包括改善記憶功能和減少磷酸t(yī)au蛋白積累。特別是司美格魯肽，已被證明可以減少可能影響認(rèn)知和功能的神經(jīng)炎癥。此外，來(lái)自真實(shí)世界證據(jù)支持GLP1治療后癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低之間存在潛在關(guān)聯(lián)。在對(duì)諾和諾德進(jìn)行的三項(xiàng)大型心血管結(jié)局試驗(yàn)數(shù)據(jù)的事后分析中（LEADER、SUSTAIN6和PIONEER6），這些試驗(yàn)包括15820名2型糖尿病患者，中位隨訪時(shí)間為3.6年，總數(shù)47人被確定患有癡呆癥，其中32人服用安慰劑，15人服用GLP1（利拉魯肽或司美格魯肽）。結(jié)果顯示，服用GLP1的患者癡呆癥的發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低了53%o2021年11月10日，諾和諾德在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)司美格魯肽服片劑