型糖尿病流行病學(xué)病因及發(fā)病機理

型糖尿病流行病學(xué)病因及發(fā)病機理1型糖尿病–分類（WHO1999）自身免疫性--胰島b細(xì)胞遭受自身免疫介導(dǎo)的毀損。發(fā)病高峰在兒童和青春期,但是各年齡均可發(fā)病。大部分新診斷1型糖尿病存在自身抗體特發(fā)性--呈1型糖尿病表現(xiàn)而無明顯病因?qū)W發(fā)現(xiàn)，見于非洲和亞洲部分人群第二頁，共24頁。2成人遲發(fā)自身免疫性糖尿病(LADA)屬自身免疫性1型糖尿病起病年齡15歲以上，發(fā)病6個月內(nèi)無酮癥發(fā)生發(fā)病時非肥胖胰島b細(xì)胞自身抗體(GAD抗體，ICA和/或IAA)陽性多具有1型糖尿病易感基因第三頁，共24頁。31型糖尿病發(fā)病–年齡

6個月以內(nèi)嬰兒很少發(fā)生1型糖尿病，發(fā)病一般從9個月開始，隨年齡增長，發(fā)病率逐漸升高國外報道發(fā)病高峰年齡為12-14歲我國11個地區(qū)調(diào)查結(jié)果顯示10-14歲達(dá)高峰成人1型糖尿病流行病資料尚缺,不能反映年齡變化第四頁，共24頁。41型糖尿病發(fā)病率—季節(jié)

春夏季節(jié)發(fā)病率低,冬秋季高,提示環(huán)境因素參及的可能性一些國家或地區(qū)1型糖尿病發(fā)病呈“流行”趨勢，是否與傳染病流行有關(guān)?第五頁，共24頁。51型糖尿病發(fā)病率--地域、種族各種資料顯示不同地區(qū)不同種族發(fā)病率差異很大，最低年發(fā)病率不足1.0/10萬,最高為36.0/10萬,相差30多倍在種族發(fā)病中白人兒童發(fā)病率最高,黃種人發(fā)病率最低基因研究-DQA1和DQB1等位基因頻率的不同可能決定了1型糖尿病的分布形式第六頁，共24頁。6部分國家15歲以下兒童

1型糖尿病發(fā)病率CHINA?DENMARK第七頁，共24頁。7中國兒童1型糖尿病發(fā)病率調(diào)查（WHODiamondProject)

我國根據(jù)WHODiamondProject,對15歲以下發(fā)病的1型糖尿病進(jìn)行調(diào)查。結(jié)果：1988年到1995年期間我國兒童1型糖尿病的年發(fā)病率在0.19-1.26/10萬，顯著低于歐美國家同期結(jié)果第八頁，共24頁。8地區(qū)調(diào)查年份（年）發(fā)病年齡（歲）年發(fā)病率/10萬高發(fā)年齡組（歲）遼寧 1988-1995 0-14 0.19 湖南 1989-1994 0-14 0.23 10-14山東 1989-1993 0-14 0.36 10-14福建 1989-1995 0-14 0.4 5-9天津市1987-1991 0-14 0.54 10-14黑龍江1988-1994 0-14 0.55 10-14吉林1989-1994 0-14 0.56齊齊哈爾1989-1995 0-14 0.77上海市1980-1991 0-14 0.72 1989-1993 0-14 0.96北京市1988-1994 0-14 0.97新疆1989-1993 0-14 0.47(漢族) 1.26(維吾爾族)中國兒童1型糖尿病發(fā)病率調(diào)查（WHODiamondProject)第九頁，共24頁。91型糖尿病的發(fā)病機制

—免疫損害胰島出現(xiàn)炎性浸潤（胰島炎）組織相容性抗原（HLA)的某些等位基因及1型糖尿病密切相關(guān)出現(xiàn)胰島細(xì)胞自身抗原的抗體第十頁，共24頁。10（1）胰島炎第十一頁，共24頁。11（2）HLAHLA位于6號染色體，含有超過200個基因，編碼I型和II型分子II型分子基因位于HLA-DP,-DQ,和–DR，在巨噬細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞表達(dá),其中DR、DQ位點的基因及1型糖尿病密切相關(guān)I型分子基因位于HLA-A,-B和–C，也發(fā)現(xiàn)有基因與T1DM相關(guān)第十二頁，共24頁。12易感基因：HLA單倍型DRB1*0302-DQA1*0301，尤其是及DRB1*0201-DQA1*0501同時存在時，糖尿病發(fā)病風(fēng)險增加10～20倍保護(hù)基因：DRB1*0602-DQA1*0102第十三頁，共24頁。13我國1型糖尿病的HLA分型

HLA-DR3頻率占55%，RR為7.89,一般人群中HLA-DR3占14%,說明HHL-DR3及T1DM高度相關(guān)(協(xié)和醫(yī)院，1980）第十四頁，共24頁。14（3）自身抗體抗谷氨酸脫羧酶抗體（GAD65)：見于60％-80％新診斷的T1DM抗胰島細(xì)胞抗體（IA-2)：見于60％-70％的新診斷患者抗胰島素抗體（IAA)：見于30％-50％發(fā)病年齡輕的患者，在較大年齡發(fā)病的患者中少見第十五頁，共24頁。15檢測自身抗體的意義診斷1型糖尿病的標(biāo)志預(yù)測T1DM的發(fā)?。簺Q定因素為抗體的種類而非抗體滴度1型糖尿病的一級親屬，一種抗體陽性者5年發(fā)病率10％，兩種抗體陽性者5年發(fā)病率50％，三種抗體陽性者發(fā)病風(fēng)險高達(dá)60～80％已診斷為2型糖尿病患者中，抗GAD65抗體陽性占5％-10％，抗IA-2抗體陽性占2％-4％，這些患者可能實際上是T1DM第十六頁，共24頁。16（4）細(xì)胞凋亡正常胰島有巨大的儲備功能,只有胰島細(xì)胞破壞耗竭80%-90%,臨床才出現(xiàn)糖尿病癥狀細(xì)胞破壞主要是細(xì)胞免疫而非體液免疫的作用CD8＋細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞直接識別B細(xì)胞表達(dá)的I類HLA分子，殺傷細(xì)胞CD4＋輔助性T淋巴細(xì)胞識別巨噬細(xì)胞等提呈的抗原，釋放INF--TNFα等細(xì)胞因子，間接殺傷細(xì)胞1型糖尿病是一種由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的，以免疫性胰島炎和選擇性b細(xì)胞損傷為特征的自身免疫性疾病第十七頁，共24頁。17細(xì)胞免疫導(dǎo)致細(xì)胞凋亡第十八頁，共24頁。181型糖尿病的發(fā)病機制

—遺傳因素1型糖尿病的單卵雙胞胎發(fā)病一致率為30-50%，兄妹積累發(fā)病率20倍于無家族史人群父親是1型糖尿病對子孫后代的影響比母親更為顯著迄今發(fā)現(xiàn)及1型糖尿病發(fā)病有關(guān)的基因位點已超過20個，其中HLA基因為主效基因，其余皆為次效基因沒有單一基因可直接導(dǎo)致糖尿病,T1DM是多基因、多因素的共同作用結(jié)果第十九頁，共24頁。191型糖尿病的發(fā)病機制

—環(huán)境因素

目前認(rèn)為病毒感染、牛奶蛋白和亞胺及化學(xué)物質(zhì)的攝入是環(huán)境因素的導(dǎo)火索第二十頁，共24頁。201型糖尿病發(fā)病環(huán)境因素病毒 細(xì)胞毒性物質(zhì) 其他腮腺炎病毒 苯異噻二嗪 牛奶蛋白風(fēng)疹病毒 噻唑利尿酮 精神應(yīng)激柯薩奇病毒B4和B5 四氧嘧啶 不良生活方式巨細(xì)胞病毒 鏈脲霉素腦心肌炎病毒 戊雙咪

Vacor(CN-3吡啶甲基

N-P-硝基苯尿素)第二十一頁，共24頁。21環(huán)境因素--病毒感染機理

主要有腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒及柯薩奇B4病毒等致病方式：—病毒進(jìn)入細(xì)胞，直接迅速破壞—病毒進(jìn)入細(xì)胞，長期直流，使細(xì)胞生長速度減緩，壽命縮短—病毒抗原在細(xì)胞表面表達(dá)，引發(fā)自身免疫應(yīng)答，細(xì)胞遭受自身免疫破壞（分子模擬引起自身免疫）DiabetesMetabResRev2003;19:8–31第二十二頁，共24頁。22遺傳易感性啟動加速調(diào)節(jié)糖尿病前期糖尿病環(huán)境觸發(fā)因素體液免疫細(xì)胞免疫胰島素1相分泌缺失臨床發(fā)病細(xì)胞功能100%10%時間1型糖尿病的自然病程第二十三頁，共24頁。23人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨