臨床病理學(xué)一化學(xué)藥物

臨床病理學(xué)一化學(xué)藥物I.抗癌和細(xì)胞毒類藥在癌癥治療中，關(guān)鍵問(wèn)題是藥物劑量、抗癌效果和對(duì)正常組織的損害達(dá)到最優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨患者不同而不同大多數(shù)化療方案是由一系列作用機(jī)制和毒性作用不同的抗癌藥物聯(lián)合組成藥物的使用劑量、治療時(shí)間和給藥途徑?jīng)Q定了其毒作用的強(qiáng)度和后果2一、甲氨蝶呤Methotrexate，MTX腫瘤、銀屑病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胎盤共生、異位妊娠等毒性作用葉酸類似物影響二氫葉酸還原酶(dihydrofolatereductase,DHFR)，阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)換為四氫葉酸，阻斷DNA和RNA合成抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻止腫瘤細(xì)胞胸腺嘧啶脫氧核苷酸的(deoxythmidylate,dTMP)合成口服吸收迅速，常規(guī)為靜脈給藥，血漿蛋白結(jié)合率50%大部分以原型尿排出3臨床表現(xiàn)骨髓抑制外周血白細(xì)胞及血小板減少，表現(xiàn)為出血、貧血、感染及發(fā)熱等消化道黏膜損害口唇、齒齦、腭部等黏膜發(fā)生潰瘍、疼痛，嚴(yán)重者胃腸道黏膜廣泛性潰瘍、出血，甚至壞死肝、腎損害肝功能損害、肝纖維化、門脈高壓、蛋白尿、血尿及腎功能衰竭其他脫發(fā)、皮膚色素沉著；妊娠早期使用導(dǎo)致畸胎、死胎4治療口服過(guò)量需進(jìn)行快速胃凈化處理：大劑量活性炭血液透析大劑量滴注引起的毒性反應(yīng)需用尿堿化及甲酰四氫葉酸治療甲酰四氫葉酸可治療骨髓抑制、胃腸反應(yīng)及腎毒性，并可提高M(jìn)TX的耐受性，可以提高M(jìn)TX的劑量胸腺嘧啶脫氧核苷聯(lián)合治療可預(yù)防更大劑量的系統(tǒng)毒性損害鞘內(nèi)給藥過(guò)量可通過(guò)腦脊液排出、交換、腦室引流等需經(jīng)常檢查尿量、腎功能和肝功能后遺癥白細(xì)胞和血小板減少可在1~2周出現(xiàn)，鞘內(nèi)給藥引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可在幾星期后出現(xiàn)5二、長(zhǎng)春堿(Vincristine)/

長(zhǎng)春新堿(Vinblastine)夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中提取白血病、淋巴瘤和特殊實(shí)體瘤毒性作用與微管蛋白結(jié)合，阻滯微管裝配，影響紡錘絲形成，從而阻止有絲分裂，使細(xì)胞停滯于M期，大劑量也可殺傷S期細(xì)胞口服吸收不好，靜脈給藥，血漿蛋白結(jié)合率75%肝代謝，通過(guò)膽汁排泄對(duì)中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性大骨髓抑制胃腸道刺激反應(yīng)6臨床表現(xiàn)長(zhǎng)春堿主要為限制劑量性骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，而血小板和貧血少見(jiàn)5%~20%出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為腱反射減退或消失。四肢麻木疼痛，手指或足趾尖端麻木、感覺(jué)異常及肌肉乏力胃腸道表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、便秘、口腔炎、口腔潰瘍等脫發(fā)、情緒憂郁、眩暈、皮疹、精子減少及靜脈炎藥液外露可引起局部組織壞死、潰瘍7長(zhǎng)春新堿不引起嚴(yán)重的骨髓抑制但神經(jīng)毒性比長(zhǎng)春堿嚴(yán)重感覺(jué)異常、指端麻木、刺痛、灼痛、膝及腱反射減退甚至消失嚴(yán)重時(shí)引起肌無(wú)力、肌萎縮、腕下垂及共濟(jì)失調(diào)胃腸道表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛和便秘，嚴(yán)重時(shí)引起腸麻痹如劑量較大，時(shí)間長(zhǎng)，也會(huì)引起白細(xì)胞及血小板減少其他：脫發(fā)、情緒憂郁、眩暈、皮疹、精子減少及靜脈炎8治療及預(yù)后出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)者應(yīng)立即停藥神經(jīng)癥狀者予以維生素B、ATP、泛酸鈣等骨髓抑制者給予升血細(xì)胞藥物靜脈滴注露出血管時(shí)以普魯卡因局部封閉，冰袋冷敷過(guò)量時(shí)需監(jiān)控24~72h有神經(jīng)反應(yīng)及白細(xì)胞減少持續(xù)一個(gè)月的門診患者，應(yīng)連續(xù)檢測(cè)直到血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常預(yù)后急性癥狀通常持續(xù)1周，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥可持續(xù)幾個(gè)月且恢復(fù)很慢9三、阿霉素Doxorubicin，Adriamycin，ADM急性白血病、轉(zhuǎn)移性肺腫瘤和特殊實(shí)體瘤毒性作用以結(jié)構(gòu)中的平面部分嵌入DNA雙鏈中形成穩(wěn)定復(fù)合物，影響DNA的功能，阻止DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄抑制TopII功能，影響腫瘤細(xì)胞分裂增殖對(duì)S期和M期作用最強(qiáng)，G1和G2期也有作用10靜脈給藥全身分布，心、腎、肺、肝、脾較多不易通過(guò)血腦屏障，但可通過(guò)胎盤血漿半衰期4h50~80%與蛋白結(jié)合主要在肝臟代謝，其余在血漿代謝清除半衰期24~48h代謝產(chǎn)物與原形由膽汁及尿中排出尿液可呈紅色（代謝產(chǎn)物）11臨床表現(xiàn)：骨髓抑制和心臟抑制骨髓抑制一般發(fā)生率為60~80%表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，也有血小板減少和貧血但較輕心臟毒性急性：用藥數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)發(fā)生心電圖改變（ST及T波改變）、竇性心律、期外收縮心律不齊一般數(shù)小時(shí)內(nèi)恢復(fù)心電圖改變則在1~2周后才能恢復(fù)與劑量有關(guān)的心肌病變，嚴(yán)重時(shí)發(fā)展為充血性心力衰竭心動(dòng)過(guò)速、氣急、肝腫大、心臟擴(kuò)張、全身及肺水腫、靜脈曲張及胸水等發(fā)生較晚，成人末次用藥數(shù)月后才出現(xiàn)其他：脫發(fā)、消化道反應(yīng)、皮疹、藥熱等12實(shí)驗(yàn)室檢查用藥24~72h后檢測(cè)外周血計(jì)數(shù)，作用骨髓抑制標(biāo)志心肌檢測(cè)：左室射血功能的放射性核素檢查射血功能低于50%應(yīng)停止用藥治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)者應(yīng)立即停藥心臟毒性者應(yīng)予以抗心律失常及強(qiáng)心治療白細(xì)胞減少階段出現(xiàn)發(fā)熱或感染應(yīng)堅(jiān)持支持療法，并使用抗生素血透無(wú)效，與蛋白結(jié)合緊密，分布廣泛，僅5%經(jīng)腎排泄鐵鰲合劑ICRF-187及阿霉素脂質(zhì)封閉可減少心機(jī)毒性預(yù)后：心肌損害和心肌病預(yù)后較差從慢性毒性到臨床恢復(fù)可持續(xù)1~7年13四、博來(lái)霉素Bleomycin：堿性水溶性糖肽類抗生素細(xì)胞周期非特異性骨髓抑制輕，常用于聯(lián)合化療鱗狀上皮細(xì)胞癌、睪丸癌和惡性淋巴瘤毒性作用與O2和Fe形成鐵絡(luò)合物，活化后產(chǎn)生氧自由基，損傷DNA，抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成靜脈滴注、肌肉注射及腔內(nèi)注射腎小球過(guò)濾排泄，60~70%以原形排出14臨床表現(xiàn)主要是肺及皮膚毒性，引起高熱及過(guò)敏樣反應(yīng)，嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡肺炎樣癥狀和肺纖維化肺纖維化發(fā)生率不高，但死亡率高不斷干咳、呼吸困難、呼吸加快、發(fā)熱和發(fā)紺停藥后癥狀可持續(xù)1~3個(gè)月50%出現(xiàn)皮膚、黏膜毒性反應(yīng)紅斑、皮疹、水腫、水皰、疼痛、色素沉著、角化增生指甲床變厚、角質(zhì)增生脫發(fā)、瘙癢和口腔炎遲發(fā)性反應(yīng)，一般用藥后2~3周出現(xiàn)與累積劑量有關(guān)，停藥后自行消失151/3患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀一般在給藥后3~5h出現(xiàn)，數(shù)小時(shí)后可自行消退少數(shù)出現(xiàn)急性暴發(fā)性毒性反應(yīng)高熱、血壓下降、不同程度呼吸困難持續(xù)性心功能衰竭其他厭食、惡心、嘔吐、腫瘤的局部疼痛等長(zhǎng)期滴注引起靜脈炎血管閉塞及硬化16治療高氧可增加氧自由基的形成而加大藥物毒性，建議使用低氧和室內(nèi)氧使用糖皮質(zhì)激素可有效逆轉(zhuǎn)肺纖維化（有爭(zhēng)議）鐵螯合劑ICRF-187可防止氧自由基導(dǎo)致的肺損害預(yù)后10%的患者出現(xiàn)肺纖維化1%致死率致肺毒性的危險(xiǎn)性隨累積用藥劑量、年齡及既往肺部放射治療史而增加17五、烷化劑Alkylatingagents氮芥類、乙烯亞胺類、烷基磺酸類、亞硝基脲類和三氮烯類二氯甲基二已胺是第一種被發(fā)現(xiàn)的氮芥用于治療何杰金病環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CP)及其類似物是最常見(jiàn)的烷化劑18毒性作用化學(xué)活性高，產(chǎn)生帶正電的碳離子中間體與細(xì)胞中具有親核作用的物質(zhì)形成共價(jià)鍵，使核酸、蛋白上的氨基、羥基、巰基以及嘌呤等基團(tuán)烷基化，改變其結(jié)構(gòu)和功能，使細(xì)胞的分裂和增殖受抑制或引起死亡分裂增殖快的腫瘤細(xì)胞首先受抑制：治療作用但骨髓和腸道上皮細(xì)胞增殖亦快，也受抑制：毒性作用選擇性低，毒性大19氮芥靜脈滴注后很快產(chǎn)生作用血中消失也快，半衰期10~15min24h內(nèi)50%以代謝物形式自尿排泄但作用維持較久，產(chǎn)生蓄積作用，在骨髓抑制方面表現(xiàn)最明顯環(huán)磷酰胺口服吸收好1h血藥濃度達(dá)到峰值半衰期7h可通過(guò)血腦屏障藥及代謝物主要由尿排出20臨床表現(xiàn)氮芥選擇性低，作用強(qiáng)，毒性大消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐骨髓抑制，與劑量有關(guān)滲出對(duì)局部刺激很大環(huán)磷酰胺比氮芥輕骨髓抑制：白細(xì)胞下降明顯，血小板影響小1周內(nèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，最大抑制2~3周內(nèi)過(guò)量導(dǎo)致嚴(yán)重的出血性膀胱炎惡心、嘔吐：腸上皮細(xì)胞破壞大劑量引起心肌病變：心內(nèi)膜炎，心肌損傷其他：脫發(fā)、聽(tīng)力喪失、肝損傷、皮膚色素沉著、月經(jīng)紊亂、精子活力降低、肺纖維化、抗利尿激素分泌不足21治療暴露的皮膚用肥皂和水徹底清洗再用2~4%的硫代硫酸鈉沖洗炎癥的滲出應(yīng)用等滲的硫代硫酸鈉局部浸潤(rùn)，隨后間歇冷敷不主張胃灌洗，可飲用牛奶或水快速稀釋藥物出現(xiàn)食管刺激癥狀，應(yīng)用內(nèi)窺鏡檢查確定損傷程度吸入接觸患者需從有毒環(huán)境中移出，并用100%濕化氧氣治療系統(tǒng)使用皮質(zhì)類固醇治療呼吸道損傷對(duì)環(huán)磷酰胺造成的出血性膀胱炎，使用膀胱保護(hù)劑MESNA（2-mercaptoethanesulfonate)預(yù)后慢性胃腸道損傷環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的肺毒性：2周內(nèi)肺纖維化，并可持續(xù)幾年22六、順鉑、卡鉑順鉑（cisplatin）為最常用的抗腫瘤藥，但可引起腎毒性2、3代鉑類：卡鉑（carboplatinum，2代）靜脈、腹膜內(nèi)給藥毒性作用治療幼細(xì)胞起源的腫瘤及卵巢癌抑制DNA和RNA前體形成23臨床表現(xiàn)順鉑毒性較大，可引起胃腸道、腎、神經(jīng)及骨髓的毒性反應(yīng)胃腸道常見(jiàn)：惡心、嘔吐及腹瀉，口腔內(nèi)有金屬味出現(xiàn)于注射后1~4h，持續(xù)4~6h較大劑量及連續(xù)用藥可產(chǎn)生嚴(yán)重而持久的腎毒性骨髓抑制：白細(xì)胞減少，血小板減少和貧血神經(jīng)：步態(tài)失調(diào)、深部腱反射喪失或減弱、外周袖套樣感覺(jué)減弱，有時(shí)有癲癇樣發(fā)作、自主性感覺(jué)減弱、中心錐體外束紊亂等耳毒性：耳鳴及耳聾，發(fā)生率10%，可逆性毒性反應(yīng)與年齡有關(guān)，兒童對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和耳毒性不太敏感過(guò)敏：皮疹、哮喘、水腫等24卡鉑毒性明顯低于順鉑腎毒性小，發(fā)生率低耳毒性少見(jiàn)胃腸道反應(yīng)常見(jiàn)，但較順鉑輕，發(fā)生時(shí)間晚骨髓抑制明顯：血小板減少神經(jīng)毒性常見(jiàn)治療主要是系統(tǒng)和支持性治療無(wú)特定解毒劑預(yù)后嚴(yán)重的嘔吐、腎小管功能缺陷和血液毒性可持續(xù)幾周25七、紫杉醇(Paclitaxel,Taxol)治療對(duì)長(zhǎng)春生物堿、順鉑有抗性的腫瘤早期卵巢腫瘤、轉(zhuǎn)移性肺腫瘤、早期小細(xì)胞肺癌及惡性黑色素瘤的一線用藥毒性作用抗有絲分裂劑作用于微管蛋白b亞基，促進(jìn)微管聚合蛋白形成，抑制微管解聚破壞組裝－解聚的平衡，從而影響紡錘體功能，抑制細(xì)胞分裂，使細(xì)胞停滯于G2/M期26臨床表現(xiàn)毒性較大，常見(jiàn)骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)、心臟及神經(jīng)毒性骨髓抑制為劑量－限制性毒性白細(xì)胞減少血小板及貧血發(fā)生率較低，且不嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)嚴(yán)重，多為I型變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為血壓下降，呼吸困難，面部潮紅，蕁麻疹等，在滴注10min內(nèi)出現(xiàn)心律紊亂：心動(dòng)過(guò)緩最常見(jiàn)，30%感覺(jué)神經(jīng)毒性：最常見(jiàn)，有麻木、刺痛和/或灼痛，及感覺(jué)減退，口腔周圍的麻木感等其他：包括胃腸道黏膜腐蝕、輕微的腎肝毒性、發(fā)熱等27治療靜脈給藥，不推薦口服系統(tǒng)和支持性治療，無(wú)特殊解毒劑心律障礙應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)抗節(jié)律障礙藥治療過(guò)敏反應(yīng)時(shí)應(yīng)停止用藥，并用標(biāo)準(zhǔn)劑量的腎上腺素、苯海拉明以及皮質(zhì)類固醇治療因過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生頻繁，常用皮質(zhì)類固醇、甲氰咪胍等進(jìn)行前處理預(yù)后最初的心血管損害可痊愈長(zhǎng)期后遺癥未見(jiàn)報(bào)道28II.其他藥物中毒

第一節(jié)抗結(jié)核藥物自20世紀(jì)90年代起，全球結(jié)核發(fā)病率出現(xiàn)上升趨勢(shì)WHO估算，目前全球約20億人口感染結(jié)核菌3000萬(wàn)結(jié)核患者原因：耐藥菌株與HIV感染的并發(fā)控制系統(tǒng)的放松移民藥物使用量的增大，新藥物的出現(xiàn)－－毒性作用29一、異煙肼異煙肼（Isoniazide），又稱雷米封最常用的抗結(jié)核藥（52年起）短期用藥引起中毒可能性不大長(zhǎng)期，即使適量用藥也可引起慢性中毒30（一）毒代動(dòng)力學(xué)口服后迅速吸收1－2h血藥濃度達(dá)高峰均勻分布全身，且可通過(guò)胎盤屏障在肝臟中乙?；瘻缁?，有部分水解而代謝人群：快乙?；?h），慢乙?；?h）腎臟24h排泄75%-90%抑制去甲基、氧化和羥基化反應(yīng)，影響生化反應(yīng)和其他藥物代銷31（二）毒性 神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)炎：大劑量、VB6缺乏者、慢乙?；憩F(xiàn)：四肢感覺(jué)麻痹、反應(yīng)遲鈍、共濟(jì)失調(diào)、肌肉萎縮VB6可預(yù)防中樞系統(tǒng)：引起反射亢進(jìn)和痙攣降低癲癇發(fā)作閾值大量可引起抽搐興奮作用：不安、失眠、頭痛32肝臟損害代謝產(chǎn)物乙酰肼具肝臟毒性丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高極少出現(xiàn)黃疸過(guò)敏反應(yīng)發(fā)熱、皮疹、狼瘡樣綜合征等其他毒性反應(yīng)：消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌失調(diào)等慢乙?；咭装l(fā)生血液、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)快乙?；咭桩a(chǎn)生肝損傷33（三）臨床表現(xiàn)急性中毒劑量過(guò)大者30min內(nèi)出現(xiàn)腸胃不適少數(shù)循環(huán)系統(tǒng)紊亂如患者同時(shí)有癲癇和乳酸中毒，發(fā)作劇烈癲癇在標(biāo)準(zhǔn)治療中常見(jiàn)時(shí)間長(zhǎng)，難以控制嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致體溫過(guò)高甚至死亡34慢性中毒使用一段時(shí)間后逐漸產(chǎn)生癥狀肝功能障礙、周圍神經(jīng)炎、眼神經(jīng)功能障礙或糙皮病綜合征肝功能障礙通常2周內(nèi)出現(xiàn)，少數(shù)2月后酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)增加肝炎危險(xiǎn)性由于乳汁中藥物濃度與血液中一樣，嬰兒哺乳需謹(jǐn)慎糙皮病表現(xiàn)為慢性破壞性皮炎、腹瀉，有時(shí)伴有癡呆主要由于煙堿酸缺乏，補(bǔ)充后可改善35（四）治療急性中毒停藥大量誤服者催吐、洗胃、導(dǎo)瀉控制抽搐首選地西泮（安定）靜脈滴注甘露醇、地塞米松、利尿劑等防治腦水腫VB6盡早使用劑量相當(dāng)于攝入異煙肼總量，首劑量為攝入異煙肼總量的1/3~1/2，直至癲癇樣抽搐完全控制其他對(duì)癥治療36慢性中毒日服用VB6預(yù)防周圍神經(jīng)炎高危人群：65歲以上孕婦糖尿病酒精中毒營(yíng)養(yǎng)失調(diào)腎病患者等如曾患肝炎、眼神經(jīng)炎或血管炎等超敏癥狀者，應(yīng)停用異煙肼37二、利福平過(guò)去較常用地中海鏈絲菌分泌的利服霉素B的半合成衍生物抑制細(xì)菌RNA合成酶的作用，阻止RNA起始合成易產(chǎn)生抗藥性原因是細(xì)菌RNA合成酶改變38口服吸收良好1－2h血藥濃度達(dá)高峰半衰期3－8h全身分布，可通過(guò)胎盤主要代謝為乙?；Ｆ酱x產(chǎn)物呈棕紅色患者糞、尿、痰、唾液、汗液可被染成橘紅色過(guò)量使用導(dǎo)致“紅人綜合征”（Redman）39大量誤服或長(zhǎng)期使用引起中毒或不良反應(yīng)每日用藥者以肝損傷為主治療的前8周，1－2月內(nèi)可自行恢復(fù)胃腸道反應(yīng)亦多見(jiàn)于每日療法，1－2周后發(fā)生間歇用藥者以變態(tài)反應(yīng)為主出現(xiàn)“流感樣癥狀”，與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)會(huì)誘導(dǎo)肝微粒酶產(chǎn)生，影響其他藥物代謝阻止血液凝集影響其他經(jīng)肝代謝的藥物治療效果40三、鏈霉素灰鏈絲菌提取，干擾細(xì)菌蛋白合成對(duì)結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的制菌作用酸、堿都使其水解，喪失作用，pH7.8作用最強(qiáng)口服吸收不良，肌肉注射不易通過(guò)細(xì)胞膜連續(xù)使用發(fā)生耳中毒，主要損傷前庭和耳蝸感覺(jué)細(xì)胞感覺(jué)毛細(xì)胞的持續(xù)喪失導(dǎo)致聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)退化，聽(tīng)覺(jué)喪失41四、乙胺丁醇影響細(xì)菌核糖核酸的合成對(duì)耐異煙肼、鏈霉素的結(jié)核菌有抑制作用口服吸收，廣泛分布，大部分尿排出長(zhǎng)期服用導(dǎo)致視神經(jīng)炎視力下降、視野縮小、紅綠色盲、出現(xiàn)暗點(diǎn)等可逆性皮膚、黏膜過(guò)敏反應(yīng)麻痹神經(jīng)末梢引起周圍神經(jīng)炎42五、對(duì)氨基水楊酸鈉人工合成，抑制葉酸合成配合異煙肼、鏈霉素等使用：增強(qiáng)療效，避免耐藥胃腸道刺激：最常見(jiàn)消耗胃酸3.5-10%發(fā)生中毒性肝炎40%過(guò)敏反應(yīng)停藥，催吐、洗胃、導(dǎo)瀉43六、吡嗪酰胺合成藥物僅抑制結(jié)核菌受酸堿影響，pH5.0~5.5作用最強(qiáng)肝毒性最常見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高關(guān)節(jié)痛，用藥1－2月內(nèi)阿司匹林或丙磺舒緩解痛風(fēng)、惡心、嘔吐、排尿困難等44七、環(huán)絲氨酸鏈絲菌提取的廣譜抗生素極易產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)中毒嗜睡、頭痛、戰(zhàn)栗、發(fā)音障礙、妄想狂、緊張癥、神經(jīng)過(guò)敏、視力模糊、局部麻痹等周圍神經(jīng)炎及時(shí)減量或停藥有癲癇史、精神系統(tǒng)疾病、酗酒者忌用腎衰者慎用45八、乙硫異煙胺異煙肼衍生物，能有效抑制結(jié)合桿菌毒性反應(yīng)主要有：胃腸道反應(yīng)周圍神經(jīng)炎肝損害內(nèi)分泌紊亂神經(jīng)障礙：較少見(jiàn)同時(shí)服用VB6可減輕癥狀46九、卷曲霉素卷曲鏈絲菌提取，與利福平、異煙肼聯(lián)合用藥毒性與劑量、療程有關(guān)神經(jīng)損害聽(tīng)覺(jué)障礙，嚴(yán)重者引起耳聾腎臟損害可逆性蛋白尿、管型尿、血尿電解質(zhì)紊亂低血鉀、低血鎂、低血鈣、堿中毒導(dǎo)致精神錯(cuò)亂大劑量VB6可防治神經(jīng)精神癥狀47十、結(jié)核放線菌素土壤中分離的多肽抗生素，屬大環(huán)內(nèi)酯類阻礙細(xì)菌核糖體合成，對(duì)抗酸菌有特異作用神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、耳鳴腎臟損害：蛋白尿、血尿、膿尿電解質(zhì)紊亂：低鉀、低鈣等，表現(xiàn)為麻痹、痙攣、乏力間歇治療引起過(guò)敏反應(yīng)：嗜酸性白細(xì)胞增多、水腫、皮疹、發(fā)熱等48第二節(jié)抗病毒藥大多數(shù)抗病毒藥物性質(zhì)溫和使用過(guò)量不多見(jiàn)過(guò)量使用一般加重常見(jiàn)的不良反應(yīng)49一、抗皰疹病毒藥物阿昔洛韋口服治療局限性或眼部帶狀皰疹靜脈滴注治療嚴(yán)重的單純皰疹病毒或水痘帶狀皰疹病毒伐昔洛韋阿昔洛韋的酯化物治療原發(fā)性或復(fù)發(fā)性單純皰疹法昔洛韋口服治療非并發(fā)性帶狀皰疹50更昔洛韋靜脈滴注治療巨細(xì)胞病毒引起的視網(wǎng)膜炎免疫受損患者感染致死性巨細(xì)胞病毒膦甲酸治療巨細(xì)胞病毒感染耐受阿昔洛韋的水痘帶狀皰疹病毒和單純皰疹慶大霉素感染巨細(xì)胞病毒患者在使用更昔洛韋和膦甲酸無(wú)效后51（一）毒性作用阿昔洛韋、法昔洛韋和更昔洛韋鳥嘌呤核苷同功異構(gòu)體伐昔洛韋吸收后代謝為阿昔洛韋以上四種藥物需經(jīng)酶活化而抑制病毒DNA復(fù)制膦甲酸無(wú)機(jī)焦磷酸鹽，不需活化，抑制皰疹病毒復(fù)制，以及HIV的轉(zhuǎn)錄慶大霉素磷酸鹽核苷，不需活化，抑制病毒DNA復(fù)制52（二）臨床表現(xiàn)阿昔洛韋：耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生頻率低主要表現(xiàn)為：惡心、腹瀉、皮疹、頭痛靜脈滴注速度過(guò)快可誘發(fā)結(jié)晶性腎病5%可逆性腎衰1-4%神經(jīng)中毒癥狀感覺(jué)失常、震顫、肌痙攣、癲癇、精神錯(cuò)亂等血透為降低阿昔洛韋水平的有效方法53伐昔洛韋阿昔洛韋的前體藥，不良反應(yīng)相似法昔洛韋耐受性好偶爾頭痛、腹瀉、惡心等更昔洛韋：主要為骨髓抑制40%還出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少20%血小板減少2%貧血5%中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎治療時(shí)誘導(dǎo)視網(wǎng)膜脫落30%成功治療感染引起，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織的壞死和變薄54膦甲酸腎近曲小管受損，導(dǎo)致腎小管壞死如發(fā)生急性腎衰需透析治療還引起血清碳酸氫鹽濃度降低、代謝性酸中毒慶大霉素中毒性腎損害急性腎小管壞死、結(jié)晶尿、間質(zhì)腎炎影響血清中鈣離子交換和磷酸鹽濃度低鈣血癥：引起感覺(jué)異常、節(jié)律失常、手足抽搐、癲癇等55（三）治療大多數(shù)急性中毒由過(guò)量靜脈滴注造成，尤其腎功能不全者阿昔洛韋：中毒性腎損害可通過(guò)充分水合作用，維持排尿暢通來(lái)預(yù)防出現(xiàn)中毒或腎清除率不足，可血液透析更昔洛韋和膦甲酸成髓細(xì)胞抑制，需停藥嚴(yán)重中心粒細(xì)胞減少可給予粒細(xì)胞集落刺激因子等血小板減少可攝入血小板治療56二、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物HIV耐藥性藥物聯(lián)用，抑制HIV的RNA，增加CD4細(xì)胞數(shù)一般包括兩個(gè)核苷類似物和一個(gè)逆轉(zhuǎn)錄酶（或蛋白酶）抑制劑雞尾酒療法57（一）作用機(jī)理核苷類似物：可作為逆轉(zhuǎn)錄酶的底物，在DNA合成時(shí)摻入，從而終止DNA鏈的延長(zhǎng)酶抑制劑：干擾逆轉(zhuǎn)錄酶的作用、蛋白酶的水解等耐藥性的產(chǎn)生：HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶突變58（二）臨床表現(xiàn)齊多夫定胸腺嘧啶核苷類似物毒性作用：頭痛、無(wú)力、惡心、腹痛、腹瀉、肌痛等貧血、中心粒細(xì)胞減少停藥后可緩解地丹諾辛次黃嘌呤核苷類似物疼痛性外周神經(jīng)?。焊杏X(jué)異常、麻木、下肢末端疼痛胰腺炎59扎西他賓類似于地丹諾辛的毒作用30%出現(xiàn)疼痛性外周神經(jīng)病癥狀頭痛