生長抑素(ss)聯(lián)合生長激素(GH)對重癥胰腺炎(SAP)的治療

急性胰腺炎（AP）的發(fā)病率日益增多重癥急性胰腺炎（SAP）約占整個急性胰腺炎的10~20%重癥急性胰腺炎又稱急性出血、壞死性胰腺炎,其起病急,發(fā)病快,病情復雜,并發(fā)癥多,是病死率高的危重病之一，死亡率高達40~70%。急性胰腺炎本文檔共26頁；當前第1頁；編輯于星期二\3點40分

重癥急性胰腺炎的發(fā)病機制主要是由于多種誘因引發(fā)各種胰酶的異常激活,致使胰腺細胞自身溶解和破壞,啟動全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS),使機體處于免疫變態(tài)反應(yīng)狀態(tài),過度激活的白細胞,釋放大量氧自由基(OFR)及炎癥遞質(zhì),產(chǎn)生級聯(lián)放大效應(yīng),加重了局部的病理變化,并參與胰腺組織及胰外器官損傷,導致多器官功能不全綜合征(MODS),甚至多器官功能衰竭(MOF)本文檔共26頁；當前第2頁；編輯于星期二\3點40分酶原激活部位胰蛋白酶原酶原活性酶胰蛋白酶腸激酶本文檔共26頁；當前第3頁；編輯于星期二\3點40分激活機制激活肽酶活性Exposedcatalyticdomain胰蛋白酶胰蛋白酶原TAP蛋白酶酶原本文檔共26頁；當前第4頁；編輯于星期二\3點40分

病因胰蛋白酶激活胰酶活化釋放淀粉酶舒緩素彈力蛋白酶脂肪酶磷脂酶A卵磷脂溶血卵磷脂血尿酶增加血管損害出血、擴張休克、疼痛胰腺壞死溶血腹膜炎脂肪壞死多臟器損害本文檔共26頁；當前第5頁；編輯于星期二\3點40分

治療

AP總的治療原則禁食、甚至胃腸減壓減少和抑制胰腺分泌抑制胰酶活性糾正水電解質(zhì)紊亂抗感染防止和治療并發(fā)癥對癥治療本文檔共26頁；當前第6頁；編輯于星期二\3點40分人工合成的環(huán)狀十四氨基酸肽，與天然的生長抑素在化學結(jié)構(gòu)和作用方面完全相同抑制垂體生長激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素和催乳類的釋放抑制各種胃腸激素的釋放，抑制胃泌素、促胰液素、膽囊收縮素、胃動素、胰高血糖素、腸高血糖素等的釋放抑制胃酸、胃蛋白酶、胰蛋白酶及唾液淀粉酶的分泌注射用生長抑素本文檔共26頁；當前第7頁；編輯于星期二\3點40分消化內(nèi)科的臨床應(yīng)用嚴重急性食道靜脈曲張出血嚴重急性消化性潰瘍出血急性胰腺炎ERCP術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防和治療緩解與胃腸內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)的癥狀和體征本文檔共26頁；當前第8頁；編輯于星期二\3點40分生長抑素與奧曲肽的比較化學名奧曲肽生長抑素半衰期90～120分鐘1～3分鐘抑制生長激素70分鐘1分鐘抑制胰高糖素23分鐘1分鐘抑制胰島素3分鐘1分鐘給藥途徑皮下、肌肉、或靜脈點滴靜脈點滴不良反應(yīng)輕微輕微本文檔共26頁；當前第9頁；編輯于星期二\3點40分指南中關(guān)于生長抑素的應(yīng)用生長抑素及其類似物(奧曲肽)可以通過直接抑制胰腺外分泌而發(fā)揮作用，主張在重癥急性胰腺炎治療中應(yīng)用。生長抑素制劑用法：首次劑量250μg，繼以250μg/h維持；停藥指證為：臨床癥狀改善、腹痛消失，和/或血清淀粉酶活性降至正常。中國急性胰腺炎診治指南:ChinJDigDis.2013本文檔共26頁；當前第10頁；編輯于星期二\3點40分Meta-analysisofsomatostatin,octreotideandgabexatemesilateinthetherapyofacutepancreatitisAndriulliAetal.AlimentPharmacolTher.2008;12(3):237-45.本文檔共26頁；當前第11頁；編輯于星期二\3點40分小結(jié)

生長抑素和奧曲肽都可減少急性胰腺炎的死亡率；加貝酯對死亡率無影響但可減少并發(fā)癥的發(fā)生。生長抑素及類似物與加貝酯合用可使急性胰腺患者獲益。本文檔共26頁；當前第12頁；編輯于星期二\3點40分

然而SAP除引起酶的自身消化外還會引起全身炎癥反應(yīng)綜合癥SIRS和機體高代謝狀態(tài)，因此，單用生長抑素或聯(lián)合加貝酯治療SAP也有一定局限性。

SAP早期即可發(fā)生胰腺血流灌注減少和毛細血管微循環(huán)障礙,造成血管內(nèi)皮細胞損傷,胰管通透性增加和氧自由基的大量生成,由此激活更多的炎性介質(zhì)和細胞因子,機體經(jīng)過第二次打擊出現(xiàn)SIRS。大量的炎癥細胞因子的釋放,形成鏈鎖放大的瀑布效應(yīng),從而損傷細胞膜,造成MODS。本文檔共26頁；當前第13頁；編輯于星期二\3點40分OgawaM.Acutepancreatitisandcytokines‘‘thesecondattack’’bysepticcomplication

leadsto

organ

failure.Pancreas．1998，16：312315本文檔共26頁；當前第14頁；編輯于星期二\3點40分胰腺細胞損傷巨噬細胞、中性粒細胞激活、遷移入組織胰酶受激活釋出釋放細胞因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、PAF內(nèi)皮細胞損傷微循環(huán)障礙缺血；血管通透性增加腸管屏障功能失常應(yīng)激性高代謝本文檔共26頁；當前第15頁；編輯于星期二\3點40分腸管屏障功能失調(diào)腸菌移位感染、內(nèi)毒素釋出再激活巨噬細胞及中性粒細胞高細胞因子血癥第二次打擊全身性炎癥反應(yīng)中性粒細胞在主要器官內(nèi)堆積多器官功有失常（MODS）器官衰竭（MOF）重癥胰腺炎多器官功能失常和衰竭的發(fā)生機制本文檔共26頁；當前第16頁；編輯于星期二\3點40分SS聯(lián)合GH背景國外文獻有報道采用TNF抗體,IL-1拮抗劑，腹腔清洗，血漿置換及血液透析等方法來治療SAP，其目的均為消除體內(nèi)過多的炎性介質(zhì)及細胞因子，阻斷炎癥介質(zhì)或炎性細胞因子鏈的啟動，減少其對組織細胞的損害，預(yù)防SIRS向MODS甚至MOF發(fā)展。然而，單一的抑制細胞因子不能達到阻止細胞因子鏈啟動的作用。而且，SAP在SIRS之外還可引發(fā)超高代謝，低蛋白血癥，免疫功能失調(diào)等。NormanJ.Theroleofcytokinesinthepathogensisofacutepancreatitis,AmJSurg175,2003:76-83

因此，很多學者提出生長抑素和生長激素聯(lián)合應(yīng)用治療SAP的設(shè)想，并成為當今治療SAP的熱點。其目的主要為多水平阻斷炎性介質(zhì)的釋放，阻斷炎性細胞因子鏈的啟動，改善胃腸道粘膜屏障功能，減少腸道內(nèi)源性毒素的移位。本文檔共26頁；當前第17頁；編輯于星期二\3點40分

生長激素(growthhormone，GH)為代謝類激素具有促進蛋白質(zhì)合成，可以多水平阻斷炎性介質(zhì)釋放,維護腸粘膜屏障功能完整性,改善營養(yǎng)代謝的作用。GH的作用主要由IGF-1（胰島素樣生長因子）介導，抑制肝臟和骨骼肌的蛋白質(zhì)分解，加速肝臟合成白蛋白的速度，增加氨基酸和葡萄糖的攝取，促進糖原合成。本文檔共26頁；當前第18頁；編輯于星期二\3點40分正常常生理條件下，IGF-1有促進小腸上皮細胞再生、分化的作用，病理情況下，腸黏膜受損，IGF-1可有助其修復，從而維護小腸黏膜正常的結(jié)構(gòu)與功能。對放射性腸炎、小腸切除、燒傷等的實驗研究發(fā)現(xiàn)，給予外源性IGF-1恢復循環(huán)中IGF-1水平后，腸上皮細胞DNA、蛋白合成增加，腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能均得到不同程度恢復。因此，GH的促合成代謝作用依賴于組織充足的IGF-1反應(yīng)。

HowarthGS，F(xiàn)raserR，F(xiàn)risbyCL，etalEffectsofinsulin-like

growthfactor-1

administrationOnradiationenteritisinratsScand

JGastroentero，1997．32：1118—1124本文檔共26頁；當前第19頁；編輯于星期二\3點40分

SS和GH聯(lián)合應(yīng)用可顯著改善SAP患者的預(yù)后，其可能的作用機制是通過激活I(lǐng)GF-1和IGFBP-3，從而加強腸道黏膜屏障功能，減輕內(nèi)毒素和細菌移位，減輕急性期炎癥介質(zhì)和細胞因子的過度釋放，糾正SAP時的低蛋白血癥，提高機體的免疫能力等多層次、多水平阻止SAP時的高應(yīng)激反應(yīng)，避免SAP向MOF方向發(fā)展。AlgulH,SchmidRM.Acutepancreatitis:etiology,diagnosisandtherapy.MedMonatsschrPharm.2009;32(7):242Y247.本文檔共26頁；當前第20頁；編輯于星期二\3點40分ProtectiveEffectsofSaizeninCombinationWith

StilaminonIntestinalMucosaofaRabbit

ModelofSevereAcutePancreatitisYanLu,MM,YanmeiYu,MM,TMeilanYang,MM,tHuiLiu,PhD,BinLi,MM,andHongweiXu,PhD本文檔共26頁；當前第21頁；編輯于星期二\3點40分本文檔共26頁；當前第22頁；編輯于星期二\3點40分王興鵬.生長抑素與生長激素聯(lián)合應(yīng)用治療重癥急性胰腺炎多中心對照臨床初步研究［J］1.中華消化雜志，2004:24:230-4聯(lián)合治療組APACHEⅡ評分和Binder合評分并癥評分于人院第3天和第7天較SS治療組顯著降低(P<0．05)。本文檔共26頁；當前第23頁；編輯于星期二\3點40分

SS和GH聯(lián)合應(yīng)用對胰酶的降低作用不顯著。GH有促進胰酶合成的作用，可能部分抵消了SS抑制胰酶分泌與釋放的功能。SS和GH聯(lián)合應(yīng)用與單用SS相比，雖然不能明顯降低胰酶水平，但可明顯減輕胰腺炎性反應(yīng)，改善預(yù)后，降低死亡率。聯(lián)合應(yīng)用SS和GH改善預(yù)后的機制可能與其能早期增強腸黏膜屏障功能、減輕內(nèi)毒素和細菌移位有關(guān)，可避免SAP向MOF方向發(fā)展。小結(jié)本文檔共26頁