硫酸異帕米星注射液依克沙呼吸科研討會演示文稿

硫酸異帕米星注射液依克沙呼吸科研討會演示文稿本文檔共46頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期二\17點54分硫酸異帕米星注射液依克沙呼吸科研討會本文檔共46頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期二\17點54分這些耐藥致病菌誘發(fā)的醫(yī)院獲得性感染具有極高死亡率資料來源：[1]NiedermanMSetalAmRevRespirDis1993;148:1418-1426;[2]CampbellGDJretalAmJRespirCritCareMed1995;153:1711-1725;[3]FarthmannEH,Sch?ffelUInfection1998;26(5):329-334;[4]JansenHHLeberMagenDarm1981;11(4):167-173;[5]AmericanSocietyofClinicalOncologyJClinOncol1994;12(11):2471-2508.重癥細菌性感染的發(fā)病率和死亡率本文檔共46頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期二\17點54分LunaetalIbrahimetalAlvarez-LermaRelloetal死亡率(%)適當(dāng)?shù)目垢腥局委煵贿m當(dāng)?shù)目垢腥局委烥arnacho-MonteroetalVallésetal020406080100Relloetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196–200;Alvarez-Lerma.IntensiveCareMed1996;22:387–394Ibrahimetal.Chest2000;118:146–155;Lunaetal.Chest1997;111:676–685Garnacho-Monteroetal.CritCareMed2003;31:2742–2751;Vallésetal.Chest2003;123:1615–1624而抗感染治療選擇不當(dāng)不僅導(dǎo)致死亡率增高本文檔共46頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期二\17點54分資料來源：DupontH.ICM2001;27:355–362MV=機械通氣ICU=重癥監(jiān)護室適當(dāng)?shù)目垢腥局委煵贿m當(dāng)?shù)目垢腥局委熤委熖鞌?shù)機械通氣時間重癥監(jiān)護室(ICU)滯留時間---同時延長機械通氣時間和ICU滯留時間，導(dǎo)致直接治療成本的明顯增加本文檔共46頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期二\17點54分院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)位居院內(nèi)獲得性感染首位資料來源：[1]Neuhauseretal.JAMA2003;289:885888[2]AmJRespirCritCareMed.2005;171:388–416院內(nèi)獲得性感染按發(fā)病部位的構(gòu)成比[1]1996-2000院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)病率0.5%-1%(住院病人)[2]

死亡率20%-50%[2]，其中，ICU病房是非ICU的2-10倍本文檔共46頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期二\17點54分G-桿菌為主要致病菌，其耐藥率高達50%-80%資料來源：世界感染雜志2005;5(6):499–501我國醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎主要致病菌分布產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的大腸桿菌檢出率38.1%產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的克雷伯菌檢出率55.6%

耐甲氧西林金葡菌(MRSA)檢出率71.4%

凝固酶陰性葡萄球菌檢出率38.5%本文檔共46頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期二\17點54分各國政府/醫(yī)療學(xué)會均制定了相關(guān)診斷治療指南單位年份國家治療預(yù)防診斷英國抗感染化療協(xié)會(BSAC)2006英國美國胸科協(xié)會(ATS)2005美國GALANN2005拉丁美洲加拿大急危重癥護理基金會(CCCS)2004加拿大中華醫(yī)學(xué)會/衛(wèi)生部2004中國西班牙院內(nèi)獲得性感染協(xié)作組2004西班牙(severe)Corona2003意大利國際健康關(guān)懷委員會(ICCC)2002聯(lián)合國Rello2001西班牙各國政府/學(xué)術(shù)機構(gòu)制定的HAP診斷治療指南本文檔共46頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期二\17點54分美國ATS基于循證醫(yī)學(xué)依據(jù)提出，HAP要給予早期適當(dāng)?shù)目垢腥舅幬镏委熧Y料來源：AmJRespirCritCareMed.2005;171:388–416

適當(dāng)治療死亡率不適當(dāng)治療死亡率早期治療死亡率本文檔共46頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期二\17點54分ATC/IDSA制定院內(nèi)獲得性肺炎的規(guī)范化治療流程疑似院內(nèi)獲得性肺炎下呼吸道取樣做細菌培養(yǎng)和藥敏試驗藥敏試驗出來之前,根據(jù)當(dāng)?shù)刂虏【涂咕V情況，進行經(jīng)驗性抗感染治療48-72小時:檢查藥敏試驗結(jié)果和臨床反應(yīng)(體溫、WBC、胸片、氧合、痰檢、生命體征)經(jīng)驗治療后48-72小時臨床反應(yīng)改善調(diào)整抗菌藥方案，尋找其它致病菌、其它

診斷、其它感染病灶重新檢查審核：致病菌、合并癥

其它診斷、其它感染病灶停用抗感染治療“降階梯治療”7-8天，再重新評價資料來源：美國ATS/IDSA指南.AmJRespirCritCareMed2005;171:388–416否是細菌培養(yǎng)(+)細菌培養(yǎng)(-)細菌培養(yǎng)(+)細菌培養(yǎng)(-)本文檔共46頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期二\17點54分早期經(jīng)驗性抗感染治療的關(guān)鍵是判斷多藥耐藥菌感染早期經(jīng)驗性治療成功的關(guān)鍵是：判斷是否為多藥耐藥(MDR)引起的感染疑似HAP的危重感染是否為遲發(fā)性或多藥耐藥致病菌感染否是窄譜抗菌藥治療廣譜抗菌藥治療多藥耐藥菌感染危險因素最近90天內(nèi)服用過抗感染藥物住院超過5天當(dāng)?shù)鼗虮踞t(yī)院耐藥菌檢出率高癌癥患者或接受免疫抑制藥物治療其它(符合任意兩條)接受靜脈輸液治療近30天內(nèi)接受腹膜透析家庭成員患多藥耐藥菌感染傷口感染資料來源：美國ATS/IDSA指南.AmJRespirCritCareMed2005;171:388–416本文檔共46頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期二\17點54分我國抗菌藥物臨床合理應(yīng)用的權(quán)威性文件資料來源：中華醫(yī)學(xué)雜志2004;84(22):1857本文檔共46頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期二\17點54分氨基糖甙類是中重度耐藥菌感染的一線聯(lián)合用藥本文檔共46頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期二\17點54分日本旭化成專利產(chǎn)品，重慶朗寧醫(yī)藥總代理

本文檔共46頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期二\17點54分依克沙?的臨床抗菌特點強效強效殺滅G-桿菌和G+葡萄球菌抗生素后效應(yīng)(APE)同類中最長，單次給藥殺菌作用持續(xù)最久耐酶對ESBLs的腸桿菌(大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯桿菌等)和MRSA保持高度敏感；對同類氨基糖甙的交叉耐藥率低低耳腎毒性慶大霉素母核上引進活性基團，維持慶大霉素高效抗菌活性，但進一步降低耳腎毒性臨床驗證耳腎毒性同類中最低，降至安全水平；本文檔共46頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期二\17點54分依克沙?的臨床抗菌特點慶大霉素母核上引進活性基團，維持慶大霉素高效抗菌活性，抗耐藥作用同于阿米卡星，但進一步降低耳腎毒性強效殺滅G-桿菌和金葡菌，并對ESBLs的腸桿菌(大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯桿菌等)和MRSA保持高度敏感；對綠膿桿菌抗生素后效應(yīng)(APE)的時間最長；耳腎毒性在同類中最低，降至安全水平；1日1次給藥，減少耳腎組織的藥物蓄積，并預(yù)防耐藥菌形成；療程7-10天達到最佳療效/副作用效價比本文檔共46頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期二\17點54分依克沙適應(yīng)癥和臨床用藥方法適應(yīng)癥G-桿菌(如大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌、不動桿菌)和G+球菌等致病菌，尤其耐藥致病菌引起的中重度感染，如敗血癥、院內(nèi)獲得性感染、慢性支氣管炎和支氣管擴張癥繼發(fā)重癥感染、外科手術(shù)感染、繼發(fā)性腹膜炎用法用量一般成人400mg/日，分1-2次肌肉注射或靜脈滴注靜脈滴注時間控制如下1日1次給藥：滴注時間1小時為宜1日2次給藥：滴注時間30’-1小時為宜根據(jù)患者肝腎功能、年齡、病情調(diào)整劑量本文檔共46頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期二\17點54分氨基糖甙類藥物臨床面臨的問題抗菌活性與耐藥性問題耳腎毒性問題給藥方式與臨床療效＆耳腎毒性本文檔共46頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期二\17點54分

依替米星(1999)

阿貝卡星(1990)

異帕米星(1988)阿米卡星(1985)奈替米星(1985)米諾環(huán)素(1975)西索米星(1972)地貝卡星(1971)

妥布霉素(1968)慶大霉素(1965)卡那霉素(1957)新霉素(1949)鏈霉素(1943)依克沙?是針對耐藥菌和耳腎毒性而設(shè)計研發(fā)的氨基糖甙類抗生素氨基糖甙類抗生素研發(fā)歷史①抗鈍化酶，對耐藥菌有效②耳腎毒性更低本文檔共46頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期二\17點54分日本梅澤濱夫博士研究了慶大霉素＆卡那霉素耐藥機制Gentamycin鈍化酶作用部位Kanamycin鈍化酶作用部位慶大霉素卡那霉素乙?；饔?；磷酸化作用；腺苷?；饔帽疚臋n共46頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期二\17點54分開發(fā)上市阿米卡星成為氨基甙類臨床治療的里程碑卡那霉素2-脫氧鏈霉胺1-N位上引進一個-丁酰苷基

抗菌活性增強，對耐藥菌株仍敏感

耳腎毒性大大降低抗鈍化酶能力顯著提高增強自1985年全球臨床大規(guī)模廣泛使用

卡那霉素阿米卡星本文檔共46頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期二\17點54分相同思路設(shè)計出的異帕米星保持了慶大霉素抗菌活性，而在耐藥性和耳腎毒性方面有顯著改善Gentamycin慶大霉素2-脫氧鏈霉胺1-N位上引進丙酰苷基異帕米星Isepamicin

抗菌活性＝阿米卡星

耳腎毒性<阿米卡星抗耐藥性

>阿米卡星

異帕米星：類似阿米卡星的慶大霉素本文檔共46頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期二\17點54分阿米卡星vs異帕米星：

分子結(jié)構(gòu)類似，但安全性似乎更佳異帕米星Isepamicin阿米卡星阿米卡星與異帕米星分子結(jié)構(gòu)式比較阿米卡星：卡那霉素的升級版異帕米星：類似阿米卡星的慶大霉素本文檔共46頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期二\17點54分依克沙?對大部分G-桿菌均有良好殺菌作用，對多數(shù)致病菌的MIC≤1μg/mL（103～104cfu/spot）依克沙對革蘭氏陰性桿菌的最小抑菌濃度資料來源：日本旭化成株式會社提供本文檔共46頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期二\17點54分單次給藥，異帕米星維持更長的殺菌作用資料來源：J.Antimicrob.Chemother.1991;27(supplC):29-40J.Antimicrob.Chemother.1993;31(supplD):149-158JournalofDrugDevelopment1988;1(suppl3):7-15各種氨基糖甙類的抗生素后效應(yīng)時間本文檔共46頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期二\17點54分與其他氨基糖甙比較，異帕米星耐藥率臨床最低耐藥率(%)資料來源：JournalofAntimicrobialChemotherapy(1999)44,483-488比利時13所大學(xué)附屬醫(yī)院住院的敗血癥患者的采血樣本；共分離1102株致病菌，其中，大腸桿菌(44.9%)、綠膿桿菌(12.5%)、克雷伯肺炎桿菌(11.5%)、其它腸桿菌(8.8%)阿米卡星是該國家臨床主要氨基糖甙藥物，占全部氨基糖甙藥物使用的55％異帕米星與阿米卡星等氨基糖甙類臨床耐藥率比較本文檔共46頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期二\17點54分我國ESBL腸桿菌的檢出率最高0102030(%)日本1.4％0％澳大利亞香港13.0％24.0％中國菲律賓6.3％新加坡4.0％3.3％南非13.8％臺灣合計6.2％010203040506070(%)日本15.9％2.0％澳大利亞香港7.9％65.2％中國菲律賓31.8％新加坡41.0％45.5％南非5.4％臺灣合計24.1％大腸桿菌肺炎克雷伯桿菌資料來源：CommunDisIntell2003;27(Suppl.):S61–S66*SENTRY耐藥菌監(jiān)測中心1998-1999期間從感染患者血液樣本中分離；其中我國北京醫(yī)科大學(xué)、廣州市第一人民醫(yī)院、中山醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院參加此項研究產(chǎn)ESBL酶大腸桿菌和克雷伯肺炎桿菌監(jiān)測*1998-1999本文檔共46頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期二\17點54分對于產(chǎn)ESBL大腸桿菌，異帕米星仍有很強殺菌活性試驗菌種

1998～2004年日本九州?地區(qū)分離出的產(chǎn)ESBL酶的大腸桿菌MIC(最小抑菌濃度)測定法NCCLS標準平板法(資料來源：日本化療學(xué)會雜志,2004;52(10):556)

異帕米星

慶大霉素阿米卡星本文檔共46頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期二\17點54分異帕米星對大腸桿菌、克雷伯桿菌、綠膿桿菌的抗菌活性均超過80％資料來源：中國抗生素雜志1992;17(3):179-184異帕米星與六種其它氨基糖甙類體外抗菌活性比較本文檔共46頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期二\17點54分對綠膿桿菌的抗生素后效應(yīng)長達2.4小時異帕米星對綠膿桿菌的PAE研究

在1MIC的體外藥物濃度下，與藥物接觸1小時后清洗，體外觀察綠膿桿菌生長情況培養(yǎng)時間（hr）異帕米星慶大霉素細菌數(shù)（）log?cfu／mL對照組藥物ＭＩＣ(μg/mL)ＰＡＥ(hr)異帕米星3.132.4阿米卡星3.131.2慶大霉素1.561.7阿米卡星(資料來源：日本化療學(xué)會雜志,2004;52(10):556)本文檔共46頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期二\17點54分對耐藥金葡菌(MRSA)同樣顯示了強大抑菌作用七種抗生素對MRSA的抑菌率(%)比較資料來源：中國抗生素雜志1997;22(6):447-450抑菌率(%)本文檔共46頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期二\17點54分四種抗生素對MRSA的MIC90(mg/L)比較資料來源：中國抗生素雜志1997;22(6):447-450---對MRSA殺菌濃度最低，優(yōu)于一線氨基糖甙用藥MIC90(mg/L)本文檔共46頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期二\17點54分文獻資料報道，異帕米星的耳毒性發(fā)生率最低耳蝸毒性阿米卡星（13.9%）＞慶大霉素（8.3%）＞妥布霉素（6.1%）＞奈替米星（2.4%）＞異帕米星（0.1%）；前庭功能損害慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星（3.2%~3.7%）＞異帕米星（0.1%）(資料來源：向繼洲2002版藥理學(xué))本文檔共46頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期二\17點54分臨床薈萃分析：異帕米星腎損傷發(fā)生率最低(資料來源：ClinicalMicrobiologyandInfection2000;6(7):355-360)各種氨基糖甙藥物在臨床推薦治療劑量下腎功能受損的發(fā)生率(%)G與A比較：P=0.00002；G與T比較：P=0.34；G與N比較：P=0.0009；T與A比較：P=0.002；T與N比較：P=0.007；A與N比較：P=0.55；

I與A比較：P<0.05；I與N比較：P<0.05本文檔共46頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期二\17點54分異帕米星引起腎皮質(zhì)細胞損傷、修復(fù)和凋亡程度最小對照組慶大霉素奈替米星異帕米星阿米卡星資料來源：AntimicrobialAgentsandChemotherapy2000;44(3):665-675對照組(n=6)：給予生理鹽水慶大霉素組(n=6)：10mg/kg奈替米星組(n=6)：10mg/kg異帕米星組(n=6)：10mg/kg阿米卡星組(n=6)：40mg/kg連續(xù)靜脈滴注10天幾種氨基糖甙類對腎皮質(zhì)細胞損傷和凋亡的基礎(chǔ)實驗研究磷脂含量(%對照組)凋亡小體(no/sqmm)DNA放射活性(103dpm/mgDNA)本文檔共46頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期二\17點54分大規(guī)模臨床應(yīng)用(1.5萬例)，不良反應(yīng)發(fā)生率4.94%，

嚴重不良反應(yīng)極少見臨床主要不良反應(yīng):表現(xiàn)為肝臟損害（2.05％）、泌尿系統(tǒng)損害(1.03％）、血液系統(tǒng)損害(0.42％）嚴重不良反應(yīng)為急性腎功能障礙和前庭神經(jīng)損害不良反應(yīng)分類發(fā)現(xiàn)例數(shù)（％）200mg1日1次400mg1日1次合計皮膚27（0.25）3（0.07）30（0.20）中樞神經(jīng)末梢4（0.04）3（0.07）7（0.05）交感/付交感神經(jīng)1（0.01）0（0.00）1（0.01）前庭神經(jīng)9（0.08）2（0.04）11（0.07）消化道14（0.13）5（0.11）19（0.13）肝臟膽管253（2.38）55（1.24）308（2.05）營養(yǎng)代謝51（0.48）12（0.27）63（0.42）神經(jīng)系統(tǒng)1（0.01）0（0.00）1（0.01）紅細胞28（0.26）11（0.25）39（0.26）白細胞55（0.52）8（0.18）63（0.42）血小板21（0.20）9（0.20）30（0.20）泌尿系統(tǒng)119（1.12）36（0.81）155（1.03）一般全身狀況11（0.10）3（0.07）14（0.09）注射部位3（0.03）0（0.00）3（0.02）合計597（5.63）147（3.31）744（4.94）用藥患者數(shù)：15,059例異帕米星在日本臨床應(yīng)用觀察到的不良反應(yīng)本文檔共46頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期二\17點54分氨基糖甙類腎毒性發(fā)生率存在很大個體差異010203040%急危重癥患者隨機住院患者健康志愿者Smithetal.,1982Smithetal.,1980Plautetal.,1979接受慶大霉素治療后發(fā)生腎毒性反應(yīng)發(fā)生率(%)本文檔共46頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期二\17點54分其中臨床給藥方案是影響毒性發(fā)生的關(guān)鍵因素患者相關(guān)因素患者年齡腎臟功能不全(又沒有調(diào)整藥物劑量)肝臟疾病危重疾病狀態(tài)或休克治療相關(guān)因素峰值濃度高[1]持續(xù)血藥濃度增高[2]給藥總劑量抗菌藥療程與其他腎毒性藥物聯(lián)用(萬古霉素、頭孢噻啶、頭孢噻吩)與髓襻利尿劑聯(lián)用，或者其它降低血容量制劑聯(lián)用資料來源：ToxicologyLetters,1989;46:107-123[1]考慮給藥方案，患者一日一次給藥較一日三次給藥的血藥峰值高，但沒有毒性反應(yīng)；[2]定義為上次給藥后8小時再次給藥，導(dǎo)致藥物排泄不充分、藥物組織蓄積、臨床多次給藥，以及高毒性發(fā)生率本文檔共46頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期二\17點54分氨基糖甙類1日1次給藥的腎臟藥物蓄積最小

阿米卡星

慶大霉素

奈替米星

妥布霉素

腎皮質(zhì)藥物濃度(mg/kg)

四種氨基糖甙藥物給藥24小時測定腎皮質(zhì)藥物濃度

QD：1日1次給藥；BID：1日2次給藥；CI：持續(xù)24小時靜脈滴注不同給藥方式對氨基糖甙類腎臟蓄積的影響資料來源：AndrewW.U.DailyDosageofAminoglycoside/~swturski/UrbanCraigNomogram.PDF本文檔共46頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期二\17點54分異帕米星一日一次給藥可減少腎毒性發(fā)生率資料來源：ClinicalMicrobiologyandInfection2000;6(7):355-360異帕米星與阿米卡星每日不同給藥方案的腎損傷發(fā)生率比較[a]P=0.03;相對危險性(RR)=1.71,95%可行區(qū)間：；[b]P=0.01;相對危險性(RR)=0.57,95%可行區(qū)間：；[c]P=0.05;相對危險性(RR)=2.70,95%可行區(qū)間：；來自兩項前瞻性隨機對照臨床研究，ICU病房院內(nèi)獲得性肺炎患者接受頭孢他啶/亞胺培南加用異帕米星或阿米卡星治療；血漿肌酐增高定義為治療前后血肌酐變化值≥0.5mg/dL;腎臟功能受損定義為：血肌酐變化值超過正常值上限本文檔共46頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期二\17點54分臨床連續(xù)治療7-10天療效/毒性比最佳資料來源：AntimicrobialAgentsandChemotherapy2000;44(3):665-675治療組(n=6)小鼠給予慶大霉素(10mg/kg)，對照組(n=6)小鼠給予生理鹽水給藥時間與血清肌酐增高、出現(xiàn)腎皮質(zhì)細胞凋亡小體的關(guān)系

治療時間(天)

血清肌酐(mg/dL)凋亡小體(no/sqmm)DNA放射活性(103dpm/mgDNA)本文檔共46頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期二\17點54分依克沙?

強效低毒良好的PAE耐酶安全氨基糖苷類抗生