乳腺癌術(shù)后輔助治療

關(guān)于乳腺癌術(shù)后輔助治療第1頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三術(shù)后輔助化療術(shù)后如何選擇化療方案術(shù)后放療術(shù)后內(nèi)分泌治療第2頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三

全世界乳腺癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)

2000年約100萬

2005年約110萬

2010年約140萬第3頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三中國抗癌協(xié)會(huì)最新數(shù)據(jù)顯示我國每年乳腺癌發(fā)病人約20萬中國主要城市10年來乳腺癌發(fā)病率增長(zhǎng)了37%上海、北京、天津等大城市成為女性第1大癌癥，25～37人/10萬第4頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三

呈低齡化、城市化特點(diǎn)，我國女性發(fā)病高峰40～49歲，較西方女性提前10～15年，白領(lǐng)女性高于普通女性。第5頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三我國大約30~40％的患者屬于偏晚的III、IV期，而在美國，大約只有15％。第6頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三降低乳腺癌患者死亡率早發(fā)早診早治乳腺癌綜合治療第7頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三乳腺癌輔助檢查體格檢查胸部影像學(xué)、腹部B超乳腺鉬靶片、B超MRI、ECT乳腺腫物活檢、溢液細(xì)胞學(xué)ER/PR、HER-2、Ki67等第8頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三HER-2狀態(tài)預(yù)示腫瘤對(duì)治療反映蒽環(huán)類：相對(duì)敏感紫杉類：相對(duì)敏感內(nèi)分泌治療：HER-2陽性相對(duì)耐藥CMF方案：HER-2陽性相對(duì)耐藥第9頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三乳腺癌以手術(shù)為主綜合治療，不斷的從擴(kuò)大根治，改良，保乳，重建，前哨等等這樣一個(gè)演變。第10頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三

術(shù)后輔助化療可降低8%～28%年死亡率

第11頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三哪些病人術(shù)后需要輔助化療？第12頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三NCCN指南腋下淋巴結(jié)陽性乳腺腫塊直徑大于1.0cmLN(-):直徑≦0.5cm不需化療LN(-):直徑0.6～1cm如有血管或淋巴管浸潤、增殖活性高或分化差、ER/PR、HER-2、Ki67等第13頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三2011年StGallen共識(shí)根據(jù)基因分析或者免疫組化結(jié)果乳腺癌分為5個(gè)亞型，分子分型為腫瘤預(yù)后以及個(gè)體化治療提供了依據(jù)。第14頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三乳腺癌亞型Luminal

（管腔或激素受體陽性）ALuminal（管腔或激素受體陽性）BHER-2過表達(dá)型Basal-like(基底樣)型正常乳腺樣型(Normalbreast-like)第15頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三Luminal

AER和(或)PR陽性HER2陰性Ki-67低表達(dá)(小于14%)單純內(nèi)分泌治療一般不需要化療，但要結(jié)合臨床淋巴結(jié)狀況及其他危險(xiǎn)因素綜合而定內(nèi)分泌治療敏感，化療不敏感，不需要靶向治療，預(yù)后好第16頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三LuminalBHER-2（陰性）ER和（或）PR陽性Ki-67高表達(dá)≥14%內(nèi)分泌治療±細(xì)胞毒性治療預(yù)后較好HER-2（陽性)ER和（或）PR陽性HER-2過表達(dá)或增殖Ki-67任何水平細(xì)胞毒性治療+抗HER-2治療+內(nèi)分泌治療預(yù)后較好第17頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三HER-2過表達(dá)型ER和PR缺失HER-2過表達(dá)或增殖細(xì)胞毒性治療+抗HER-2治療對(duì)非常低危（如pT1a和淋巴結(jié)陰性）患者可能考慮不加用全身輔助治療預(yù)后較差第18頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三正常乳腺樣型無標(biāo)志物，基因表達(dá)與正常乳腺組織表達(dá)同ER（-）、HER-2（-）及CK5/6、CK14、CK17、EGFR（-）化療，預(yù)后較好第19頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三Basal-like(基底樣)型三陰性（導(dǎo)管）ER和PR缺失HER-2陰性細(xì)胞毒性治療預(yù)后差“三陰性”和“基底樣”患者有近80%重合，但前者還包含一些特殊組織學(xué)類型如低危（典型）髓樣癌及腺樣囊性癌第20頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三第21頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三

70歲以上患者輔助化療療效尚未確定第22頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三不同年齡乳腺癌術(shù)后輔助化療療效

年減少率年齡（歲）復(fù)發(fā)（％）死亡（％）<4037±727±840-4934±527±550-5922±414±460-6918±48±4≥70資料不足資料不足P值.00003.00007第23頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三術(shù)后輔助化療√術(shù)后如何選擇化療方案術(shù)后內(nèi)分泌治療術(shù)后放療晚期乳腺癌化療化療注意事項(xiàng)第24頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三乳腺癌輔助化療進(jìn)展1960’s1970’s1980’s1990’s20002002～手術(shù)CMF1蒽環(huán)類藥物AC2,CAF3,FEC4Dose5,6CEF1207,15FEC1008EC9Meta-analysis12紫杉類藥物10,11,13DI14

Sequene生物治療

1Bonadonna19762B-15,B-23,1990,20003SECSG19944Coombes1996

5Bonadonna19956Wood19947MA-0519988FASG2001

9Belgium200110CALGB200011B-28200012EBCTCG1998,200013TACvsFAC14CALGB974115MA.0510years!第25頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三CMF方案是首個(gè)有效的輔助化療方案蒽環(huán)類仍然是乳腺癌化療不可替代的基石第26頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三含蒽環(huán)類藥物的方案常用的有CAF和CEF方案，或AC和CE方案，目前并無嚴(yán)格比較兩種方案哪個(gè)更好。第27頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三含紫杉醇的聯(lián)合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是受體陰性患者的療效。含多西他賽的聯(lián)合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是1～3個(gè)淋巴結(jié)陽性患者的療效。第28頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三ECOG1199研究比較了AC方案分別序貫紫杉醇3周療和多西他賽3周療的療效，發(fā)現(xiàn)含紫杉醇和多西他賽方案的5年DFS和OS無差別，其中以紫杉醇周療方案的DFS和OS為最優(yōu)。第29頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三紫杉醇和多西他賽用于輔助治療的療效已在大量臨床研究中得到驗(yàn)證，但目前對(duì)兩者療效直接進(jìn)行比較的研究不多。目前仍無更確切的證據(jù)證實(shí)哪種紫杉類藥物療效更佳。第30頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三蒽環(huán)類后序貫應(yīng)用紫杉醇和多西紫杉醇的治療效果差別并不大，但多西紫杉醇三周方案和紫杉醇每周方案比紫杉醇三周方案療效更好。所以蒽環(huán)類后序貫應(yīng)用紫杉醇三周方案已不再是標(biāo)準(zhǔn)推薦方案。第31頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三NSABPB30研究中，AC→D（AC序貫多西他賽）序貫方案的DFS和OS顯著優(yōu)于聯(lián)合方案AD（多柔比星+多西他賽）或DAC（多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺）。BCIRG005研究中雖然AC→D方案的DFS和OS與TAC相當(dāng)，但血液學(xué)毒性顯著低于后者。第32頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三輔助治療中蒽環(huán)類和紫杉類序貫應(yīng)用，比同時(shí)用效果可能更好（A-T>AT），所以AT聯(lián)合并不是輔助治療的推薦方案。第33頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三吉西他濱、卡培他濱單藥在晚期乳腺癌中顯示出良好的活性以及與紫杉類聯(lián)合存在一定協(xié)同作用。目前吉西他濱和卡培他濱在輔助治療中的地位尚無確實(shí)證據(jù)。第34頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三標(biāo)準(zhǔn)化療方案包括標(biāo)準(zhǔn)的藥物、劑量、治療間隙和治療療程。第35頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三術(shù)后輔助化療√術(shù)后如何選擇化療方案√術(shù)后放療術(shù)后內(nèi)分泌治療第36頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三可降低局部和區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率根治術(shù)或改良根治術(shù)后未放療局部和區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率20~40%，多發(fā)生在術(shù)后2~3年。根治術(shù)或改良根治術(shù)后放療局部和區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率降至6.7%，從而提高總生存率5%。第37頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三保乳術(shù)后放療指征

保乳手術(shù)后均要放療（浸潤性癌、原位癌早期浸潤和原位癌）。但≥70歲（T1Ｎ0M0）且ER+，可考慮術(shù)后單純內(nèi)分泌治療。保乳術(shù)歐美等發(fā)達(dá)國家占50~60%，我國10~25%，早期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療：保乳+放療±化療。第38頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三保乳手術(shù)后同側(cè)乳腺復(fù)發(fā)摸式：90%瘤床復(fù)發(fā)，10%乳腺其他部位。保乳手術(shù)時(shí)瘤床放置銀夾是放療定位最簡(jiǎn)單最可靠方法。第39頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三根治術(shù)或改良根治術(shù)后（1）T3/T4

（2）術(shù)后邊緣殘留（3）淋巴管或血管內(nèi)癌栓形成（4）>2病灶不在同一象限

（5）腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個(gè)或>20%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1-3但淋巴結(jié)檢測(cè)不徹底第40頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三放療部位為胸壁和鎖骨上野（內(nèi)乳、腋窩根據(jù)具體情況定）術(shù)后常規(guī)放療標(biāo)準(zhǔn)方案為50Gy/25f(保乳原發(fā)灶追加10-20Gy)第41頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三三維適行放療（３Ｄ－ＣＲＴ）調(diào)強(qiáng)放療（ＩＭＲＴ）第42頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三調(diào)強(qiáng)放療作為一種精確放療使高劑量區(qū)的劑量分布形狀在三維水平與靶區(qū)實(shí)際形狀一致，且靶區(qū)內(nèi)劑量強(qiáng)度可調(diào)，從而在達(dá)到相同靶區(qū)劑量的情況下減少正常組織照射劑量，降低正常組織損傷。第43頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三調(diào)強(qiáng)放療優(yōu)點(diǎn)劑量均勻，減少皮膚和腺體纖維化。減少患測(cè)心肺及對(duì)側(cè)乳腺照射，（左側(cè)心臟左前部分及冠狀動(dòng)脈和心包，右側(cè)肝）。第44頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三降低即刻乳房再造術(shù)后放療乳腺放療反應(yīng)，獲得更好的美容效果。急性放射性皮炎、濕性脫屑、疼痛較少，改善生活質(zhì)量。第45頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三全乳腺大分割放射治療：42.5GY/16f，要求年齡>50歲，分期pT1-T2N0，無接受輔助化療。加速部分乳腺照射（1～2周），要求年齡>60歲，ER(-)，LN(-)，脈管(-)，病理切緣陰性>2mm，無多中心病灶。第46頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三術(shù)后輔助化療√術(shù)后如何選擇化療方案√術(shù)后放療√術(shù)后內(nèi)分泌治療第47頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三術(shù)后內(nèi)分泌治療指征ER或PR陽性，大多數(shù)要給予內(nèi)分泌治療以下情況可以不予任何治療：腫塊直徑≤1.0CM，分化好，淋巴結(jié)無微轉(zhuǎn)移第48頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三受體狀態(tài)與內(nèi)分泌治療療效受體狀態(tài)有效率(％)ER＋，PR＋60～70ER＋，PR－30～40ER－，PR＋30～40ER－，PR－＜10受體狀態(tài)不明20～35第49頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三乳腺癌內(nèi)分泌治療歷史1896年Beatson用卵巢切除治療乳癌肺轉(zhuǎn)移1939年Urich用雄激素治療乳腺癌1940年Haddow用雌激素治療乳腺癌1945年Huggins用腎上腺切除治療晚期乳腺癌1966年Jensen發(fā)現(xiàn)ER1977年FDA批準(zhǔn)TAM上市1981年AG用于治療乳腺癌1984年甲地孕酮用于治療乳腺癌1990年雷諾得用于治療晚期乳腺癌1992年蘭他隆上市1995年瑞寧得上市1998年弗隆上市1999年依西美坦2000年氟維司群第50頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三內(nèi)分泌治療常用藥物雌激素：乙烯雌酚孕激素：甲地孕酮、甲孕酮雄激素類：丙酸睪丸酮

抗雌激素：他莫昔芬、托瑞米芬（法樂通）、曲洛昔芬、Raloxifene芳香化酶抑制劑：氨魯米特、蘭他隆、瑞寧得、依西美坦、來曲唑、Atamestane、Vorozole（伏氯唑）黃體生成素釋放激素類似物：戈舍瑞林、瑞林、曲普瑞林

第51頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三他莫昔芬治療引起的陰道出血、陰道分泌物增多、子宮內(nèi)膜癌、脂肪、肝靜脈血栓及腦血管疾病的發(fā)生率較高。AIs治療引起的肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀（包括關(guān)節(jié)炎、骨丟失及骨折）、潮熱、陰道干燥發(fā)生率顯著升高。第52頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三絕經(jīng)期前ER或PR陽性的患者如何選擇？他莫昔芬諾雷得+他莫昔芬諾雷得+瑞寧得諾雷得+來曲唑雙側(cè)卵巢切除±？第53頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三絕經(jīng)期后ER或PR陽性的患者可以選擇三苯氧胺依西美坦來曲唑瑞寧得？？？第54頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三2014年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)絕經(jīng)前受體陽性早期乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療首選他莫昔芬。卵巢去勢(shì)推薦用于有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且化療后未導(dǎo)致閉經(jīng)的患者，或不愿意接受輔助化療的中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，可單用或與他莫昔芬(TAM)聯(lián)合應(yīng)用。第55頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三TEXT和SOFT試驗(yàn)是Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)，比較依西美坦(E)+卵巢功能抑制(OFS)和TAM(T)+OFS輔助治療絕經(jīng)前ER陽性早期乳腺癌療效。第56頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三兩個(gè)試驗(yàn)共入組5738例絕經(jīng)前期ER陽性的早期乳腺癌患者，其中TEXT研究2672例，SOFT研究3066例。第57頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三TEXT將術(shù)后12周內(nèi)的患者隨機(jī)分配到依西美坦+卵巢功能抑制組或TAM+卵巢功能抑制組，治療5年（可以同時(shí)聯(lián)合化療）。第58頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三SOFT試驗(yàn)將術(shù)后12周內(nèi)（如果不打算化療）或完成（新）輔助化療8個(gè)月內(nèi)的患者隨機(jī)分配到依西美坦+卵巢功能抑制組、TAM+卵巢功能抑制組或TAM單藥治療組，同樣也冶療5年。第59頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三主要研究終點(diǎn)是無病生存率(DFS)。因?yàn)槭录l(fā)生率低，于2011年對(duì)TEXT和SOFT試驗(yàn)進(jìn)行聯(lián)合分析。截止到2013年，中位隨訪5.7年。第60頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三結(jié)論依西美坦+卵巢功能抑制組患者5年DFS為91.1%,TAM+卵巢功能抑制組患者5年DFS為87.3%。兩組次要終點(diǎn)—無乳腺癌復(fù)發(fā)時(shí)間(BCFI)和無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間(DRFI)依西美坦+卵巢抑制組均優(yōu)于對(duì)照組。兩組總生存期(OS)結(jié)果相似。兩組3～4級(jí)不良事件的發(fā)生率相同，并且與以往報(bào)道的芳香化酶抑制劑（AI）類藥物相似。第61頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三絕經(jīng)期前ER或PR陽性的患者如何選擇？他莫昔芬諾雷得+他莫昔芬諾雷得+瑞寧得諾雷得+來曲唑雙側(cè)卵巢切除±？依西美坦+卵巢功能抑制第62頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三2012年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Afinitor(依維莫司)片用于治療激素受體陽性(HR+)、HER2陰性晚期絕經(jīng)后乳腺癌。該藥適合在來曲唑（弗?。┗虬⒛乔颍ㄈ饘幍茫┲委熓『笈c依西美坦聯(lián)用。第63頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三BOLERO-2研究隨機(jī)、雙盲、設(shè)安慰劑對(duì)照多中心試驗(yàn)。該研究納入724例患晚期HR+乳腺癌且在來曲唑（弗?。┗虬⒛乔蛑委熀髲?fù)發(fā)或進(jìn)展的絕經(jīng)后女性患者。結(jié)果顯示：Afinitor(依維莫司)治療組中位無進(jìn)展生存期(PFS)為7.8個(gè)月，而依西美坦單藥治療組為3.2個(gè)月。Afinitor(依維莫司)+依西美坦治療的患者中位PFS為11.0個(gè)月。第64頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三2014NCCN指南絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期確診為激素受體陽性乳腺癌的女性，應(yīng)該接受他莫西芬5年的輔助內(nèi)分泌治療，而后根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)給予額外治療。如果是絕經(jīng)前，應(yīng)該接受持續(xù)他莫西芬一共10年的治療。如果是絕經(jīng)后，應(yīng)該提供持續(xù)他莫西芬一共10年治療，或者芳香酶抑制劑（AI），輔助內(nèi)分泌治療周期共長(zhǎng)達(dá)10年。第65頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三絕經(jīng)后確診為激素受體陽性乳腺癌女性應(yīng)該接受以下方案中的一種輔助內(nèi)分泌治療他莫西芬10年治療芳香酶抑制劑5年治療他莫西芬5年后轉(zhuǎn)向芳香酶抑制劑5年；或者他莫西芬2～3年并轉(zhuǎn)向芳香酶抑制劑長(zhǎng)達(dá)5年,共7～8年。第66頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三絕經(jīng)后和對(duì)他莫西芬或者芳香酶抑制劑不能耐受的女性，應(yīng)提供一種替代型的輔助內(nèi)分泌治療。如果已經(jīng)接受芳香酶抑制劑，但是在不滿5年中途停止治療，可以給予他莫西芬總共5年的治療。如果已經(jīng)接受2～3年的他莫西芬治療，應(yīng)該接受芳香酶抑制劑長(zhǎng)達(dá)5年的治療，即輔助內(nèi)分泌治療總共維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7～8年。第67頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三哪些輔助內(nèi)分泌治療應(yīng)該提供給絕經(jīng)前或者圍絕經(jīng)期的激素受體陽性乳腺癌女性？什么時(shí)候是適當(dāng)時(shí)間？第68頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌女性應(yīng)該提高哪些輔助內(nèi)分泌治療？什么時(shí)候是適當(dāng)時(shí)間？第69頁，講稿共80頁，2023年5月2日，星期三輔助內(nèi)分泌治療的適當(dāng)順序是什么？第