第十八章經(jīng)皮吸收制劑

第一節(jié)概述經(jīng)皮吸收制劑(TDDS):

系指經(jīng)完整皮膚給藥，使藥物透過表皮由真皮內(nèi)的毛細血管吸收進入全身血液循環(huán)，并達到有效血藥濃度，并實現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑。又稱經(jīng)皮給藥系統(tǒng)或經(jīng)皮治療系統(tǒng)。本文檔共76頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期三\14點25分一發(fā)展與特點

20世紀60年代，發(fā)現(xiàn)皮膚生理因素和藥物性質(zhì)對透皮吸收的影響，70年代中期美國Alza公司首先提出了皮膚控釋給藥治療方案，開發(fā)了“東莨菪堿透皮膠帶”，并在80~90期間逐漸成為藥劑領(lǐng)域中新劑型的研究熱點，現(xiàn)已成為第三代制劑開發(fā)研究的中心課題之一。該劑型藥物應(yīng)符合：

1）治療學(xué)：劑量小、半衰期短、治療指數(shù)小的藥物

2）理化性質(zhì)：低熔點、分配系數(shù)適中、分子量<1000本文檔共76頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期三\14點25分

目前TDDS在國外已有60~80個品種，國內(nèi)有十幾個品種上市。使用較多的國家是：美國、日本和南朝鮮等。東莨菪堿是第一個上市的TTS（美國）硝酸甘油（美國近20家公司）硝酸異山梨醇酯（美國、日本、南朝鮮）可樂定（美國、中國等）雌二醇（美國、中國等）黃柏、烏頭堿等植物藥（南朝鮮等）消炎痛等解熱鎮(zhèn)痛藥大分子藥物（多肽、蛋白和生物藥物）正在研究之中本文檔共76頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期三\14點25分透皮釋藥系統(tǒng)是現(xiàn)代給藥系統(tǒng)研發(fā)的重要組成部分。美國醫(yī)藥界認為，在今后幾十年內(nèi)，有1/3的現(xiàn)用藥將開發(fā)相應(yīng)的透皮吸收制劑品種。

透皮釋藥系統(tǒng)作用時間較長，因此適合一些需要維持血藥濃度和用藥方便性要求較高的疾病治療，如糖尿病，哮喘，心血管疾病、精神疾病、止痛藥、避孕藥等。本文檔共76頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期三\14點25分本文檔共76頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期三\14點25分各種經(jīng)皮給藥制劑本文檔共76頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期三\14點25分經(jīng)皮給藥制劑優(yōu)點

（1）避免了口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過效應(yīng)和胃腸道降解失活，提高了治療效果。例如，硝酸甘油口服給藥，90%被肝臟破壞。舌下給藥，維持時間很短。而硝酸甘油TDDS可維持24h有效濃度。（2）延長作用時間，減少用藥次數(shù)。大多數(shù)TDDS只需1星期用藥1次，如東莨菪堿、雌二醇、可樂定等。而一般口服緩釋、控釋制劑維持有效作用時間不會超過24h。本文檔共76頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期三\14點25分（3）維持恒定血藥濃度，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用。一天多次給藥，血藥濃度峰谷現(xiàn)象很難避免，而TDDS利用相對固定的皮膚部位給藥，在用藥期間吸收速度和吸收總量不會出現(xiàn)明顯變化。（4）使用方便，可以隨時中斷給藥，改善病人用藥的順應(yīng)性。去掉給藥系統(tǒng)后，血藥濃度下降，特別適用于嬰兒、老人或不宜口服的病人。本文檔共76頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期三\14點25分缺點

（皮膚是限制體外物質(zhì)吸收進入體內(nèi)的生理屏障，大多數(shù)藥物透過該屏障的速度都很小。一般給藥后幾h才能起效，且多數(shù)藥物不能達到有效治療濃度。每日劑量超過5mg的藥物就已經(jīng)不容易制備成理想的TDDS。雖然可以通過擴大給藥面積來增加透皮程度，但這種方法會增加皮膚刺激性反應(yīng)發(fā)生的可能性，病人多不樂意接受。一些本身對皮膚有刺激性和過敏性的藥物不宜設(shè)計成TDDS。本文檔共76頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期三\14點25分膜控釋型粘膠分散型聚合物骨架型經(jīng)皮制劑分類二、經(jīng)皮吸收制劑的分類本文檔共76頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期三\14點25分本文檔共76頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期三\14點25分

膜控釋型TDDS（membrane-moderatedtypeTDDS）主要由背襯層、藥物貯庫、控釋膜層、黏膠層和防黏層（保護層）五部分組成。

背襯層通常以軟鋁塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制備本文檔共76頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期三\14點25分黏膠分散型（adhesivedispersion-typeTDDS）的藥物貯庫層及控釋層均由壓敏膠組成。

本文檔共76頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期三\14點25分

藥物均勻分散或溶解在疏水或親水的聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大小及一定厚度的藥膜，與壓敏膠層、背襯層及防黏層復(fù)合即成為骨架擴散型TDDS（matrix-diffusiontype，TDDS）本文檔共76頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期三\14點25分三、質(zhì)量要求外觀整潔，有均一的應(yīng)用面積、切口光滑，無鋒利邊緣；具有良好的粘性，用手指輕壓就能牢牢貼于皮膚表面，除去時不對皮膚造成損傷；重復(fù)使用對皮膚無刺激；藥物含量準(zhǔn)確；壓敏膠涂布均勻。本文檔共76頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期三\14點25分

皮膚的解剖生理特點

皮膚是人體最大、最重要的器官之一。成人皮膚總面積為1.5～2.2m2，占體重的14%～16%。皮膚主要由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下組織（subcutaneoustissue）組成，還有附屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。皮膚表面有一層脂質(zhì)稱表面類脂（skinsurfacelipids），主要來源于皮脂腺的分泌和皮膚脫落的表皮細胞。除此之外，皮膚表面還有成纖維細胞分泌的糖蛋白及微生物。本文檔共76頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期三\14點25分皮膚自外向內(nèi)分為表皮、真皮和皮下組織三部分本文檔共76頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期三\14點25分1．表皮表皮基層由一單層有核骰狀活性細胞構(gòu)成，覆蓋在基底膜上，藥物的生物轉(zhuǎn)化多在這些細胞中進行。表皮細胞間脂質(zhì)骨架結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在窄小的細胞間交替分布著親水區(qū)和親脂區(qū)，磷脂和糖鞘脂類等極性脂質(zhì)主要存在于表皮基層，而膽固醇等非極性脂質(zhì)主要分布在角質(zhì)層。角質(zhì)層中的親脂區(qū)幾乎全部由飽和脂質(zhì)組成，水和多數(shù)化合物難以透過。本文檔共76頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期三\14點25分2．真皮真皮位于表皮和皮下脂肪組織之間。皮膚附屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。真皮之中還存在著豐富的毛細血管網(wǎng)，透皮貼劑的主要吸收部位在真皮。此外，真皮內(nèi)尚含有大量電解質(zhì)和水分，并有豐富神經(jīng)末梢。本文檔共76頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期三\14點25分3．皮膚附屬器皮膚附屬器包括毛囊、汗腺、皮脂腺，為透皮吸收次要途徑。但一些離子型藥物和水溶性藥物，難于通過富含類脂的角質(zhì)層，皮膚附屬器是該類型藥物通過皮膚的主要通道。4．皮下組織皮下組織是一種脂肪組織，主要成分為六種脂肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亞麻二烯酸和十六碳烯酸。皮下組織可作為脂溶性藥物的貯庫。本文檔共76頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期三\14點25分第二節(jié)藥物經(jīng)皮吸收的過程

藥物經(jīng)皮吸收途徑藥物經(jīng)皮吸收是指藥物從經(jīng)皮吸收制劑中釋放出來，穿過皮膚進入血液循環(huán)的過程。藥物滲透通過皮膚吸收進入體循環(huán)的途徑有兩條

本文檔共76頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期三\14點25分藥物通過皮膚吸收途徑本文檔共76頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期三\14點25分本文檔共76頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期三\14點25分表皮途徑即透過角質(zhì)層和表皮進入真皮被毛細血管吸收進入體循環(huán)，這是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。在這條途徑中，藥物可以穿過角質(zhì)層細胞到達活性表皮，也可以通過角質(zhì)層細胞間到達活性表皮。由于角質(zhì)層細胞擴散阻力大，所以，藥物分子主要由細胞間擴散通過角質(zhì)層。本文檔共76頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期三\14點25分藥物通過皮膚的另一條途徑是通過皮膚附屬器吸收，即通過毛囊、皮脂腺和汗腺。藥物通過皮膚附屬器的穿透速度要比表皮途徑快，但皮膚附屬器在皮膚表面所占的面積只有0.1%左右，因此，不是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。本文檔共76頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期三\14點25分二、影響經(jīng)皮吸收的主要因素：1）藥物因素（液體石蠟/水→1）2）皮膚因素（種族、年齡、性別、部位、水化等）3）制劑因素（促滲劑，膜材、制劑類型等）本文檔共76頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期三\14點25分三、促進藥物經(jīng)皮吸收的方法1.使用經(jīng)皮吸收劑能夠降低藥物通過皮膚的阻力，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)2.微粒載體將藥物制成微粒系統(tǒng)，改變藥物的物理特性也能促進藥物的經(jīng)皮吸收。脂質(zhì)體、傳遞體、醇質(zhì)體、非離子型表面活性囊3.前體藥物對前藥修飾，設(shè)計，使之通過角質(zhì)層，后被皮膚內(nèi)酶降解，恢復(fù)原藥結(jié)構(gòu)，進入血液循環(huán)。本文檔共76頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期三\14點25分1.離子導(dǎo)入技術(shù)（iontophoresis）是利用直流電流將離子型藥物經(jīng)由電極定位導(dǎo)入皮膚和黏膜，肌肉局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法。經(jīng)皮吸收途徑：皮膚附屬器4、促進藥物經(jīng)皮滲透的物理方法離子導(dǎo)入示意圖

本文檔共76頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期三\14點25分本文檔共76頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期三\14點25分本文檔共76頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期三\14點25分Vyteris公司的LidoSite?經(jīng)皮給藥系統(tǒng)本文檔共76頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期三\14點25分

Phoresor?離子導(dǎo)入給藥系統(tǒng)中的各種不同類型的電極

本文檔共76頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期三\14點25分本文檔共76頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期三\14點25分離子導(dǎo)入技術(shù)優(yōu)勢：適用被動不能透皮吸收的藥物需要精確釋放的藥物需要脈沖給藥或病人自我控制的藥物復(fù)雜的給藥模式：漸高，漸低，變化或是循環(huán)方式本文檔共76頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期三\14點25分本文檔共76頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期三\14點25分本文檔共76頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期三\14點25分2.電穿孔技術(shù)（electroporation）

當(dāng)施加高壓脈沖電場于脂質(zhì)雙分子層或細胞膜上時，可使之產(chǎn)生暫時性的水性通道，從而增加脂質(zhì)雙分子層膜或細胞膜的通透性。本文檔共76頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期三\14點25分因素離子導(dǎo)入電穿孔電輸入恒電流、低電壓、電流密度（<0.5mAcm-2）脈沖(100V)、高電壓、脈沖持續(xù)時間(ms→μs)藥物理化性質(zhì)電荷（高電荷密度），親脂性（水溶性）大?。ㄐ‰x子較好，分子量<12000）電荷（不是必備條件）分子量（上限未知）處方因素濃度、pH值、離子濃度濃度機制電場、不產(chǎn)生新途徑（附屬器途徑）電場、產(chǎn)生新途徑皮膚復(fù)原低密度電流可恢復(fù)低脈沖電壓可恢復(fù)電滲顯著的電滲電滲不顯著電穿孔與離子導(dǎo)入比較本文檔共76頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期三\14點25分電致孔法特點：①是采用瞬時高電壓脈沖,對皮膚無損傷,形成的孔道是暫時的,可逆的。②藥物的滲透量?？稍黾?～4個數(shù)量級。③經(jīng)皮給藥起效快,沒有離子導(dǎo)入法經(jīng)皮給藥的滯后效應(yīng)。④與離子導(dǎo)入法合用，可大大提高離子導(dǎo)入法經(jīng)皮給藥的效率。⑤應(yīng)用范圍廣，適用于脂溶性藥物、水溶性藥物、荷電分子和中性分子的經(jīng)皮給藥。⑥采用脈沖方式給藥,有利于實現(xiàn)生物大分子藥物的程序化給藥。本文檔共76頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期三\14點25分電穿孔促透的機制：皮膚電致孔形成的局部轉(zhuǎn)運區(qū)域（LTRs）圖中標(biāo)尺為100μm本文檔共76頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期三\14點25分本文檔共76頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期三\14點25分

局部轉(zhuǎn)運區(qū)域（LTR）直線親水性通道的改進磚墻模型左：親水孔道產(chǎn)生前右：電脈沖后在LTR中心區(qū)域形成密集的親水孔道（有些孔已關(guān)閉）

本文檔共76頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期三\14點25分被動擴散

電遷移

電滲等

高壓、短時脈沖

可將藥物的經(jīng)皮滲透量提高10～104倍；相對于離子導(dǎo)入。體內(nèi)循環(huán)DRUG本文檔共76頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期三\14點25分3.超聲波導(dǎo)入技術(shù)（phonophoresis)1、超聲波改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞2、通過皮膚的附屬器產(chǎn)生藥物的傳遞透過通道本文檔共76頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期三\14點25分本文檔共76頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期三\14點25分4.微針陣列貼片

一種裝置用400枚顯微操作針把藥物注在角質(zhì)層下。可用于大分子物質(zhì)經(jīng)皮給藥。本文檔共76頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期三\14點25分本文檔共76頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期三\14點25分本文檔共76頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期三\14點25分本文檔共76頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期三\14點25分疫苗的Macroflux?Patch給藥和肌注給藥比較本文檔共76頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期三\14點25分第三節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的組成一、藥物和附加劑1.藥物慢性藥物，心血管、平喘、解熱鎮(zhèn)痛和激素類。易在胃腸內(nèi)降解、首過效應(yīng)大、生物半衰期短、需長期給藥的藥物2.溶劑乙醇、丙二醇、礦物油、庚烷。丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷等有機溶劑。本文檔共76頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期三\14點25分

是指那些能夠降低藥物通過皮膚的阻力，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。透皮吸收促進劑應(yīng)具備的條件常用的透皮吸收促進劑3.透皮吸收促進劑本文檔共76頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期三\14點25分

對皮膚及機體無損害、無毒或刺激、無藥理作用、無過敏反應(yīng)應(yīng)用后立即起作用，去除后皮膚能恢復(fù)正常的屏障功能不引起體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)和水分通過皮膚損失理化性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性、無反應(yīng)性無色、無臭，價格便宜透皮吸收促進劑應(yīng)具備的條件

本文檔共76頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期三\14點25分

常用的透皮吸收促進劑主要有：表面活性劑有機溶劑類月桂氮酮及其同系物有機酸、脂肪醇角質(zhì)保濕與軟化劑萜烯類艸卓常用的透皮吸收促進劑本文檔共76頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期三\14點25分二、控釋材料1.控釋膜材料經(jīng)皮吸收制劑的控釋膜可分為均質(zhì)膜和微孔膜均質(zhì)膜乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA)和聚硅氧烷微孔膜聚丙烯拉伸微孔膜，2.骨架材料對藥物的擴散阻力不能太大骨架穩(wěn)定，能穩(wěn)定地吸留藥物，高溫高濕條件下，保持結(jié)構(gòu)與形態(tài)的完整對皮膚沒有刺激性，最好能粘附于皮膚疏水性的聚硅氧烷與親水性聚乙烯醇本文檔共76頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期三\14點25分三、壓敏膠使給藥系統(tǒng)與皮膚緊密貼合，有時又作為藥物的貯庫或載體材料，調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。應(yīng)具有好的生物相容性對皮膚無刺激性，不引起過敏反應(yīng)具有夠強的粘附力和內(nèi)聚強度化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，對溫度與濕氣穩(wěn)定能粘接不同類型皮膚的適應(yīng)性能容納一定量的藥物與經(jīng)皮吸收促進劑而不影響化學(xué)穩(wěn)定性與粘附力具限速膜的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中，它們應(yīng)不影響藥物的釋放速率，而在膠粘劑骨架型給藥系統(tǒng)中，它們應(yīng)控制藥物的釋放速率。本文檔共76頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期三\14點25分壓敏膠粘合性能：初始力T、粘合力A、內(nèi)聚力C和粘基力K

T<A<C<K

本文檔共76頁；當(dāng)前第57頁；編輯于星期三\14點25分初粘力：涂有壓敏膠的制品和被粘物以很輕的壓力接觸后立即快速分離所表現(xiàn)出來的抗分離能力。粘合力：用適當(dāng)壓力和時間進行粘貼后，壓敏膠制品和被粘表面之間所表現(xiàn)出來抵抗界面分離的能力。內(nèi)聚力：膠粘劑層本身的內(nèi)聚力。粘基力：膠粘劑與背襯材料之間的粘合力。本文檔共76頁；當(dāng)前第58頁；編輯于星期三\14點25分1.聚異丁烯類壓敏膠溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等烴類溶劑中，不溶于極性溶劑。性質(zhì)穩(wěn)定，耐氧和耐水性很好，對植物油有較強的耐受性。對極性基材的粘性弱，加入樹脂或其它增粘劑克服。低分子量級的聚異丁烯是—種粘性半流體，主要在壓敏膠中起增粘作用以及改善粘膠層的柔軟件和韌性，改進對基材的潤濕性；高分子量級聚異丁烯主要增加壓敏膠的剝離強度和內(nèi)聚強度。使用不同分子量聚合物及其配比、添加適量增粘劑、增塑劑、填充劑等可以擴大其使用范圍。本文檔共76頁；當(dāng)前第59頁；編輯于星期三\14點25分

２.丙烯酸類壓敏膠

常用單體：2-乙基已基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸縮水甘油酯等有優(yōu)良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，長期存放對壓敏性沒有明顯影響。適合極性基材皮膚的透氣和透濕性較好本文檔共76頁；當(dāng)前第60頁；編輯于星期三\14點25分３.聚硅氧烷壓敏膠

聚二甲基硅氧烷與硅樹脂經(jīng)縮聚反應(yīng)而成聚硅氧烷壓敏膠對基材的潤濕能力強，適合各種基材表面的涂布。水分及空氣容易滲透。具有優(yōu)異的生物性能，如無毒、無過敏性、生物相容、對許多藥物有良好的滲透性等。本文檔共76頁；當(dāng)前第61頁；編輯于星期三\14點25分

四、背襯材料與保護膜1．背襯材料背襯材料是用于支持藥庫或藥敏膠的薄膜，一般要求厚度很?。?.1-0.3um)時，對藥物、膠液、溶劑、濕氣、和光線均有較好的阻隔性能。聚氯乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯和聚對苯二甲酸二乙酯等，常用它們的復(fù)合膜。本文檔共76頁；當(dāng)前第62頁；編輯于星期三\14點25分2．保護膜需用防粘材料聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等，用有機硅隔離劑處理，避免壓敏膠粘附。對于滲透性或揮發(fā)性很強的藥物以及油性藥物不適宜。石蠟或甲基硅油處理而成的不粘紙本文檔共76頁；當(dāng)前第63頁；編輯于星期三\14點25分藥物貯庫背襯膜壓敏膠涂布貯庫層貯庫層干燥膠黏層藥物涂布膠黏層膠黏層干燥控釋膜疊合切割成品保護膜復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程壓敏膠第四節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的制備工藝本文檔共76頁；當(dāng)前第64頁；編輯于星期三\14點25分混合藥物混懸液成品藥物混懸介質(zhì)定量注射泵成型機械包裝機械保護膜背襯膜控釋膜壓敏膠充填封閉型透皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程本文檔共76頁；當(dāng)前第65頁；編輯于星期三\14點25分藥物含藥膠背襯膜成品保護膜凝膠包裝機械親水膠、水、丙二醇等（加熱）澆鑄冷卻圓片切割聚合物骨架型透皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程本文檔共76頁；當(dāng)前第66頁；編輯于星期三\14點25分藥物含藥膠液背襯膜成品保護膜疊合壓敏膠液切割脫氣涂膜干燥包裝膠黏劑骨架型透皮給藥系統(tǒng)的制備工藝流程本文檔共76頁；當(dāng)前第67頁；編輯于星期三\14點25分二、基本工藝1.基質(zhì)溶液的制備2.涂布和干燥3.收卷4.層合5.切割和包裝6.充填熱合工藝