第七章缺血再灌注損傷

教學(xué)目標(biāo)1.掌握缺血-再灌注損傷、自由基、活性氧、鈣超載、無復(fù)流現(xiàn)象和呼吸爆發(fā)的概念；缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制。2.熟悉心肌頓抑、粘附分子的概念；各重要器官缺血-再灌注損傷的特點，預(yù)適應(yīng)的特點和發(fā)生機制。3.了解缺血-再灌注損傷發(fā)生的原因和條件；防治缺血-再灌注損傷的病理生理本文檔共58頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期三\9點44分講授提綱

第一節(jié)概述第二節(jié)原因和條件第三節(jié)發(fā)病機制（重點）第四節(jié)心臟缺血—-再灌注損傷第五節(jié)防治原則本文檔共58頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期三\9點44分臨床：

休克微循環(huán)再通冠脈解痙、各種動脈搭橋術(shù)心腦血管栓塞再通（經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術(shù)-PTCA)心肺手術(shù)體外循環(huán)后心肺復(fù)蘇斷肢再植、器官移植血供恢復(fù)等本文檔共58頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期三\9點44分本文檔共58頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期三\9點44分

患者男，54歲，因胸悶、大汗1小時入急診病房?；颊哂诋?dāng)日上午7時30分突然心慌、胸悶伴大汗，含服硝酸甘油不緩解，上午9時來診。體檢：血壓65/40mmHg，意識淡漠，雙肺無異常，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，否認(rèn)冠心病史。心電圖示Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，診斷：急性下壁、右室心肌梗死合并心源性休克。給予阿托品、多巴胺、低分子葡聚糖等治療。上午10時用尿激酶靜脈溶栓。10時40分出現(xiàn)陣性心室纖顫，立即除顫，至11時20分反復(fù)發(fā)生室性心動過速、室顫及阿-斯綜合征，共除顫7次，同時給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。11時30分癥狀消失，病人住院治療22天康復(fù)出院。本文檔共58頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期三\9點44分

請分析：本例病人入院后為什么在溶栓后出現(xiàn)了嚴(yán)重的心律失常？其發(fā)病機制可能有哪些？本文檔共58頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期三\9點44分第一節(jié)概述本文檔共58頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期三\9點44分簡史認(rèn)識就從這簡單現(xiàn)象開始1９５５年，Sewell結(jié)扎狗冠狀動脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動物室顫而死亡.本文檔共58頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期三\9點44分

在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念本文檔共58頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期三\9點44分１９6７年，Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死１９８１年，Greenberg等證實貓小腸缺血3小時后再灌注時，粘膜損傷更嚴(yán)重本文檔共58頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期三\9點44分

缺血-再灌注損傷概念：缺血的組織、器官經(jīng)恢復(fù)血液灌注后不但不能使其功能和結(jié)構(gòu)恢復(fù)，反而加重其功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusioninjury).從實踐到理論地總結(jié)本文檔共58頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期三\9點44分第二節(jié)原因和條件1、原因先缺血，后再灌2、影響因素

(1)缺血、缺氧時間

(2)需氧程度

(3)側(cè)支循環(huán)

(4)再灌注條件(低溫、低壓、低PH、低鈉、低鈣）本文檔共58頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期三\9點44分0102030405060708090100發(fā)生率（%）5min10min30min缺血時間（min)室性心律失常室性心動過速心室纖顫缺血時間對大鼠再灌注心律失常的影響本文檔共58頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期三\9點44分活性氧的作用鈣超載白細(xì)胞的作用第三節(jié)發(fā)病機制本文檔共58頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期三\9點44分（一）活性氧和自由基的概念和種類氧自由基

單線態(tài)氧(1O2)

過氧化氫(H2O2)

1、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)

指化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物。脂氫過氧化物及其裂解產(chǎn)物一、活性氧的作用本文檔共58頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期三\9點44分2、自由基(freeradical):指外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱?；瘜W(xué)性質(zhì)活潑氧化性強半衰期短本文檔共58頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期三\9點44分2、自由基(freeradical):指外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。種類：①氧自由基

②脂性自由基

③氮中心自由基本文檔共58頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期三\9點44分

①氧自由基(oxygenfreeradical)：以氧為中心的自由基稱為氧自由基。如：超氧陰離子(O2·)、羥自由基(OH·)O2本文檔共58頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期三\9點44分SLOW

O2

+H2O2O2+OH+OHHaber-Weiss反應(yīng)(withoutFe3)本文檔共58頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期三\9點44分FASTFe3O2

+H2O2O2+OH+OHFenton型Haber-Weiss反應(yīng)本文檔共58頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期三\9點44分②脂性自由基指氧自由基與多不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物，包括烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、烷過氧自由基（LOO·）等。本文檔共58頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期三\9點44分

③氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、過氧亞硝基陰離子（ONOO-）本文檔共58頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期三\9點44分一氧化氮的淵源這位偉大的科學(xué)家就是阿爾弗雷德·貝恩哈德·諾貝爾。諾貝爾出生于瑞典斯德哥爾摩。1864年，諾貝爾以硝酸甘油為主要原料發(fā)明了安全炸藥，被稱為最偉大的科學(xué)家。他一生共獲得技術(shù)發(fā)明專利355項，并在全世界20多個國家開設(shè)了約100家公司和工廠，積累了巨額財富。本文檔共58頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期三\9點44分

1998年R．Furchgott等三位美國科學(xué)家因?qū)O信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

弗奇戈特、伊格納羅、穆拉德本文檔共58頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期三\9點44分3、單線態(tài)氧(singleoxygen)：是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子兩個外層電子軌道中的電子發(fā)生反向自旋改變，使外層軌道兩個電子自旋方向相反，氧分子的反應(yīng)能力大大增加。這種氧分子在紫外光譜中呈現(xiàn)一條單線，故稱單線態(tài)氧。本文檔共58頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期三\9點44分本文檔共58頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期三\9點44分本文檔共58頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期三\9點44分霍金與CuZn-SOD突變所致的脊髓側(cè)索硬化癥本文檔共58頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期三\9點44分《時間簡史》霍金預(yù)言時間表2050年人類移民火星。2100年人類進(jìn)入外太空，新人種出現(xiàn)。2215年地球?qū)⒚媾R毀滅。2600年地球變成熾熱的“火球”。本文檔共58頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期三\9點44分本文檔共58頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期三\9點44分本文檔共58頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期三\9點44分1.線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加

2.血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加

3.白細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧

4.兒茶酚胺的自身氧化5.體內(nèi)清除活性氧的能力下降

（三）缺血-再灌注時活性氧增多的機制本文檔共58頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期三\9點44分1、線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加本文檔共58頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期三\9點44分

黃嘌呤氧化酶(XO)10%

黃嘌呤脫氫酶(XD)90%Ca+2依賴性蛋白酶

2．血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加

本文檔共58頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期三\9點44分本文檔共58頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期三\9點44分O2H2O2HOClNADPHoxidaseNADPHMPOMPONADP+neutrophilOHNOO2-OONO-OH白細(xì)胞吞噬時伴耗氧量顯著增加的現(xiàn)象，稱呼吸爆發(fā)(RespiratoryBurst)。

3、白細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧本文檔共58頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期三\9點44分缺氧交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮兒茶酚胺分泌增多代償調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)生氧自由基4、兒茶酚胺的自身氧化本文檔共58頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期三\9點44分本文檔共58頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期三\9點44分（四）活性氧的損傷作用本文檔共58頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期三\9點44分1.膜脂質(zhì)過氧化（lipidperoxidation）

本文檔共58頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期三\9點44分-S-S-CH3-S-脂質(zhì)脂質(zhì)交聯(lián)OOHHO脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛MDA①細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞

本文檔共58頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期三\9點44分②細(xì)胞器膜結(jié)構(gòu)破壞

溶酶體破裂釋放溶酶體酶，破壞細(xì)胞

線粒體腫脹、功能障礙，產(chǎn)能減少

肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性降低使攝取的

Ca2+

減少，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷

本文檔共58頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期三\9點44分③脂質(zhì)信號分子生成異常本文檔共58頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期三\9點44分蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)O二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2.蛋白質(zhì)失活

本文檔共58頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期三\9點44分3.DNA損傷本文檔共58頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期三\9點44分活性氧的作用鈣超載白細(xì)胞的作用本文檔共58頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期三\9點44分(一)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)Na+-Ca2+載體Ca2+BPr線粒體肌漿網(wǎng)Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC二、鈣超載(calciumoverload)本文檔共58頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期三\9點44分（二）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的產(chǎn)生機制

各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為鈣超載（calciumoverload）本文檔共58頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期三\9點44分缺血再灌注引起鈣超載的機制本文檔共58頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期三\9點44分

（三）鈣超載引起缺血／再灌注損傷的機制1.線粒體功能障礙2.激活鈣依賴性降解酶

3.促進(jìn)活性氧生成

4.破壞細(xì)胞骨架

本文檔共58頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期三\9點44分活性氧的作用鈣超載白細(xì)胞的作用本文檔共58頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期三\9點44分（一）白細(xì)胞聚集的機制SELECTINSProgressiveActivationINTEGRINSCaptureSlowRollingFirmAdhesionTransmigrationRolling趨化因子粘附分子（adhesionmolecule)三、白細(xì)胞的作用本文檔共58頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期三\9點44分

粘附分子（adhesionmolecule)指細(xì)胞合成的、可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一類大分子的總稱，如整合素、選擇素、細(xì)胞間粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子及血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子等。功能：維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整，細(xì)胞